Polyfarmacie en symptomen van pijn, slaapproblemen, angst, en depressie : analyse van de DETECT-studie

Polyfarmacie en Symptomen van Pijn,

Slaapproblemen, Angst, en Depressie:

analyse van de DETECT-studie.

Abstract

Multimorbiditeit, het hebben van meer dan één chronische ziekte, wordt de komende decennia een steeds groter probleem. Daarmee zal ook het geneesmiddelengebruik in die periode toenemen. Geneesmiddelengebruik kan leiden tot negatieve cognitieve bijwerkingen. Er is echter nog vrij weinig data beschikbaar over de psychologische bijwerkingen van geneesmiddelen. In de huidige studie werd onderzocht in welke mate polyfarmacie –het gebruik van vijf of meer geneesmiddelen- een voorspeller is voor pijnproblemen, slaapproblemen, angst en depressie. Dit werd onderzocht middels analyses van een database van de DETECT-studie; een nationale Duitse studie (N= 55518, leeftijd 22-99, 41% man) naar de prevalentie en risicofactoren van chronische aandoeningen in de eerste lijn. De resultaten lieten de verwachtte relatie tussen het aantal psychologische problemen en het aantal aandoeningen zien. Daarnaast was er een positieve relatie tussen het aantal psychologische problemen en het aantal geneesmiddelen. Hieruit werd geconcludeerd dat polyfarmacie mogelijk kan bijdragen aan de psychopathologie die gezien wordt bij multimorbiditeit. Deze resultaten vormen een verdere onderbouwing van het advies om behoudend te zijn in het voorschrijven van geneesmiddelen.

Inhoudsopgave

Inleiding

In 2011 had ongeveer 13% van de Nederlandse bevolking, circa 2 miljoen mensen, twee of meer chronische ziekten. Bij 55-plussers was dit zelfs 37%, (van Oostrom et al., 2011). Het hebben van twee of meer chronische ziekten wordt multimorbiditeit genoemd. Het CBS voorspelt dat de groep 65-plussers in de periode tot 2060 steeds groter wordt (CBS, 2016) en daarmee ook het verwachtte aantal patiënten met multimorbiditeit. Het hebben van meerdere ziekten vergt een complexe behandeling waarvan medicatie vaak een integraal onderdeel is. Het CBS rapporteerde in 2013 dat 33,5% van de Nederlandse mannen en 40,6% van de vrouwen minstens één medicijn gebruikte. Het medicijngebruik liep daarnaast op naarmate de leeftijd steeg (CBS, 2014). In januari 2017 sloeg de Patiëntenfederatie Nederland alarm naar aanleiding van een groot onderzoek in opdracht van het ministerie van VWS naar medicatieveiligheid. Uit dit onderzoek bleek dat, ondanks beleid om het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van fouten bij geneesmiddelen te doen afnemen, dit aantal juist met 25% was toegenomen tot 49.000 tussen 2008 en 2013. De helft van deze gevallen zou te vermijden zijn geweest door bijvoorbeeld betere communicatie tussen zorgverleners (Patientenfederatie Nederland, 2017).

Per chronische ziekte worden gemiddeld drie geneesmiddelen voorgeschreven; wat bij patiënten van 80 jaar en ouder, met gemiddeld 3,3 ziekten, leidt tot een gemiddeld gebruik van 8-12 verschillende geneesmiddelen (Vetrano et al., 2013); een fenomeen dat polyfarmacie wordt genoemd. Doorgaans wordt polyfarmacie gedefinieerd als het gebruik van meer dan vijf verschillende geneesmiddelen. Bjerrum et al., (1998) deden onderzoek naar de

prevalentie van polyfarmacie in een normale populatie. Zij vonden dat vrouwen 50% meer geneesmiddelen gebruikten dan mannen en dat polyfarmacie toenam naarmate de leeftijd opliep. Van de deelnemers die 70 jaar of ouder waren, had twee derde te maken met polyfarmacie.

