De Invloed van Prenatale Blootstelling aan Anti-epileptica op de Cognitieve Ontwikkeling van het Kind
Bachelorscriptie Pedagogische Wetenschappen Pedagogische en Onderwijskundige Wetenschappen
Universiteit van Amsterdam Linda Hullen
10261729 Titia van Zuijen Amsterdam, 08-11-2016
Abstract
Moeders die tijdens de zwangerschap kampen met epilepsie dienen hier veelal medicatie (AED’s) voor te slikken. In dit literatuuroverzicht is onderzocht wat het effect is van de prenatale blootstelling aan AED’s op de cognitieve ontwikkeling van een kind. De resultaten
impliceren dat er een verband is tussen de prenatale blootstelling aan AED’s en een verslechterde sociale cognitie. Daarnaast is vooral de AED Valproaat in polytherapie
teratogeen gebleken. Hiervan blijkt een negatief effect op het geheugen en de informatieverwerking van een kind.
Inhoudsopgave Inleiding 4 Sociale cognitie 9 Geheugen 12 Informatieverwerking 15 Conclusie en Discussie 18 Referentielijst 22
De Invloed van Prenatale Blootstelling aan Anti-epileptica op de Cognitieve Ontwikkeling van het Kind
Wereldwijd kampen 0.3 tot 0.6 procent van alle zwangere vrouwen met epilepsie (Kjaer, Christensen, Bech, Pedersen, Vestergaard, & Olsen, 2013). Epilepsie kenmerkt zich door epileptische aanvallen, waarbij een populatie hersencellen ongecontroleerd en plotseling ontladen, met een functiestoornis in de hersenen tot gevolg (Maliepaard, Hekster, Kappelle, van Puijenbroek, Elferink, Welink, & Gispen-de Wied, 2008; Hijdra, Koudstaal, & Roos, 2003). Deze chronische neurologische stoornis komt bij ongeveer één procent van de
bevolking voor, met in Nederland 120.000 geregistreerde gevallen in het jaar 2007 (Gommer & Poos, 2010). Epilepsie wordt over het algemeen behandeld door de toediening van anti-epileptica (AED’s). Medicatie met eenzelfde werkingsmechanisme als AED’s is Lithium (Zorginstituut Nederland, 2016). Zowel Lithium als AED’s spelen in op de neurotransmitter GABA, waarbij de heropname van deze neurotransmitter wordt geblokkeerd. Lithium is een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van een bipolaire stoornis, waarmee manische episodes worden geacht te voorkomen. Uit eerder onderzoek blijkt een teratogeen effect van de prenatale blootstelling aan Lithium op de cognitieve ontwikkeling van het kind (van der Lugt, van de Maat, van Kamp, Knoppert-van der Klein, Hovens, & Walther, 2012; Ornoy, 2008). Aangezien AED’s een soortgelijk werkingsmechanisme hebben is het mogelijk dat ook de prenatale blootstelling hieraan teratogene effecten op de cognitieve ontwikkeling van het ongeboren kind tot gevolg hebben.
Wanneer een moeder tijdens de zwangerschap haar medicijngebruik voor epilepsie voortzet, blijkt namelijk uit onderzoek dat bij ongeveer één op de 250 zwangerschappen het ongeboren kind wordt blootgesteld aan de toegediende anti-epileptica (Adab, Tuder Smith, Vinten, Williamson, & Winterbottom, 2012). Deze blootstelling aan anti-epileptica door het gebruik van AED’s tijdens de zwangerschap verloopt in het gros van de gevallen (90%)
probleemloos. Echter, de blootstelling aan AED’s kan tijdens de zwangerschap, evenals Lithium, ook schadelijke gevolgen voor de ontwikkeling van het kind met zich meebrengen (Adab et al., 2012). Zo kunnen er fysieke afwijkingen als spina bifida bij het kind dat
blootgesteld is aan AED’s tijdens de zwangerschap optreden, alsook problemen wat betreft de cognitieve ontwikkeling van het kind (Kaaja, Kaaja, & Hiilsemaa, 2003). De blootstelling aan AED’s tijdens de zwangerschap kan dus een teratogeen effect hebben op het ongeboren kind.
De diagnose epilepsie wordt gesteld wanneer er bij een individu twee of meer aanvallen binnen twee jaar optreden (Boelen, Bodde, Hendriksen, & Aldenkamp, 2009). Epilepsie is onder te verdelen naar het soort aanvallen die plaatsvinden (Rodenburg, Stams, Meijer, Aldenkamp, & Deković, 2005). Zo bestaat er de variatie van epilepsie die zich kenmerkt door partiële aanvallen en een variatie die zich kenmerkt door gegeneraliseerde aanvallen (Appleton, Nicolson, Chadwick, MacKenzie, & Smith, 2007). Bij eerstgenoemde partiële epilepsie zijn de overmatige ontladingen van zenuwcellen afkomstig van één specifieke locatie in de hersenen (Appleton et al., 2007). Tijdens een partiële epileptische aanval kan er sprake zijn van (gedeeltelijk) bewustzijnsverlies, wat echter niet altijd aan de orde is. Bij gegeneraliseerde epilepsie wordt daarentegen het gehele hersengebied getroffen door de overmatige ontladingen van zenuwcellen (Appleton et al., 2007). Gegeneraliseerde epileptische aanvallen gaan hierbij ten alle tijden gepaard met verlies van het bewustzijn.
In de huidige maatschappij wordt epilepsie veelal behandeld door middel van toediening van verschillende AED’s. Aangezien deze AED’s een teratogeen effect kunnen hebben op het ongeboren kind, kan een vrouw genoodzaakt zijn om geen medicatie te gebruiken voor haar epilepsie tijdens de zwangerschap (Battino, Tomson, Bonizzoni, Craig, Lindhout, Sabers, Perucca, & Vajda, 2013). Uit het onderzoek van Walker, Permezel en Berkovic (2009) blijkt dat vrouwen voorafgaand aan de zwangerschap zorgeloos kunnen stoppen met het nemen van AED’s, wanneer er al twee tot vijf jaar geen aanvallen meer
hebben plaatsgevonden. Het uitblijven van epileptische aanvallen gedurende een aantal jaar blijkt volgens hetzelfde onderzoek een goede voorspeller voor het uitblijven van aanvallen tijdens de zwangerschap. Ook komt naar voren dat vrouwen die behandeld worden met meerdere AED’s, bij het uitblijven van aanvallen, kunnen overstappen naar slechts één AED ter behandeling van aanvallen tijdens de zwangerschap (Walker et al., 2009).
