ZIJN ONZE MEDICIJNEN TE DUUR? C. DE RANTER 8 DECEMBER 2003 MEDICIJNEN VERZEKEREN: -JEUGD - VITALITEIT - PERMANENTE DEELNAME AAN HET NORMALE LEVEN - HOGE LEVENSKWALITEIT
Voor ¾ van de ~ 30.000 bekende ziekten nog steeds geen effectieve medicatie !!
Tegen 2020 helft van wereldbevolking allergisch of obees ?
WIE BETAALT ?
• willekeur bij het ontwikkelen van nieuwe farmaca • marktmanipulatie door
- te veel varianten in zelfde klasse - nieuwe galenische vormen bij
vervallen van patent
• waarom zo duur ? Voorbeeldstoffen vindt men in de natuur
• belangen van aandeelhouders primeren op patiëntenwelzijn
Verwijten aan de geneesmiddelenenindustrie:
“Een intelligente investering in macro-economische zin is een investering in een geneesmiddel voor een chronisch zieke (bijvoorbeeld diabetes, bronchitis, bij tal van maag- en darmaandoeningen, o.a. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, …). Minder polikliniekbezoek, minder hulpbehoevend, minder ziekteverzuim, meer arbeidsparticipatie, dus meer grondslag voor bekostiging van de vergrijzing…
…/..
.../..
Minder investeren betekent minder innovatie in verbeteringen van technologie en dus minder goede of betere geneesmiddelen met als gevolg op langere termijn hogere kosten (langere ziekenhuisopnames, langere ziekteperioden, meer ziekteverzuim).”
(einde citaat)
R. Outkerk, Nederlandse PvdA, 2000-03-14
Besparingen op budgetten voor medicijnen in EU:
• migraine, depressie, astma, hart- en vaatziekten, maagzweer, … enkel behandeld in geval van crisis, ofwel niet adequaat of in het geheel niet;
• in Duitsland 30% van diabetici niet behandeld;
• in Frankrijk 60% van diabetici niet adequaat behandeld; • 50% van Europeanen van 40 jaar en ouder heeft
bloeddruk-problemen; de helft wordt behandeld, een kwart wordt én behandeld én goed opgevolgd.
O. Schöffski (2002) Diffusion of Medicines in Europe. Friesdrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. http://www.gm.wiso.uni-erlangen.de
DIRECTE KOSTEN VOOR GEZONDHEIDSZORG ALS GEVOLG VAN OBESITAS (2001)
Oorzaak van vele ziekten, o.a. diabetes, hypertensie, myocardinfart, cerebrovasculair accident, colonkanker, galblaaslijden, ....
In België ~400.000 diabetici 670 miljoen Euro In VS - 12% van het budget of 118 miljard US dollars
- ~4 miljard US dollars aan productiviteitsverlies bij 17-64 jarigen
DE GENEESMIDDELENINDUSTRIE
• Wereldwijd
(2001):Onder top-100 ondernemingen 15 farmaceutische bedrijven Investeringen in O&O : 43 miljard EUR Productie: Europa 40 % (60 % uitvoer)
USA 38 % Japan 15 %
•
Europa
(2002) :2.000 farmaceutische bedrijven; 582.500 werknemers 43 bedrijven actief in O&O;
91.500 werknemers
Handelsoverschot (miljard EUR) : 7 (1990) 40 (2002)
• België
(2002)25.408 werknemers (78,8 % in bediendenstatuut) 5.361 actief in O&O
Investeringen in O&O (Mio EUR)
1993 277,9
2000 762,2
2002 1.279,5
Uitvoer van grondstoffen en geneesmiddelen aan prijzen af-onderneming: 23.345,4 Mio EUR
Optelsom van alle antihypertensiva of alle geneesmiddelen tegen migraine: akkoord Maar:
• Oorzakenvan een bepaalde pathologie kunnen zeer complexen verscheiden zijn
• Elke mens is uniekbiochemisch fabriekje (genetisch bepaald) en reageert op heel eigen manier op medicijnen