Belangrijke determinanten van polyfarmacie bij een patiënt zijn een slechte coördinatie tussen verschillende voorschrijvers en zelf-medicatie- het gebruik van middelen die zonder voorschrift te verkrijgen zijn- (Fulton et al., 2005, Lemmens, 2014). Een andere, paradoxale, factor in de etiologie van polyfarmacie is waarschijnlijk het adequaat volgen van klinische richtlijnen door artsen (Vetrano et al., 2013); per ziekte is een bepaalde (farmaceutische) behandeling geïndiceerd waardoor elke aandoening behandeld wordt alsof deze onafhankelijk bestaat. Deze richtlijnen worden ook aangehouden in het geval van multimorbiditeit. Dat er bij het voorschrijven van geneesmiddelen geen rekening wordt gehouden met multimorbiditeit is een belangrijk probleem, mede doordat het hebben van multimorbiditeit vrijwel altijd een exclusiecriterium is voor het participeren in de medicatietrials waarop de klinische richtlijnen zijn gebaseerd (Fortin et al., 2006). Men kan zich dus afvragen in hoeverre de behandeling van een aandoening in de context van multimorbiditeit overeen zou moeten komen met de behandeling van enkelvoudige chronische aandoeningen. Een ander mechanisme in het ontstaan van polyfarmacie is de zogeheten cascade-hypothese van polyfarmacie (Rochon, & Gurwitz, 1997;Gill et al., 2005;Vinks et al., 2006). Deze hypothese veronderstelt dat polyfarmacie ontstaat doordat iemand wordt behandeld voor een bepaalde aandoening met een geneesmiddel dat bepaalde bijwerkingen heeft. In plaats van dat die bijwerkingen als bijwerkingen worden benaderd worden deze gezien als nieuwe

medische, comorbide, aandoeningen. Deze “comorbiditeiten” worden vervolgens behandeld met een ander geneesmiddel -volgens een andere klinische richtlijn geïndiceerd- welk ook weer eigen bijwerkingen heeft, enzovoorts.

Bijwerkingen van medicatie kunnen zich op verschillende manieren manifesteren, bijvoorbeeld in het cognitieve domein. Cognitieve bijwerkingen omvatten onder andere problemen met aandacht, geheugen, inhibitie en planning. Meador (1998) deed onderzoek naar cognitieve bijwerkingen van medicatie in klinische settings. De auteur concludeerde dat met name anticholinerge medicatie, narcotica, neuroleptica en benzodiazepines negatieve cognitieve bijwerkingen veroorzaakten. Bijwerkingen waren met name problemen in aandacht, geheugen, en psychomotorische handelingen. Ook werd delier genoemd als een veelvoorkomende bijwerking. In een review waarin onderzoek werd gedaan naar de cognitieve bijwerkingen van anticholinerge medicatie bevestigden Cancelli et al. (2009) dat deze bijwerkingen niet alleen een grote invloed zouden kunnen hebben op het cognitief-, maar ook op affectief functioneren en het gedrag. Cancelli et al. stelden dat verder onderzoek hiernaar nodig was, een oproep waaraan in de huidige studie gehoor werd gegeven. In het artikel van Cancelli et al. werd artsen geadviseerd om behoudend te zijn in het voorschrijven van anticholinergica, met name in het geval van ouderdom, dementie of polyfarmacie. In een onderzoek waarin werd getracht te achterhalen wat de achterliggende oorzaken van cognitieve achteruitgang na hospitalisatie waren werd medicatiegebruik genoemd als belangrijke factor. Met name anitcholinergica en corticosteroïden zouden cognitieve achteruitgang veroorzaken (Mathews et al., 2014). Naast achteruitgang in het cognitief domein

lijkt het aannemelijk dat ook in het psychologisch domein bijwerkingen ten gevolge van medicatiegebruik optreden.