Uit een ander onderzoek komt echter naar voren dat wanneer de dosis van de AED’s gereduceerd wordt tijdens de zwangerschap, dit een hogere aanvalsfrequentie tot gevolg heeft (Reisinger, Newman, Loring, Pennell, & Meador, 2013). Uit ditzelfde onderzoek blijkt dat 38,4 procent van de zwangere vrouwen met epilepsie heftiger aanvallen en een hogere aanvalsfrequentie hebben dan vrouwen die niet zwanger zijn. Deze epileptische aanvallen tijdens de zwangerschap kunnen grote gevolgen, zoals moedersterfte tot gevolg hebben (Battino et al., 2013; Adab et al., 2004). Tevens blijkt uit het onderzoek van Battino en Tomson (2012) dat epileptische aanvallen tijdens de zwangerschap schadelijker zijn voor het ongeboren kind dan de negatieve effecten van AED’s. Het is dus van belang om tijdens de zwangerschap de aanvalsfrequentie te reguleren door middel van AED’s, als wel het teratogene effect van de AED’s voor het ongeboren kind te minimaliseren.
De behandeling van epilepsie door middel van AED’s kan bestaan uit monotherapie of polytherapie (Hernandez-Diaz et al., 2012). Bij deze behandeling van epilepsie zijn een viertal verschillende AED’s het meest gebruikt, namelijk Valproaat, Carbamazepine, Lamotrigine en Levetiracetam (Hernandez-Diaz, Smith, Shen, Mittendorf, Hauser, Yerby, Holmes, & Fureman, 2012). Bij monotherapie wordt enkel één AED op zichzelf aangeboden, waarbij met polytherapie een combinatie van AED’s wordt ingezet als behandeling.
Polytherapie is, wat betreft zware aangeboren misvormingen, met 6.0% van de gevallen schadelijker voor het ongeboren kind ten overstaan van 3.7% bij monotherapie (Morrow et
al., 2006). Dit kan verklaard worden door de in meerdere mate aanwezige medicatie in het lichaam van de moeder.
Naast aangeboren misvormingen kan de prenatale blootstelling aan AED’s ook
cognitieve problemen voor het ongeboren kind tot gevolg hebben. Deze cognitieve problemen omvatten concentratieproblemen, leerproblemen, gedragsproblemen, geheugenproblemen, problemen met betrekking tot de sociale cognitie en problemen met de fijne motoriek (Kjaer et al., 2013). Met de cognitieve ontwikkeling wordt het mentale proces van het opslaan, verwerken, terughalen en toepassen van kennis en informatie, oftewel het proces van het leren bedoeld (Rathouz, Zhao, Jones, Jackson, Hsu, Stafstrom, Seidenberg, & Hermann, 2014). In huidig literatuuroverzicht zal de cognitieve ontwikkeling opgesplitst worden in drie aspecten die gezamenlijk de cognitieve ontwikkeling omvatten. Deze drie aspecten zijn respectievelijk de sociale cognitie, het geheugen en de informatieverwerking van een kind. De sociale cognitie beschrijft het begrip van sociale situaties, evenals het begrijpen van andermans perspectief en het kunnen oplossen van sociale problemen (Fenning, Baker, & Juvonen, 2011). Met het geheugen wordt het vermogen om informatie, gebeurtenissen, indrukken op te slaan en terug te halen bedoeld (Vlooswijk, 2011). De informatieverwerking betreft de
capaciteit van een individu van het waarnemen van informatie en stimuli en deze in te passen in schema’s (Lachman, Lachman, & Butterfield, 2015). Het inpassen in schema’s dient er bij de informatieverwerking voor om informatie te selecteren, te reduceren en te interpreteren (Bögels & van Oppen, 2011).
Aangezien een goede ontwikkeling van de sociale cognitie aan de basis staat voor interpersoonlijke relaties op latere leeftijd, kunnen moeilijkheden tijdens deze ontwikkeling verstrekkende gevolgen hebben voor het toekomstperspectief van het kind (Fenning, Baker, & Juvonen, 2011). Het kan bijvoorbeeld ingewikkeld zijn voor een kind om sociale signalen op te vangen en te interpreteren of om weerstand te bieden bij verleiding aan negatieve situaties,
wanneer de sociale cognitie niet goed ontwikkeld is (Augoustino, Walker, & Donaghue, 2014). Daarnaast is het voor een kind belangrijk over voldoende geheugencapaciteit te beschikken en deze te kunnen ontwikkelen, omdat dit het functioneren in de toekomstige studie- en arbeidstijd vergemakkelijkt (Meador, 2006). Tevens is het belangrijk voor een kind om de informatieverwerking goed te ontwikkelen, aangezien
informatieverwerkingsproblematiek kan leiden tot een belemmering van efficiënt doelgericht gedrag (Bögels & van Oppen, 2011). Het is daarom van groot belang om te onderzoeken in hoeverre de prenatale blootstelling aan AED’s effect heeft op de sociaal cognitieve
ontwikkeling, het geheugen en de informatieverwerking van een kind.
In huidig literatuuronderzoek zal hier dieper op ingegaan worden. Hierbij zal de volgende vraag als hoofdvraag fungeren: “Wat is de invloed van prenatale blootstelling aan anti-epileptica (AED’s) op de cognitieve ontwikkeling van een kind?”, met ondersteunend de volgende deelvragen: “Wat is de invloed van prenatale blootstelling aan anti-epileptica (AED’s) op de sociaal cognitieve ontwikkeling van een kind?”, “Wat is de invloed van
prenatale blootstelling aan anti-epileptica (AED’s) op het geheugen van een kind?” en “Wat is de invloed van prenatale blootstelling aan anti-epileptica (AED’s) op de informatieverwerking van een kind?”.
Prenatale Blootstelling aan AED’s en Sociale Cognitie
Het eerste onderdeel van de cognitie wat uitgelicht wordt in relatie tot prenatale blootstelling aan AED’s, betreft de sociale cognitie. Zoals eerder genoemd beschrijft de sociale cognitie het begrip van sociale situaties, andermans perspectief en het kunnen oplossen van sociale problemen (Fenning, Baker, & Juvonen, 2011). De sociale cognitie is hiermee een complex van vaardigheden die bijdragen aan het vormen van mentale
representaties van sociale relaties en het gebruik hiervan in sociale situaties (Giovagnoli, Franseschetti, Reati, Parente, Maccagnano, Villani, & Spreafico, 2011). Binnen de sociale
cognitie valt het construct van theory of mind, welke het vermogen van kinderen om perspectieven, bedoelingen en overtuigingen van anderen te begrijpen meet, oftewel de capaciteit om gevolgtrekking te halen uit andermans behoeften, intenties, kennis en gevoelens (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).