• Varianten omdat efficiënt farmacon nog niet voorhanden is
1. Te veel varianten binnen zelfde klasse
2. Te veel verschillende toedieningsvormen ?
Redenen :• commerciële overwegingen: einde patent • vergroten van -comfortvoor patiënt
-therapietrouw • verbeteren van de resorptie • stabiliteitsproblemen
• nieuwe medicatie : bv. Aspirine, Thalidomide
3. Medicijnen in dienst van aandeelhouders?
• O&O in - haargroeimiddelen,- potentiebevorderende produkten, - cholesterolverlagers
• geen interesse voor ontwikkeling van geneesmiddel tegen SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) wel voor preventiemiddelen : - grotere markt
- meer winst
J. Robinson, De Medicijnenmafia
Minoxidil:
perifeer bloedvatenverwijdend middel: Lonnoten® nevenwerkingen: haargroei (Regaine®)
Cholesterolverlagers:
vet- en calorie-arm voedsel + lichaamsbeweging reduceren hoge nood aan cholesterolverlagers Sildenafil: Viagra ®
erectiestoornissen van verschillende oorsprong:
- hart- en vaatziekten
- diabetes, hypercholesterolemie - psychische aard: stress, ...
~1/3 van mannen tussen 40 en 70 jaar
SARS- en HIV-verhalen vergelijkbaar : • 1981 : eerste AIDS-gevallen in Los Angeles • 1983 : isolatie van HIV-virus
• 1984 : serologische test op antistoffen tegen HIV • 1987 : eerste afremmer op de markt
• 2003 : 61 geregistreerde medicijnen 102 moleculen in klinisch onderzoek 7 vaccins getest (1 bij mens: geen reële
bescherming tegen virus) Aantal echte “genees”middelen : 0
SARS : erkend op 26 februari 2003 Hanoi (Vietnam) • Onbekend : - ziekteverwekker
- verloop van ziektesymptomen - diagnostische test
• WGO : - wereldwijde epidemie (~ Spaanse griep 1918) ? - reiswaarschuwingen
- aanbeveling van preventiemiddelen
(mondmasker, isolatie van mogelijke dragers)
- netwerk van 13 labs in 10 landen • Resultaat : - na 2 weken Sars-virus afgezonderd
- na 4 weken genetische code ontcijferd
Sars-virus
: nieuwe klasse van coronavirussen Coronavirussen - erg besmettelijk- helft van alle verkoudheden - geen behandeling bekend • Virus is
wispelturig
• Heropflakkering van ziekte
onvoorspelbaar
• Aanmaak van vaccin/geneesmiddel NIET evident Juli 2003 : wereldwijd 8.437 behandelde patiënten
916 sterfgevallen economische schade: 100 miljard dollar
GENEESMIDDEL
(EEG Richtlijn 65/65 van 26 januari 1965)
• Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische en profylactische eigenschappenmet betrekking tot ziekte bij mens of dier.
• Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan mens of dierkan toegediend worden teneinde een medische diagnose te stellen of om organische functies bij mens of dier te herstellen, te verbeteren of te wijzigen.
• van menselijkeoorsprong zoals menselijk bloed en daarvan afgeleide producten,
SUBSTANTIE : elke stof, ongeacht haar oorsprong
(EEG Richtlijn 65/65 van 26 januari 1965)
• van dierlijkeoorsprong zoals micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afscheidingsproducten van dieren, toxinen, door extractie verkregen substanties, van bloed afgeleide producten, enz.,
• van plantaardigeoorsprong zoals micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige afscheidingsproducten, door extractie verkregen substanties, enz.,
• van chemischeoorsprong zoals elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische producten verkregen door omzetting of synthese. Chemische voorwaarden • innovatief • zuiver • veilig Farmacodynamische voorwaarden • specifiek • selectief Therapeutische efficiëntie