Calderón-Larrañaga et al. deden in 2013 onderzoek naar systematische associaties tussen voorgeschreven medicatie in een huisartsenpopulatie. In dat onderzoek probeerden zij te bevestigen dat associaties tussen geneesmiddelen in zulke mate systematisch voor komen dat er patronen van polyfarmacie zijn te onderscheiden. Door middel van een factor-analyse van medicatievoorschriften konden zeven patronen van polyfarmacie worden onderscheiden. Deze zeven patronen waren: cardiovasculair, depressie-angst, acute respiratoire infectie, COPD, rhinitis-astma, pijn, en menopausaal. In het onderzoek werd tevens een klinische interpretatie gegeven aan de associaties tussen de geneesmiddelen binnen een patroon. Deze interpretaties gaven de onderzoekers reden te denken dat niet de ziekte zelf, maar de bijwerkingen van de voorgeschreven geneesmiddelen verantwoordelijk waren voor de patronen van polyfarmacie. Met name de patronen “pijn” en “depressie-angst” leken veel associaties te hebben die moeilijk klinisch uit te leggen bleken; op basis van de ziekte kon niet uitgelegd worden waarom deze combinaties van geneesmiddelen voorgeschreven werden. Dit resultaat wijst in de richting van de cascade-hypothese van polyfarmacie; geneesmiddelen worden voorgeschreven om de bijwerkingen van andere geneesmiddelen te bestrijden.

Pijn, slaapproblemen, angst en depressie zijn veelvoorkomende psychopathologische symptomen bij somatische aandoeningen (Gallagher & Verma, 1999;Katon, et al., 2005;Rutledge et al., 2009). Over de mogelijk additionele rol van polyfarmacie bij pijnklachten is slechts zeer beperkt literatuur te vinden. Kouyanou et al. (1997) deden onderzoek naar mogelijke

iatrogene factoren die een rol spelen bij het ontstaan van chronische pijn. Zij concludeerden dat onder andere het foutief voorschrijven van geneesmiddelen een rol speelt in de etiologie van chronische pijn. Pijnklachten staan waarschijnlijk niet op zich zelf, maar correleren met andere veelvoorkomende klachten (Aggarwal et al., 2006). Er werd in het onderzoek -naar onverklaarbare chronische klachten in de algemene populatie- geen eenduidige oorzaak voor de pijnklachten gevonden, maar opvallend genoeg werd medicatiegebruik niet genoemd als mogelijke optie. De cascade-hypothese en prevalentiecijfers van pijnsymptomen geven echter weldegelijk reden om over polyfarmacie na te denken als mogelijke oorzaak.

Foley et al. deden in 2004 onderzoek naar slaapproblemen bij personen met een chronische medische aandoening. Zij concludeerden dat er een aantal determinanten voor slaapproblemen is; somatische aandoeningen zoals longaandoeningen, obesitas, chronische pijn, diabetes en osteoporose werden geassocieerd met slaapproblemen. Ook werd het hebben van comorbiditeit genoemd als voorspeller van slaapproblemen. Volgens Young et al., (2008), die onderzoek deden naar slaap in ziekenhuispatiënten, is er ook een groot aantal geneesmiddelen dat het slaapgedrag aantast. De geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze slaapproblemen kunnen veroorzaken zijn anti-epileptica, SSRI’s, MAO-remmers, tricyclische antidepressiva (TCA’s), antihypertensiva, antihistaminica en corticosteroïden. In de huidige studie wordt verder onderzocht in welke mate polyfarmacie een oorzaak is van slaapproblemen- die over een breed spectrum van aandoeningen voor komen.