Een goed begrip van theory of mind is dan ook een voorwaarde voor een succesvolle sociaal cognitieve ontwikkeling en daarmee sociaal gedrag. Uit onderzoek blijkt dat het ontbreken van een goed ontwikkelde theory of mind in relatie staat tot autisme (Tager-Flusberg, 2007). Pellicano (2007) bevestigt dit in zijn onderzoek, waarin kinderen met
autisme en kinderen zonder autisme false belief taken zijn voorgelegd. Met deze taken kan het begrip van theory of mind gemeten worden. Uit de resultaten van bovengenoemd onderzoek komt naar voren dat kinderen met autisme significant minder hoog scoorden op de false belief taken (Pellicano, 2007).
Uit eerder onderzoek komt een relatie tussen de ontwikkeling van autisme en prenatale blootstelling aan AED’s bij kinderen naar voren (Bromley, Mawer, Clayton-Smith, & Baker, 2008; Christensen, Gronborg, Sorensen, Schendel, Parner, Pedersen, & Vestergaard, 2013). Deze onderzoeken bieden aanwijzingen voor huidig onderzoek naar het effect van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling bij kinderen, aangezien kinderen met autisme veelal kampen met problemen rondom de sociale cognitie (Duijkers, Vissers, Verbeeck, Arntz, & Egger, 2014). Zo wordt door Christensen et al. (2013)
aangetoond dat kinderen die blootgesteld zijn aan AED’s een hoger risico hebben op uitval van sociale cognitie. Bovendien is in ditzelfde onderzoek aangetoond dat de kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan AED’s in de kindertijd een verhoogd risico van respectievelijk 3.0% hebben op het ontwikkelen van autisme, in vergelijking met kinderen van moeders met epilepsie die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s (Christensen et al, 2013).
Daarnaast hebben Harden et al. (2009) een effect van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociale cognitie van kinderen gevonden. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat met name blootstelling aan Valproaat hiervoor hogere risico’s met zich mee brengt voor de sociaal cognitieve ontwikkeling, vergeleken met andere AED’s. Williams, King,
Cunningham, Stephan, Kerr en Hersch (2001) bevestigen met de bevindingen uit hun onderzoek het meest teratogene effect van het AED Valproaat op de sociaal cognitieve ontwikkeling. Ook is er een verschil in het effect van prenatale blootstelling aan AED’s, wanneer er mono- of polytherapie wordt toegepast. Uit het onderzoek van Wood, Nadebaum, Anderson, Reutens, Barton, O’Brien, & Vajda (2015) komt naar voren dat kinderen die blootgesteld waren aan polytherapie een hogere score behaalden op de Childhood Autism Rating Scale, dan kinderen die blootgesteld werden aan een AED met monotherapie.
Tevens komt ook uit het onderzoek van Bromley et al. (2008) een verband tussen autisme en prenatale blootstelling aan AED’s naar voren. In dit onderzoek zijn 632 kinderen, waarvan 296 met prenatale blootstelling aan AED’s en 336 kinderen waarvan de moeder geen epilepsie heeft, onderzocht. Van deze totale groep hadden tien kinderen de diagnose autisme (1.6%), waarvan er zeven afkomstig waren uit de groep die prenataal zijn blootgesteld aan AED’s (2.8% van de groep die zijn blootgesteld aan AED’s). Gebaseerd op de
onderzoeksresultaten uit het onderzoek van Bromley et al. (2008) kan dan ook verondersteld worden dat er een negatief effect van prenatale blootstelling aan AED’s volgt, aangezien er een hoger risico op uitval van sociale cognitie gebleken is. Dit wordt ondersteund door de bevindingen van het CBS in 2014, waarbij 1.9% van de Nederlandse kinderen in behandeling was voor een autismespectrumstoornis. Het percentage kinderen met een
autismespectrumstoornis is hierbij hoger in de groep die blootgesteld zijn aan AED’s, dan in de rest van de populatie.
Daar tegenover staan echter de bevindingen Ratelband, Hullen, Veeger en De Haan (2015). In dit onderzoek is specifiek de invloed van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociale cognitie van 119 zes- en zevenjarige kinderen onderzocht, door intelligentie- en neuropsychologische taken af te nemen. Hierbij bestond de experimentele groep uit 69 kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan AED’s en de controlegroep uit 50 kinderen van moeders zonder epilepsie. Middels zes taken van de WISC-III-NL (Kort et al., 2005) en een aantal taken uit verschillende domeinen van de NEPSY-II-NL is de invloed van prenatale blootstelling aan AED’s beoogt te achterhalen. Met name de taken emotieherkenning en inlevingsvermogen, afkomstig uit de NEPSY-II-NL, hebben bijgedragen aan het achterhalen van deze invloed aangezien deze specifiek de sociale cognitie meten (Brooks, Sherman, & Strauss, 2009). Uit de onderzoeksresultaten is gebleken dat de groep met kinderen die
prenataal zijn blootgesteld aan AED’s, niet significant lager scoorden op de tests voor sociale cognitie dan de kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s. Er kwam hierbij geen significant verschil op de bovengenoemde taken tussen de experimentele groep en de
controlegroep naar voren. Concluderend is in het onderzoek van Ratelband et al. (2015) geen effect gevonden van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling van kinderen.
Al met al kan er gesteld worden dat er enige inconsistentie heerst in de bevindingen met betrekking tot het effect van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling van kinderen. Desalniettemin geeft de literatuur wel sterke aanwijzingen voor de aanwezigheid van een negatief verband. Enkel het onderzoek van Ratelband et al. (2015) kan het negatieve effect van prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling van kinderen niet bevestigen, noch tegenspreken. Er kan zodoende
geconcludeerd worden dat de prenatale blootstelling aan AED’s een negatief effect heeft op de sociaal cognitieve ontwikkeling van kinderen.
Prenatale Blootstelling aan AED’s en Geheugen
Het tweede onderdeel van de cognitie wat verder uitgelicht wordt in relatie tot prenatale blootstelling aan AED’s, betreft het geheugen van een kind. Het geheugen betreft hierbij de capaciteit om informatie, gebeurtenissen en indrukken op te slaan en terug te halen (Vlooswijk, 2011). Er wordt onderscheid gemaakt tussen het korte- en langetermijngeheugen (Verhulst, 2005). De informatie die door de zintuigen wordt waargenomen wordt eerst in grote hoeveelheden geregistreerd in het sensorische geheugen, vanwaar het door gaat naar het kortetermijngeheugen. Hier wordt de informatie tien tot twintig seconden vastgehouden en zodoende kunnen er korte taken uitgevoerd worden met deze informatie, zoals het onthouden van een zojuist opgezocht telefoonnummer. Het kortetermijngeheugen is daarmee onderdeel van het werkgeheugen, welke door middel van aandachtsprocessen functioneert (Verhulst, 2005). Vervolgens wordt een deel van de informatie uit het werkgeheugen opgeslagen in het langetermijngeheugen. De opslagcapaciteit van het langetermijngeheugen is vele malen groter dan die van het kortetermijngeheugen en kan de informatie langer vasthouden (Verhulst, 2005). De informatie uit het langetermijngeheugen kan wederom opgehaald worden door het werkgeheugen. De ontwikkeling van het geheugen is dus een geleidelijk proces, waarbij met de ontwikkeling van het kind naar adolescent de geheugencapaciteit toeneemt (Verhulst, 2005).