Criteria voor aanvaarding van nieuwe moleculen
Therapeutische efficiëntie
Anticonceptieve oestroprogestativa (“dé pil”): -nevenwerkingen van oestrogeen:
risico op galstenen, geelzucht -nevenwerkingen van progestageen:
gewichtstoename, migraine, nausea, stemmings- en slaapstoornissen, angst, … -tegenindicaties: hypertensie, diabetes,…
DRUG DISCOVERY IN THE PAST
6000 BC ~ 1840
• SERENDIPITY
• ISOLATION AND CHARACTERIZATION OF NATURAL PRODUCTS
CHEMICAL SYNTHESIS
Advantages:
- minimal knowledge required
- discover totally new structures/applications
Disadvantages:
- random process; trial and error
- unpredictable in results; time consuming
Egypte rond 1500 vóór Kr. Hippocrates (460-377 vóór Kr.) Middeleeuwen
Myrtis communis Salix alba L Spirea ulmaria
CO O H O H C O O H O C CH 3 O salicylzuur acetylsalicylzuur
1838 Sorbonne, zuivere stof 1897 Hoffmann
1859 Kolbe, Marburg, structuur 1899 Aspirine tablet
1860 chemische synthese 1874 industriële aanmaak
Jaarproductie in VS: 28.000 ton
Gevaren van acetylsalicylzuur:
- bloedingen- maagzweren
- Reye-syndroom bij kinderen: zware hersenbeschadiging
ontaarding van de lever door vervetting Geen zelfmedicatie ! NH C C H3 O NH C CH 3 O OC2H5 aceetanilide fenacetine 1888
Verband tussen hoge dosis en levertoxiciteit! Liver Int (2003) 110-115 Eerste keuze voor behandeling van artrose van de knie (gonartrose bij 60-plussers) Geschikt voor baby’s
NH C CH3 O OH Paracetamol (acetaminophen) Nierbeschadiging
SEARCH FOR NEW DRUGS
6000 BC ~ 1840 ~ 1860 ~ 1900 •SERENDIPITY • CHEMICAL SYNTHESES •
target lead hit/lead pre-clinical fixing finding optimalisation candidates
EXCESSIVE production/screening of potential drugs ?
SCREENING : testing different products in in vitro or in vivo model systems
JAAR O&O-DUUR O&O-KOSTEN in jaren (milj. Euro)
1960 2-3 ~10
1980 7-8 ~100
2000 10-12 ~570
SEARCH FOR NEW DRUGS
• Developing computational models – to explain
– to predict
• Introducing new technologies – to develop models
– to speed up the drug design process (Robotics (HTS)) 6000 BC ~ 1840 ~ 1970 ~ 1980 RATIONAL APPROACH • SERENDIPITY • CHEMICAL SYNTHESES
Similarity Searches:
Formula code
0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 N OH N OH N OH N OH N OH N OH N OHSimilarity Search:
Database Searching
O O NH O 100111000001010101001 100111011001010101001 100111111101010101001 000111000001010101000 100010000001010101001 000100000001010101001 -100111000000000000001 0.32 0.95 0.22 0.92 0.57 0.03 LEA D OPTIMA L IZ A T IONIn silico compound collection
Lead
T.I.
Pharmacophore Modeling:
Principle
O O NH O O NH O Active Not Active O O O O NH O 4-Points pharmacophore O O NH O O O NH O In silico conformer collection Screening candidatesDe Novo Modeling of the Active Site
PROTEIN STRUCTURE BASED DRUG DESIGN DBP and the binding of vitamin D analogues
DBP and the binding of vitamin D DBP and the binding of vitamin D
The active (1,25(OH)The active (1,25(OH)22DD33) is a ) is a pluripotent
pluripotenthormone:hormone: Ô
Ôrole in homeostasis of calcium role in homeostasis of calcium
and bone.
and bone.
Ô
Ôregulation of cell differentiation regulation of cell differentiation
and proliferation; beneficial for
and proliferation; beneficial for
psoriasis, breast and colon
psoriasis, breast and colon
cancer, leukemia.
cancer, leukemia.