Depressie en angst zijn sterk aan elkaar gerelateerd en komen beide veel voor bij medische patiënten (Katon et al, 2007). Simon et al. (1996)

concludeerden in hun review van onderzoek naar somatische symptomen bij psychologische stoornissen dat zowel angst als depressie verbanden hebben met al dan niet medisch te verklaren gastro-intestinale-, neurologische-, musculoskeletale-, en autonome symptomen. In Katon et al. (2007) werd polyfarmacie genoemd als eventuele consequentie van het niet opmerken van een angststoornis door een arts. Wanneer de angststoornis niet herkend wordt, zo was de redenatie, kunnen deze symptomen onafhankelijk worden behandeld met het voor die klacht geïndiceerd geneesmiddel en zo bijdragen aan het ontstaan van polyfarmacie. De vraag is, in hoeverre deze redenatie is om te draaien; kunnen angstsymptomen een consequentie van polyfarmacie zijn? Bijvoorbeeld; Sanna et al. (2013) noemden, in hun onderzoek naar fysieke comorbiditeiten bij angststoornissen bij mannen in de algemene populatie, het effect van schildklieraandoeningen en daarvoor geïndiceerde medicatie als oorzaak van symptomen van angst.

Depressie komt vaker voor bij patiënten met comorbiditeit en is gerelateerd aan hogere mortaliteit en slechter herstel. (Onder et al., 2003). Spangenberg et al. (2011) concludeerden uit een onderzoek waarin de associaties tussen depressie en multimorbiditeit bij ouderen werden onderzocht, dat mensen met multimorbiditeit hoger scoorden op depressie items dan mensen zonder multimorbiditeit. Rogers concludeerde in een review van onderzoek naar iatrogene depressie (depressie geïnduceerd door geneesmiddelen) dat een aantal medicijnen een verhoogd risico op depressie geeft (Rogers, 2008). Dhondt et al. deden in 2002 onderzoek naar specifieke geneesmiddelen die een rol speelden in het ontstaan van depressie bij ouderen. Uit het onderzoek bleek, na correctie voor andere risicofactoren, dat 22

verschillende geneesmiddelen in negen geneesmiddelgroepen een relatie hadden met depressiesymptomen. Dhondt et al. concludeerden dat medicatiegebruik een onafhankelijke etiologische factor is voor depressie.

Opvallend is dat hoewel er in het onderzoek van Spangenberg et al. kort gespeculeerd wordt over de oorzaak van de verhoogde depressieklachten bij multimorbiditeit, opnieuw, het geneesmiddelengebruik van de patiënten niet genoemd wordt. Ook Rogers concludeerde dat er een gebrek is aan goed onderzoek naar de causaliteit tussen bepaalde geneesmiddelen en depressie (Rogers, 2008). Op basis hiervan werd in de huidige studie onderzocht in hoeverre depressiesymptomen veroorzaakt worden door de mate van polyfarmacie.

Gegeven het bovenstaand betoog lijkt het gerechtvaardigd om te onderzoeken in hoeverre polyfarmacie een risicofactor is voor het ontstaan van psychopathologie. Aan de hand van verschillende subdoelen is die algemene onderzoeksvraag behandeld in deze studie.

1. Demografische kenmerken van polyfarmacie.

Om te beginnen werd getracht reeds bestaande kennis, wat betreft medicatiegebruik en polyfarmacie, te bevestigen. In de inleiding werd genoemd dat de mate van polyfarmacie toeneemt naarmate de leeftijd oploopt, verwacht werd dit ook te zien in deze studie. Daarnaast werd genoemd dat vrouwen over het algemeen meer geneesmiddelen gebruiken dan mannen, ook dit werd verwacht in de huidige studie.

2. Relatie tussen morbiditeit en polyfarmacie.

Het lijkt redelijk aan te nemen dat het aantal gebruikte geneesmiddelen toeneemt naarmate het aantal aandoeningen oploopt. Daartoe werden de

relaties tussen polyfarmacie en de arts-diagnoses van de vier kernaandoeningen van de DETECT-studie (hyperlipidemie, diabetes, hypertonie en Coronaire Hart Ziektes, CHZ) onderzocht. Er werd een positief verband tussen morbiditeit en polyfarmacie verwacht. Met andere woorden: er werd vanuit gegaan dat mensen met een diagnose meer geneesmiddelen gebruiken dan mensen die geen van deze diagnoses hebben. Daarnaast werd ook een positief verband verwacht tussen multimorbiditeit en polyfarmacie; hoe meer diagnoses, hoe hoger het aantal gebruikte geneesmiddelen.