Uit verschillende onderzoeken blijken aanwijzingen voor een negatief effect van de prenatale blootstelling aan AED’s op het geheugen van een kind (Meador, 2006; Bromley, Baker, & Meador, 2009; Meador et al., 2013). In het onderzoek van Meador (2006) zijn de prestaties op geheugentaken van kinderen die wel en niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s vergeleken. Uit de resultaten kwam naar voren dat de prenatale blootstelling aan AED’s een negatief effect heeft op het geheugen van een kind. Dit is vooral het geval wanneer de geheugentaken een aandacht component, zoals het terughalen van verbale
paragrafen, bevatten. Er wordt dan vooral een beroep gedaan op het werkgeheugen van het kind. Ook blijkt uit hetzelfde onderzoek dat het geheugen van kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan Carbamazepine en Valproaat vijftien procent slechter is dan dat van kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s (Meador, 2006). De prenatale blootstelling aan Lamotrigine had, blijkt uit de resultaten van bovenstaand onderzoek, echter geen
verslechtering van het geheugen tot gevolg.
Bovenstaande bevindingen worden door het onderzoek van Vinten, Adab, Kini, Gorry, Gregg, Baker en de Liverpool and Manchester Neurodevelopment Study Group (2005)
bevestigd. De onderzoekers hebben 249 kinderen in de leeftijd tussen zes en zestien jaar oud, die prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat, vergeleken met kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat. Hieruit kwam naar voren dat de kinderen in de experimentele groep significant meer kans hadden op geheugenproblemen dan de kinderen in de
controlegroep (Vinten et al., 2005). Met een univariate analyse is gebleken dat deze
geheugenproblemen significant vaker voorkomen bij kinderen met dysmorfie en wanneer de moeder, naast het gebruik van Valproaat, tijdens de zwangerschap meer dan vijf epileptische aanvallen heeft gehad. Ook Bromley, Baker en Meador (2009) vonden bij kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat een significant lagere score op aandachts- en geheugentaken, ondanks het feit dat er voor het IQ van deze kinderen is gecorrigeerd en zij allemaal over een gemiddeld IQ beschikten. Deze resultaten werden gevonden bij zowel blootstelling aan Valproaat in monotherapie als in polytherapie.
Het negatieve effect van prenatale blootstelling aan Valproaat blijkt ook uit het onderzoek van Nadebaum, Anderson, Vajda, Reutens, Barton en Wood (2011). De onderzoekers hebben gezocht naar de impact van prenatale blootstelling aan Valproaat in mono- en polytherapie op de cognitieve ontwikkeling van een kind. Er zijn hierbij 57 kinderen in de basisschoolleeftijd vergeleken, waarvan 23 kinderen zijn blootgesteld aan
Valproaat in monotherapie, vijftien kinderen aan Valproaat in polytherapie en negentien kinderen zijn blootgesteld aan AED’s in polytherapie zonder dat Valproaat hierbij als medicatie werd ingezet. Uit de resultaten komt naar voren dat alle bovenstaande groepen significant onder de normscore op geheugentests en verbaal begrip scoorden. Voor de taken die het perceptueel redeneren en de verwerkingssnelheid meten, werd wel gemiddeld gescoord door alle drie de groepen. Daarnaast is een correlatie tussen polytherapie,
blootstelling aan Valproaat en een slechter functionerend geheugen naar voren gekomen uit de resultaten (Nadebaum et al., 2011). Tevens komt uit bovenstaand onderzoek een verschil in het effect van Valproaat per verschillende dosis naar voren, waarbij de hoeveelheid positief gecorreleerd is aan de negatieve effecten op het geheugen (Nadebaum et al., 2011).
Het verschil tussen de effecten van verschillende AED’s op het geheugen wordt eveneens duidelijk gemaakt door een onderzoek, waarin 224 kinderen over een tijd van zes jaar zijn gevolgd. De kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat scoorden significant lager op geheugentaken dan kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan andere AED’s (Meador et al., 2013). Bovendien komt ook uit hetzelfde onderzoek de negatieve correlatie tussen de dosis Valproaat en de score op geheugentaken bij kinderen naar voren. Hierbij is de blootstelling aan een hoge dosis Valproaat gecorreleerd aan slechtere scores op geheugentaken bij kinderen. Van de blootstelling aan Lamotrigine en Carbamazepine bleek in dit artikel geen significant effect op het geheugen van de kinderen (Meador et al., 2013).
Concluderend kan uit bovenstaande bevindingen opgemaakt worden dat met name de prenatale blootstelling aan Valproaat een negatief effect heeft op het geheugen van het kind. Hierbij is de mate van het negatieve effect op het geheugen afhankelijk van de dosis en of het kind prenataal is blootgesteld aan mono- of polytherapie.
Het derde onderdeel van de cognitie wat verder uitgelicht wordt in relatie tot prenatale blootstelling aan AED’s, betreft de informatieverwerking van een individu. Eerder in dit literatuuronderzoek is de informatieverwerking omschreven als de capaciteit van het
waarnemen van informatie en stimuli en deze in te passen in schema’s (Lachman, Lachman, & Butterfield, 2015). Hierbij dient de inpassing in schema’s voor de selectie, de reductie en interpretatie van de informatie (Bögels & Van Oppen, 2011). Schema’s zijn verzamelingen van kennis die daarmee de informatieverwerking sturen (Bögels & Van Oppen, 2011). De snelheid waarmee een individu erin slaagt om de binnenkomende informatie en stimuli in te passen in schema’s geeft aan op welk niveau een individu cognitief en intellectueel presteert (Rijsdijk, Vernon, & Boomsma, 1998).
Daarbij komt dat de snelheid waarmee een individu cognitieve problemen op kan lossen, beoogt een reflectie te zijn van de mate van intelligentie van dit individu (Rijsdijk, Vernon, & Boomsma, 1998). De resultaten van de meta-analyse van Sheppard en Vernon (2008) bevestigen dit. De onderzoekers hebben verschillende factoren vergeleken met de mate van intelligentie van een individu, te weten: snelheid van informatieverwerking, reactietijd en inspectietijd. Er is hierbij een significante correlatie gevonden tussen de snelheid van
informatieverwerking en de intelligentie van een individu (Sheppard & Vernon, 2008). Deze resultaten worden ondersteund door het feit dat uit eerder onderzoek naar voren is gekomen dat hoogbegaafde kinderen over een snellere informatieverwerking beschikken (Kail, 2000).