Disadvantage : Disadvantage : toxicitytoxicityof of (1,25(OH) (1,25(OH)22DD33) ) H HOO OOHH H H O OHH 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1 100 1 111 1 122 1 133 1 155 1 166 1 177 1 188 1 199 2 200 2 211 2222 2 233 2 244 2 255 2 266 2 277 1 144
PROTEIN BASED DRUG DESIGN
Captopril (Capoten®, Captopril®) : ACE-inhibitor
Ritonavir (Norvir®) : protease-inhibitor tegen retrovirussen (HIV-virus) Zanamivir (Relenza®) : behandeling van
infectie door influenza A- en B-virus MEDICIJNEN ONTWIKKELD VOLGENS COMPUTER-ASSISTED DRUG DESIGN
HIGH-THROUGHPUT SCREENING Computer-controlled
• combinatorial synthesis of com-poundsor DNA/ RNA assays • qualitative/quantitative sortingof
chemical compounds or DNA/RNA fragments
• testing of potentially therapeutic candidates(allowing patenting of hits/leads a lot earlier
• medical diagnosis, i.e. recognition of the pathogen’s DNA; identification of genetic variations in patients (single-nucleotide polymorphisms or SNPs) • environmental monitoring 16-well lab-on-a-chip containing an interconnected set of tiny mazes of channels, valves and chambers
MEDICIJNEN VOOR DE 21ste EEUW Clonerings- en recombinanttechnieken • leveren zuivere signaaleiwitten en receptoren
in voldoende hoeveelheden
• verruimen inzichten in werkingsmechanismen • openen perspectieven voor de ontwikkeling van
nieuwe medicijnen
DNA-sequencing verschaft informatie over het menselijk genoom
Defecte werking veroorzaakt:
nierziekten, hersenoedeem, epilepsie, hart- en spierziekten, gezichtsverlies, uitdroging ziekten van zenuwstelsel, nieren
P. Agre, 1988 R. MacKinnon, 1998
Ontrafeling van menselijk genoom
biedt kansen om:• farmaca te ontwikkelen die eerder preventiefzullen werken dan curatief, e.g. osteoporose, Alzheimer, Parkinson, ziekte van Duchenne, ….
• ontstaansmechanismen van ziekten beter te begrijpen waarvoor nu nog geen of slechts partiële behandeling beschikbaar is, e.g. dwerggroei, schizofrenie, epilepsie, ALS of Amyotrophic Lateral Sclerosis, …
• •
• de genen te karakteriseren voor oorzaken van ziekten, e.g. chronisch vermoeidheidssyndroom;
aan G-proteïnen gekoppelde metabole ziekten; neurologische aandoeningen (chronische pijn, ADHD); neuromusculaire ziekten (CIDP of Chronic Inflamma-tory Demyelinating Polyradiculoneuropathy,...)
Ontrafeling van menselijk genoom
:G protein-coupled receptors
Extracellular Cytoplasmic COOH--NH2 i1 i2 i3 e1 e2 e3 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 S-S
G Gαα ββ γ γ L Effector Signal 9cAMP 9Ca2+ 9Ion channels
G-protein signalling
G-Protein-Coupled Receptors (GPCRs)
Menselijk genoom codeert voor ~1000 GPCR-genen ~450 zijn geïdentificeerd
Op basis van sequentie-overeenkomstenmet bekende receptoren kan men nieuwe genen identificerendie coderen voor andere nog ongekende receptoren. Zodra de nieuwe receptor tot expressie is gebracht kan men de bijhorende actoropvissen en inzicht krijgen in het ontstaan/verloopvan nu nog slecht definieerbare pathologieën. Biological role/pathophysiology Functional activity Ligand Biological role/pathophysiology Receptor Ligand purification Functional studies
Receptor fishing Expression cloning
Bioinformatics/molecular genetics
Receptor
Ligand
Classic Approach Reverse Pharmacology
Full length cloning
Ligand fishing (actor)
Receptor/ligand
Reverse pharmacology
Exploration of the human genome for discovering new genes, new receptors and new medicines
Idee Literatuurstudie Synthese Analyse Toxicologie (max. dosis; lange termijn) Algemene Farmacologie (Basis Screening op weefsels en bij dieren)
Farmacokinetiek (opname- en eliminatiesnelheid; metabolisatie; ... Preklinische onderzoeksfasen Stereoselectieve interactie
Enantiomers and drug action
Propranolol S(-) 130 times more active than R(+) in treatinghypertension, arithmia, angina pectoris, Tetramisole S(-) anthelmintic R(+) side effects L-dopa S(-) used to treat R(+) side effects
Parkingson’s disease
Amphetamine S(+) stimulant R(-) adverse cardiovascular effects Penicillamine S(-) antiarthritic R(+) extremely toxic Thalidomide R(+) sleep inducing; S(-) teratogenic
“Thalidomide Babies”
Ontwerp van thalidomide gebaseerd op natuurstof, maar in natuur alleen de R(+)-vorm aanwezig.