Het construct van intelligentie kan op meerdere manieren gedefinieerd worden. Zo werd voorheen, aansluitend op bovenstaande literatuur, de snelheid van informatieverwerking van basisprincipes gezien als intelligentie (Sternberg & Kaufman, 2011). Tegenwoordig wordt intelligentie ook wel opgesplitst in drie niveaus, te weten: intelligentie A, B en C. Intelligentie A is het aangeboren potentieel tot intelligent handelen. Intelligentie B beschrijft het resultaat van de interactie tussen genetische aanleg enerzijds en omgevingsinvloeden en
leerervaringen anderzijds. Tot slot is intelligentie C dat wat een intelligentietest meet, uitgedrukt in IQ of intelligentiequotiënt. Intelligentie is daarmee de totaliteit van alle cognitieve processen, waaronder informatieverwerking, planning, aandacht en
probleemoplossend vermogen (Sternberg & Kaufman, 2011). Het IQ wordt bij kinderen gemeten met behulp van het meetinstrument WISC-III-NL (Kort, Schittekatte, Dekker, Verhaeghe, Compaan, Bosmans, & Vermeir, 2005).
Uit eerder onderzoek komt een relatie tussen de prenatale blootselling aan AED’s en de hierdoor mogelijk beïnvloedde IQ score van kinderen naar voren (Banach, Boskovic, Einarson, & Koren, 2010; Titze, Koch, Helge, Lehmkuhl, Rauh, & Steinhausen, 2008; Bromley, Baker, & Meador, 2009). Banach et al. (2010) vonden dat kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan de AED Valproaat over een significant lager IQ beschikten dan kinderen die niet zijn blootgesteld aan Valproaat. Uit hetzelfde onderzoek komt naar voren dat
Carbamazepine daarentegen geen significant verschil tot gevolg heeft wat betreft het IQ van het kind, ten overstaan van kinderen die niet in aanraking zijn gekomen met Carbamazepine tijdens de zwangerschap (Banach, Boskovic, Einarson, & Koren, 2010). Ook Adab et al. (2004) vonden dat vooral de prenatale blootstelling aan Valproaat gecorreleerd is aan een significant lagere IQ score bij kinderen, vergeleken met kinderen die zijn blootgesteld aan andere of helemaal geen AED’s.
Overeenkomstige bevindingen bleken ook uit een eerder onderzoek van Bromley, Baker en Meador (2009). Hieruit is naar voren gekomen dat kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat monotherapie over een significant lager gemiddeld verbaal IQ beschikten dan kinderen die zijn blootgesteld aan andere AED’s of helemaal geen AED’s. Tevens indiceren de resultaten uit ditzelfde onderzoek dat meer kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat aan de criteria voor een verstandelijke beperking (IQ<70) voldoen. Ook Walker, Permezel en Berkovic (2009) vonden een lager verbaal IQ bij kinderen die
prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat, dan bij kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan Valproaat.
Bovendien blijkt uit een ander onderzoek het effect van blootstelling aan AED’s met monotherapie of polytherapie op de informatieverwerking van een kind (Titze, Koch, Helge, Lehmkuhl, Rauh, & Steinhausen, 2008). Kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan
monotherapie scoorden een IQ van zes punten lager dan kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s en kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan polytherapie scoorden zelfs een IQ van twaalf punten lager. Deze bevindingen zijn beiden significant gebleken. Ook uit het onderzoek van Thomas, Ajaykumar, Sindhu, Nair, George en Sarma (2008) komt het meer teratogene effect van polytherapie ten overstaan van monotherapie naar voren. Uit dit onderzoek blijkt dat cumulatieve AED scores meer effect hebben op het IQ van het kind, dan de dosis van slechts één AED (Thomas et al., 2008). Valproaat monotherapie bleek hierbij eveneens de meest schadelijke AED. Echter, de verschillen tussen de AED’s in bovenstaand onderzoek zijn niet significant gebleken.
In Zweden is een onderzoek opgezet naar het effect van prenatale blootstelling aan monotherapie en polytherapie AED’s op het schools presteren van zestienjarigen (Forsberg, Wide, & Källén, 2011). Hierbij zijn de gegevens van 1235 kinderen vergeleken, waarvan er 641 prenataal zijn blootgesteld aan AED’s in monotherapie en 429 in polytherapie. De kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan AED’s in polytherapie hadden een groter risico op het niet afronden van hun school. Kinderen die prenataal zijn blootgesteld aan
Carbamazepine in monotherapie hadden hierop geen vergroot risico ten overstaan van kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s. Ook de prenatale blootstelling aan Levetiracetam monotherapie blijkt geen vergroot risico voor de informatieverwerking van een kind met zich mee te brengen (Bromley et al., 2016). Daarentegen blijkt uit ditzelfde
onderzoek dat het verhogen van de dosis van Valproaat in monotherapie wel een significant risico op een lagere IQ score tot gevolg heeft (Bromley et al., 2016).
Al bovenstaande bevindingen samennemend kan gesteld worden dat met name de prenatale blootstelling aan Valproaat een negatief effect heeft op het IQ en daarmee de informatieverwerking van een kind. Daarnaast blijkt ook dat polytherapie van AED’s tijdens de zwangerschap meer teratogeen is voor het ongeboren kind dan monotherapie, wat betreft de informatieverwerking. Concluderend kan er dus gesteld worden dat er daadwerkelijk een effect is van de prenatale blootstelling aan Valproaat op de informatieverwerking van het ongeboren kind. Dit is echter niet het geval voor de andere AED’s.
Conclusie en Discussie
In het huidig literatuuroverzicht werd getracht een antwoord te vinden op de vraag wat de invloed van prenatale blootstelling aan anti-epileptica op de cognitieve ontwikkeling van een kind is. Hierbij is het construct cognitieve ontwikkeling opgedeeld in drie
deelconstructen, respectievelijk de sociaal cognitieve ontwikkeling, het geheugen en de informatieverwerking.
Uit de gevonden literatuur blijkt er een overwegend negatieve invloed van de prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling van een kind te bestaan.
Bovendien komt uit onderzoek van Bromley et al. (2008) dat er bij prenatale blootstelling aan AED’s een hoger risico is op uitval van de sociale cognitie. Ook blijkt hierbij een verband te zijn tussen deze prenatale blootstelling aan AED’s en een autismespectrumstoornis.