Bij testen op ratten en muizen geen
toxische werking, wel bij konijnen, apen en ... de mens.
GALENISCHE FORMULATIE
Welk is de beste toedieningsvorm:spray, zalf, siroop, capsule, tablet, …, parenterale of transdermale toediening ?
Welk is de invloed van samenstellingen omhulling op de stabiliteit van het actief bestanddeel :
oplosbaarheid, smaak, geur, samendrukbaarheid, …?
Invloed van de kristalliniteitvan het actief bestanddeel op de biologische activiteit :
(micro)kristallijn of amorf; temperatuur- en drukinvloeden ?
Wat is een kristal ?
Een homogeen vast lichaam waarin de elementen, bv. atomen, driedimensionaal op een meetkundig, regelmatige wijze zijn gerangschikt, en dat begrensd is door platte vlakken
Polymorfie: een zelfde stof gaat zich onder variabele omstandigheden op verschillende wijzen opstapelen, wat aanleiding geeft tot verschillende kristalroosters
N O N S O OH N N N S N CH3 H3C CH3 O H3C CH3 O H H H
RITONAVIR
RITONAVIR
NorvirNorvirRRPCT Int. pat. Appl. 94
PCT Int. pat. Appl. 94 14.436 (1994 to Abbott)14.436 (1994 to Abbott) begin 1996: start productie Form I
begin 1996: start productie Form I juli 1998: productie Form I gestopt juli 1998: productie Form I gestopt
Form II helft minder actief dan Form I Form II helft minder actief dan Form I 30 juni 1999: FDA akkoord voor nieuwe formulering 30 juni 1999: FDA akkoord voor nieuwe formulering
100 % 75 % 30 % 23 % 100 % 50 % 0 %
Phase I Phase II Phase III FDA
approval
Probability of a new molecule surviving the first clinical trials (Phase I) to go through the next phases of the research and development process
In 2002 onkosten vóór fase I ~175 MIO €; na fase III ~350 MIO €
Structuur van de publieksprijs van geneesmiddelen
87 76,8 65,0 58,2 56,6 55,9 50,2 49,9 7,5 20,0 25,9 24,6 29,2 20,1 28,0 24,0 0 0 2,1 5,7 5,7 20,0 13,0 20,3 0% 20% 40% 60% 80% 100% Groot Brittanie Zweden Frankrijk Nederland Belgie Denemarken Duitsland Griekenland
industrie apotheker taksen
Gegevens 1995 Bron EFPIA
Marge groothandelaar 13,1% van verkoopprijs excl. BTW, met maximum van 2,18 euro Marge apotheker 31,0% van verkoopprijs excl. BTW, met maximum van 7,44 euro
Groothandel 8,5 %
Internationale prijzenvergelijking
N = 120 (1995) • Duitsland • Nederland • Verenigd Koninkrijk • België • Luxemburg • Frankrijk • ItaliëPrijs aankoop Publieksprijs apotheker(excl. BTW) (incl. BTW)
136 155,4 133,5 127,5 97,5 120,5 / 76 100,0 100,0 n.b. 99,9 90,8 81,2 79,3 82,8 Terugbetalingscategorie Remgeld a Alle verzekerden 0%
b Verzekerden met voorkeursregeling (o.a. WIGW) 15% (max. 6.20 e)
Gewoon verzekerden 25% (max. 9.30 e)
c Verzekerden met voorkeursregeling (o.a. WIGW) 50% (max. 9.30 e)
Gewoon verzekerden 50% (max. 15.49 e)
cs Alle verzekerden 60%
cx Alle verzekerden 80%
Maximumfactuur : 450 € voor lage inkomens 650 € voor bescheiden inkomens
Aspirin and the incidence of pancreatic cancer ‘Association Between Nonsteroidal Anti-Inflammatory
Drug Use and the Incidence of Pancreatic Cancer’ J Natl Cancer Inst (2002) 94, 1168-1171
Prospective study (1992-1999) 28.283 postmenopausal women
Risk of pancreatic cancer : use of aspirin/no use = 0.57
GENEESMIDDELENBEWAKING
Aspirin and the primary prevention ofCardiovascular Disease
1988 Physicians’ Health Study: 22.071 healthy men 44 % reduction in the risk of a first MI 2003 ‘An Update on Aspirin in the Primary
Prevention of Cardiovascular Disease’ Arch Intern Med (2003) 163, 2006-2010 55.580 randomized participants (11.466 women)
32 % reduction in the risk of a first MI
15 % reduction in the risk of important vascular events
GENEESMIDDELENBEWAKING Thalidomide: een nieuwe toekomst ?
•1965: melaatse met erythema nodosum
• om patiënt slaap te gunnen dient arts thalidomide toe • ‘s anderendaags zijn wonden sterk ontzwollen Sinds 1998 op Orphan Drugs List van EMEA ter behandeling van: - erythema nodosum bij lepra
- graft-versus-host ziekte (bij allogene beenmergtransplantatie) - multipel myeloom (ruggemerg- en/of beenmerggezwellen) - HIV-wasting-syndroom bij AIDS-patiënten (gewichtsverlies,
diarree, algemene malaise)
FARMACO-ECONOMIE EN ETHIEK
Kosten-batenstudies, i.e. uitgaven in euro per gewonnen levensjaar of per gewonnen jaar zonder invaliditeit niet meer dan 15.000 EUR. Resultaat van analyse kan bepalend zijn voor terugbetaling
Voorbeeld: 40-jarige patiënt met bloeddruk 155/103 Bepaalde therapie (kostprijs !) inzetten of niet ?
• geen antecedenten, roker, zittend leven en overgewicht: JA
• geen antecedenten, niet-roker, geen overgewicht: NEEN
grootte van mogelijk inkomensverlies speelt rol
• geen antecedenten, niet-roker, geen overgewicht, werkloos: NEEN
FARMACO-ECONOMIE EN ETHIEK
• Goedkopemedicatieprocedures kunnenhetzelfde
finale voordeelbewerkstelligenals dure, maar soms verdienen dure procedures de voorkeur omdat ze statistisch vaker tot een goed eindresultaat leiden
• Meer aandacht voor de kosten van genees-middelen dan voor de baten
• Weinig aandacht voor de manier waarop het individu omgaat met ziekte en opgelegde therapie
MEDICIJNEN BEREIKBAAR HOUDEN
Bijdragen van industrie en distributiesector:•verlaging van de marges van de distributiesector • verkoopprijs van generica mag maximaal 50% van de
prjjs van het referentiegeneesmiddel bedragen
•alle producenten, ook deze van generica, moeten bepaald percentage van hun winst afdragen aan grootschalige
publiek-private samenwerkingsprojecten(i.s.m. FWO, WGO ?) die iedereen, ook in arme landen, het recht op essentiële medicijnen garanderen, en die O&O naar farmaca tegen zeldzame ziekten mogelijk maken (cfr. Orphan Drug Act, 1983)
MEDICIJNEN BEREIKBAAR HOUDEN
Bijdragen van patiënt:•behoud van voorkeursregeling (o.a. WIGW’s) en van de regel van de maximumfactuur op geneeskundige verstrekkingen •afschaffing van remgeldverlaging op artsenbezoek voor patiënten
met GMD en remgeldverhoging voor patiënten zonder GMD
•afsluiten van zorgverzekering, fiscaal aftrekbaar (incl. hospitaal-verzekering), voor terugbetaling bij overschrijding van maximum-factuur voor niet-terugbetaalbare geneesmiddelen op voorschrift
•vanaf leeftijd van 40 jaar jaarlijks op preventief onderzoek bij huisarts om volle recht op terugbetaling te behouden
• verhoging van remgeld voor terugbetaalbare geneesmiddelen op voorschrift; kosten bij overschrijding van maximumfactuur ten laste van RIZIV
Prescription Mail Order Pharmacy Companies
In VS januari 1999 26 websites actief augustus 1999 400 websites In 2002 bedroeg hun omzet 19,8 miljard US dollars
‘... ende men sal
drincken goeden wijn ende ghebruken alle dinghe die dat herte verbliden want droefheijt doet die menschen comen in sware melancholieken ende daer comt die ziekte of.’
In: TREGEMENT DER GHESONTHEYT Magninus van Milaan, Leuven 1482