Daarnaast is de invloed van deze prenatale blootstelling op het geheugen van het kind vooral negatief, wanneer Valproaat werd ingezet als medicatie bij de epilepsie van moeders tijdens de zwangerschap. De mate van dit negatieve effect op het geheugen van het kind is hierbij afhankelijk van de dosis en of het kind prenataal is blootgesteld aan mono- of polytherapie. Tot slot werd met de derde deelvraag naar de invloed van
prenatale blootstelling aan AED’s op de informatieverwerking van een kind gezocht. Wederom komt hierbij de prenatale blootstelling aan Valproaat als meest schadelijk naar voren uit de literatuur. Ook polytherapie bleek een negatieve invloed op de informatieverwerking van een kind te hebben.
In tegenstelling tot de bovenstaande bevindingen betreffende Valproaat, komt uit de literatuur naar voren dat de andere meest gebruikte AED’s een minder tot geen negatief effect op de cognitieve ontwikkeling van een kind hebben. Zo stelden Bromley et al (2010) dat kinderen die prenataal werden blootgesteld aan de andere AED’s, respectievelijk Carbamazepine of Lamotrigine, niet significant verschilden qua cognitieve ontwikkeling met kinderen die niet prenataal zijn blootgesteld aan AED’s. Hieruit blijkt dus dat er geen eenduidig antwoord gegeven kan worden op de vraag naar de invloed van prenatale blootstelling aan AED’s in het algemeen, echter wordt wel duidelijk welke AED het meest teratogeen is.
Desalniettemin zijn er ook een aantal kanttekeningen bij deze conclusies te stellen. Zo is in de geraadpleegde literatuur veelal het effect van prenatale blootstelling aan AED’s op de ontwikkeling van kinderen tot de leeftijd van zes jaar onderzocht (Bromley et al., 2010; Kjaer et al., 2013; Meador et al., 2013). Enkel het artikel van Forsberg et al. (2011) richt zich op het effect van prenatale blootstelling aan AED’s op het schools presteren van kinderen met de leeftijd van zestien jaar. In huidig literatuuroverzicht is geen vooraf
afgebakende onderzoeksleeftijd opgesteld, aangezien het meest volledige beeld van het effect van prenatale blootstelling aan AED’s verschaft wordt met een zo groot mogelijke
leeftijdsgrens (tot en met de adolescentie). Met het feit dat het gros van de aangehaalde onderzoeken slechts dit effect op de cognitieve ontwikkeling van kinderen tot en met zes jaar onderzocht hebben, geven deze dus een beperkter beeld dan mogelijk is voor dit
de bevindingen in huidig literatuuroverzicht zal de waarschijnlijkheid van de uitkomsten niet negatief beïnvloed zijn. Echter, in de toekomst zou het interessant zijn om in
vervolgonderzoek het langetermijneffect tot en met de adolescentie van prenatale blootstelling aan AED’s op de cognitieve ontwikkeling van een kind te onderzoeken.
Een andere kanttekening die bij de resultaten van huidig literatuuroverzicht te stellen is, is het feit dat er niet is gekeken naar het effect van het moment waarop het kind prenataal is blootgesteld aan AED’s. Wellicht is er een verschil in effect van deze blootstelling op de cognitieve ontwikkeling van het kind, wanneer het kind in het eerste trimester van de
zwangerschap is blootgesteld aan AED’s ten opzichte van een kind dat in het tweede of derde trimester is blootgesteld aan AED’s. In vervolgonderzoek zal het interessant zijn om het effect van de prenatale blootstelling aan AED’s op de cognitieve ontwikkeling van een kind tijdens de verschillende trimesters tijdens de zwangerschap uiteen te zetten en te onderzoeken.
Wat eveneens interessant zou zijn om in vervolgonderzoek te behandelen is of de prenatale blootstelling aan AED’s een verschillend effect heeft op de sociaal cognitie
ontwikkeling van jongens ten overstaan van meisjes. In huidig literatuuronderzoek is daarmee geen rekening gehouden, echter zou de vergelijking tussen het effect op jongens en meisjes wel een vollediger beeld geven. Hierbij in acht nemend dat er een gevonden verband is tussen de prenatale blootstelling aan AED’s en een autismespectrumstoornis en het feit dat de
prevalentie van een autismespectrumstoornis hoger is bij jongens dan bij meisjes (Bromley et al., 2013). Wellicht kan in vervolgonderzoek hier uitsluitsel over gegeven worden.
Ondanks dat vervolgonderzoek dus nodig blijkt, kunnen huidige inzichten mogelijk al wel van waarde zijn voor de praktijk. Huidig literatuuroverzicht heeft bijgedragen aan het in kaart brengen van de negatieve effecten van de prenatale blootstelling aan AED’s op de sociaal cognitieve ontwikkeling, het geheugen en de informatieverwerking van een kind. Dit overzicht heeft daarmee aangetoond dat met name de prenatale blootstelling aan Valproaat
polytherapie teratogene effecten heeft op de cognitieve ontwikkeling van een kind. Tevens is een verband aangetoond tussen de prenatale blootstelling aan AED’s en een
autismespectrumstoornis. Deze resultaten vergroten het inzicht in de mogelijke gevolgen van het medicijngebruik voor epileptische aanvallen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen met epilepsie die zwanger willen worden, zouden zodoende voorbereidingen moeten treffen wat betreft het medicijngebruik voor de epileptische aanvallen. Zo zouden deze vrouwen allereerst moeten proberen het gebruik van AED’s af te bouwen, zodat geen of slechts monotherapie nodig zijn voor de regulatie van de epileptische aanvallen. Ook zou het gebruik van Valproaat zoveel mogelijk vermeden moeten worden, aangezien geconcludeerd kan worden dat deze AED de meest teratogene effecten op de cognitieve ontwikkeling van het kind tot gevolg heeft. Indien het gebruik van AED’s wel noodzakelijk blijkt te zijn voor de regulatie van epileptische aanvallen bij de zwangere vrouw, zou een overschakeling naar een andere AED dan Valproaat wenselijk zijn.
Literatuur
Adab, N., Kini, U., Vinten, J., Ayres, J., Baker, G., Clayton-Smith, J., Coyle, H., Fryer, A., Gorry, J., Gregg, J., Mawer, G., Nicolaides, P., Pickering, L., Tunnicliffe, L., & Chadwick, D. W. (2004). The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 75(11), 1575-1583. doi:10.1136/jnnp.2003.029132
Adab, N., Tudur Smith, C., Vinten, J., Williamson, P. R., & Winterbottom, J. B. (2012). Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Review). The Cochrane Library, 6. doi:10.1002/14651858.CD004848.
Appleton, R. E., Nicolson, A., Chadwick, D. W., MacKenzie, J. M., & Smith, D. F. (2007). Atlas of Epilepsy. Andower: Thomson Publishing.
Augoustinos, M., Walker, I., & Donaghue, N. (2014). Social cognition: An integrated introduction. Sage.
Banach, R., Boskovic, R., Einarson, T., & Koren, G. (2010). Long-term developmental outcome of children of women with epilepsy, unexposed or exposed prenatally to antiepileptic drugs. Drug safety, 33(1), 73-79.
doi:10.2165/11317640-000000000-00000
Battino, D., & Tomson, T. (2007). Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 67(18), 2727-2746. doi:10.2165/00003495-200767180-00007
Battino, D., Tomson, T., Bonizzoni, E., Craig, J., Lindhout, D., Sabers, A., Perucca, E., & Vajda, F. (2013). Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia, 54(9), 1621-1627.
doi:10.1111/epi.12302
Boelen, S., Bodde, N. M. G., Hendriksen, J. G. M., & Aldenkamp, A. P. (2009).
patients with epilepsy. Psychologie & Gezondheid, 37(1), 25-33. doi:10.1007 /BF03080360
Bögels, S. M., & van Oppen, P. (2011). 3 Specifieke aspecten van cognitieve therapie. In Cognitieve therapie: Theorie en praktijk (pp. 59-85). Bohn Stafleu van Loghum. Bromley, R. L., Baker, G. A., & Meador, K. J. (2009). Cognitive abilities and behaviour of
children exposed to antiepileptic drugs in utero. Current opinion in neurology, 22(2), 162. doi:10.1097/WCO.0b013e3283292401
Bromley, R. L., Calderbank, R., Cheyne, C. P., Rooney, C., Trayner, P., Clayton-Smith, J., García-Fiñana, M., Irwin, B., Morrow, I. J., Shallcross, R., & Baker, G. A. (2016). Cognition in school-age children exposed to levetiracetam, topiramate, or sodium valproate. Neurology, 87(18), 1943-1953. Verkregen van http://www.neurology.org /content/87/18/1943.full
Bromley, R. L., Mawer, G., Clayton-Smith, J., & Baker, G. A. (2008). Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology, 71, 1923 -1924. doi:10.1212/01.wnl.0000339399.64213.1a
Bromley, R. L., Mawer, G., Love, J., Kelly, J., Purdy, L., McEwan, L., Briggs, M., Clayton Smith, J., Sin, X., & Baker, G. A. (2010). Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report. Epilepsia, 51(10), 2058-2065.
doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02668.x
CBS (2014). Bijna drie procent van de kinderen heeft autisme of aanverwante stoornis. Verkregen van: www.cbs.nl
Christensen, J., Gronborg, T. K., Sorensen, M. J., Schendel, D., Parner, E. T., Pedersen, L. H., & Vestergaard, M. (2013). Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorder and childhood autism. JAMA: Journal of the American Medical Association, 309, 1696-1703. doi:10.1001/jama.2013.2270
Duijkers, J. C. L. M., Vissers, C. T. W. M., Verbeeck, W., Arntz, A., & Egger, J. I. M. (2014). Social cognition in the differential diagnosis of autism spectrum disorders and
personality disorders. Clinical Neuropsychiatry: Journal of Treatment Evaluation, 11, 118-129. Verkregen van: http://www.clinicalneuropsychiatry.org/#
Fenning, R. M., Baker, B. L., & Juvonen, J. (2011). Emotion discourse, social cognition, and social skills in children with and without developmental delays. Child Development, 82, 717-731. doi:10.1111/j.1467-8624.2010.01569.x
Forsberg, L., Wide, K., & Källén, B. (2011). School performance at age 16 in children exposed to antiepileptic drugs in utero—A population‐based study. Epilepsia, 52(2), 364-369. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02778.x
Giovagnoli, A. R., Franceschetti, S., Reati, F., Parente, A., Maccagnano, C., Villani, F., & Spreafico, R. (2011). Theory of mind in frontal and temporal lobe epilepsy: cognitive and neural aspects. Epilepsia, 52(11), 1995-2002. doi:10.1111/j.1528-1167
.2011.03215.x
Gommer, A. M., & Poos, M. J. J. C. (2010). Epilepsie: Prevalentie, incidentie en sterfte naar leeftijd en geslacht. In: Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM. Harden, C. L., Meador, K. J., Pennell, P. B., Hauser, W. A., Gronseth, G. S., French, J. A., &
Le Guen, C. (2009). Management issues for women with epilepsy - focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes. Epilepsia, 50, 1237-1246. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02129.x
Hernandez-Diaz, S., Smith, C. R., Shen, A., Mittendorf, R., Hauser, W. A., Yerby, M.,
Holmes, L.B., & Fureman, B. (2012). Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 78(21), 1692-1699. doi:10.1212/WNL.0b013e3182574f39 Hessen, E., Lossius, M. I., Reinvang, I., & Gjerstad, L. (2006). Influence of major
results from a randomized, double‐blind, placebo‐controlled withdrawal study of seizure‐free epilepsy patients receiving monotherapy. Epilepsia, 47(12), 2038-2045. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00805.x
Hijdra, A., Koudstaal, P.J., & Roos, R.A.C. (2003). Neurologie. Maarssen: Elsevier. Kaaja, E., Kaaja, R., & Hiilsemaa, V. (2003). Major malformations in offspring of women
with epilepsy. Neurology, 60, 575-578. doi:10.1212/01.WNL.0000044157.28073.DC Kail, R. (2000). Speed of information processing: Developmental change and links to
intelligence. Journal of School Psychology, 38(1), 51-61. Verkregen van http ://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022440599000369
Kjaer, D., Christensen, J., Bech, B. H., Pedersen, L. H., Vestergaard, M., & Olsen, J. (2013). Preschool behavioral problems in children prenatally exposed to antiepileptic drugs - A follow-up study. Epilepsy & Behavior, 29, 407-411.
doi:10.1016/j.yebeh.2013.08.033
Kort, W., Schittekatte, M., Dekker, P. H., Verhaeghe, P., Compaan, E. L., Bosmans, M., & Vermeir, G. (2005). WISC-III-NL Wechsler Intelligence Scale for Children. David Wechsler. Derde Editie NL. Handleiding en Verantwoording (pp. 1-48). Amsterdam: Harcourt Test Publishers/NIP Dienstencentrum.
Lachman, R., Lachman, J. L., & Butterfield, E. C. (2015). Cognitive psychology and information processing: An introduction. Psychology Press.
Maliepaard, M., Hekster, Y. A., Kappelle, A., van Puijenbroek, E. P., Elferink, A., Welink, J., & Gispen-de Wied, C. C. (2008). Eisen van het College ter Beoordeling van
Geneesmiddelen aan generieke anti-epileptica. Tijdschrift voor Neurologie en
Neurochirurgie, 109, 34-40. Verkregen van:http://www.lareb.nl
Meador, K. J. (2006). Cognitive and memory effects of the new antiepileptic drugs. Epilepsy research, 68(1), 63-67. Verkregen van http://www.sciencedirect.com/science
/article/pii/S0920121105002536
Meador, K. J., Baker, G. A., Browning, N., Cohen, M. J., Bromley, R. L., Clayton-Smith, J., Kalayjian, L. A., Kanner, A., Liporace, J. D., Pennell, P. B., Privitera, M., & Loring, D. W. (2013). Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. The Lancet Neurology, 12(3), 244-252. doi:10.1016/S1474-4422(12)70323-X.
Morrow, J., Russell, A., Gurthrie, E., Parsons, L., Robertson, I., Waddell, R., Irwin, B., McGivern, R. C., Morrison, P. J., & Craig, J. (2006). Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 77, 193 -198. doi:10.1136/jnnp.2005.074203
Nadebaum, C., Anderson, V., Vajda, F., Reutens, D., Barton, S., & Wood, A. (2011). The Australian brain and cognition and antiepileptic drugs study: IQ in school-aged children exposed to sodium valproate and polytherapy. Journal of the International Neuropsychological Society, 17(01), 133-142. doi:10.1017 /S1355617710001359 Ornoy, A. (2008). Is lithium a real teratogen? What can we conclude from the prospective
versus retrospective studies? A review. The Israel journal of psychiatry and related sciences, 45(2), 95. Verkregen van http://search.proquest.com/openview
/75d6675d7f466d22e046936413426bde/1?pq-origsite=gscholar
Pellicano, E. (2007). Links between theory of mind and executive function in young children with autism: clues to developmental primacy. Developmental psychology, 43(4), 974. Verkregen van: http://psycnet.apa.org/journals/dev/43/4/974/
Ratelband, A., Hullen, L., Veeger, J., & de Haan, M. (2015). Sociale cognitie: De invloed van prenatale blootstelling aan AED’s. (Bachelor thesis).
Rathouz, P. J., Zhao, Q., Jones, J. E., Jackson, D. C., Hsu, D. A., Stafstrom, C. E.,
Seidenberg, M., Hermann, B. P. (2014). Cognitive development in children with new onset epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology. 56(7), 635-641.
doi:10.1111/dmcn.12432
Reisinger, T. L., Newman, M., Loring, D. W., Pennell, P. B., & Meador, K. J. (2013). Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy & Behavior, 29(1), 13-18. doi:10.1016/j.yebeh.2013.06.026 Rijsdijk, F. V., Vernon, P. A., & Boomsma, D. I. (1998). The genetic basis of the relation
between speed-of-information-processing and IQ. Behavioural Brain Research, 95(1), 77-84.
Rodenburg, R., Stams, G. J., Meijer, A. M., Aldenkamp, A. P., & Deković, M. (2005). Psychopathology in children with epilepsy: a meta-analysis. Journal of pediatric psychology, 30(6), 453-468. doi:10.1093/jpepsy/jsi071
Sheppard, L. D., & Vernon, P. A. (2008). Intelligence and speed of information-processing: A review of 50 years of research. Personality and Individual Differences, 44(3), 535-551.
Shamay-Tsoory SG, Aharon-Peretz J. (2007) Dissociable prefrontal networks for cognitive and affective theory of mind: a lesion study. Neuropsychologia 45, 3054–3067. doi:10.1016/j.neuropsychologia.2007.05.021
Sternberg, R. J., & Kaufman, S. B. (Eds.). (2011). The Cambridge handbook of intelligence. Cambridge University Press.
Tager-Flusberg, H. (2007). Evaluating the theory-of-mind hypothesis of autism. Current Directions in Psychological Science, 16(6), 311-315. doi:10.1111/j.1467
-8721.2007.00527.x
Thomas, S. V., Ajaykumar, B., Sindhu, K., Nair, M. K. C., George, B., & Sarma, P. S. (2008). Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy & Behavior, 13(1), 229-236. Verkregen van http://www.sciencedirect.com /science/article/pii/S1525505008000115
Titze, K., Koch, S., Helge, H., Lehmkuhl, U., Rauh, H., & Steinhausen, H. C. (2008). Prenatal and family risks of children born to mothers with epilepsy: effects on cognitive
development. Developmental Medicine & Child Neurology, 50(2), 117-122. doi:10.1111/j.1469-8749.2007.02020.x
Tomson, T., Battino, D., Bonizzoni, E., Craig, J., Lindhout, D., Sabers, A., Perucca, E., & Vajda, F. (2011). Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. The Lancet Neurology, 10, 609-617. doi:10.1016/S1474-4422(11)70107-7
Van der Lugt, N. M., van de Maat, J. S., van Kamp, I. L., Knoppert-van der Klein, E. A., Hovens, J. G., & Walther, F. J. (2012). Fetal, neonatal and developmental outcomes of lithium-exposed pregnancies. Early human development, 88(6), 375-378. Verkregen van http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378378211003227
Verhulst, F. C. (2005). De ontwikkeling van het kind. Uitgeverij Van Gorcum.
Vinten, J., Adab, N., Kini, U., Gorry, J., Gregg, J., Baker, G. A., & Liverpool and Manchester Neurodevelopment Study Group. (2005). Neuropsychological effects of exposure to anticonvulsant medication in utero. Neurology, 64(6), 949-954. Verkregen van http ://www.neurology.org/content/64/6/949.full.pdf+html
Vlooswijk, M. (2011). Connecting the dots–functional networks and cognition in chronic epilepsy. fMRI, 36. Verkregen van http://www.radiologen.nl/files/file/MemoRad /2012/2012-1/NVvR%20MR%2017.1%20LR%20THEMA.pdf#page=20 Walker, S. P., Permezel, M., & Berkovic, S. F. (2009). The management of epilepsy in
pregnancy. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 116(6), 758-767. doi:10.1111/j.1471-0528.2009.02141.x
Williams, G., King, J., Cunningham, M., Stephan, M., Kerr, B., & Hersh, J. H. (2001). Fetal valproate syndrome and autism: additional evidence of an association. Developmental Medicine & Child Neurology, 43(03), 202-206. doi:10q.1017/S001216220100038X Wood, A. G., Nadebaum, C., Anderson, V., Reutens, D., Barton, S., O’Brien, T. J., & Vajda,
F. (2015). Prospective assessment of autism traits in children exposed to antiepileptic drugs during pregnancy. Epilepsia, 7, 1-9. doi:10.1111/epi.13007
Zorginstituut Nederland. (2016) Lithium. Verkregen van https://www
.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren-volgens-boek/preparaatteksten/l/lithium Zorginstituut Nederland. (2016). Valproïnezuur. Verkregen van https://www
.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren-volgens-boek/preparaatteksten/v /valproinezuur
Zorginstituut Nederland. (2016). Lithium. Verkregen van https://www
.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren-volgens-boek/preparaatteksten/v /valproinezuur