3. Relatie tussen polyfarmacie en psychopathologie.

Vervolgens werden de relaties tussen polyfarmacie en psychopathologie (pijn, slaapproblemen, angst en depressie) onderzocht. Er werd een positief verband verwacht tussen polyfarmacie en psychopathologie; er werd vanuit gegaan dat naarmate er meer geneesmiddelen werden gebruik, de ernst van psychopathologie ook toenam.

4. Relatie tussen polyfarmacie en de rapportage van symptomen door de patiënt. Aansluitend werden de relaties tussen de patiënt-observaties van psychiatrische symptomen (pijn, slaapproblemen, angst en depressie) en polyfarmacie onderzocht. Evenals voor de arts-diagnoses werd ook hier een positief verband verwacht tussen de patiënt-rapportage van psychopathologische symptomen en polyfarmacie; Hoe meer geneesmiddelen werden gebruikt, hoe meer symptomen er zouden worden gerapporteerd. 5. Polyfarmacie als risicofactor voor psychopathologie.

Ter besluit werd de voorspellende waarde van polyfarmacie op het ontstaan van psychopathologie onderzocht. Verwacht werd dat polyfarmacie in zulke mate kon voorspellen dat wanneer er sprake was van meer polyfarmacie er

ook sprake zou zijn van meer psychopathologie, ook wanneer voor multimorbiditeit wordt gecontroleerd. Met andere woorden: hoe meer geneesmiddelen gebruikt werden, hoe meer psychologische symptomen zouden optreden, ongeacht het aantal andere aandoeningen.

METHODEN

Het onderzoek in deze studie werd uitgevoerd middels analyse van de DETECT-database. Deze data zijn verzameld in het kader van een grote Duitse studie (van 2003-2007) onder huisartsen en hun patiënten (Wittchen et al., 2005). Het primaire doel van de studie was het onderzoeken van de prevalentie en risicofactoren van ischemische hartklachten. In de studie werd de focus gelegd op factoren in gedrag, klinische toestand, en laboratoriumwaarden die morbiditeit zouden kunnen markeren. Het uiteindelijke doel was het identificeren van voorspellers voor een slecht beloop van de ziekte. Een secundair doel van de studie was onderzoek te doen naar de rol van psychologische factoren in het beloop en de uitkomst van een ziekte. Het onderzoek bestond uit drie fases:

1. Pre-studie (fase 1): In deze fase (2003) vulden huisartsen een vragenlijst in over zichzelf, hun praktijk en de manieren en attitudes die zij hadden omtrent de detectie van risicogroepen.

2. Cross-sectionele hoofdstudie (fase 2): op een vooraf vastgestelde datum (2003) werden opeenvolgende patiënten in de geselecteerde praktijken gevraagd te participeren in het onderzoek. Deze onderzoeksfase bestond uit het invullen van een self-report vragenlijst door de patiënt. Dit werd gevolgd door een

gestructureerd klinisch interview door de arts waarna ook fysieke parameters (gewicht, lengte, taille/heup ratio), bloeddruk, en de hartfrequentie werden vastgesteld. Reeds bekende laboratoriumwaarden werden per patiënt gedocumenteerd. Daarnaast werd een random sub-sample gevraagd te participeren in een uitgebreider laboratorium onderzoek.

3. Longitudinale follow-up (fase 3): De hierboven genoemde sub-sample werd na de initiële onderzoeksdag nog tweemaal getest (2004, 2007). Deze tests waren deels identiek aan fase 2. Verder werden zeer uitgebreid laboratoriummaten (bloed-chemie) bepaald. In het follow-up onderzoek van 2007 werden gedetailleerde psychologische vragenlijsten afgenomen. Voor de huidige studie werden cross-sectionele analyses verricht op de data die verzameld werden tijdens de laatste follow-up (2007). Deelnemers. Uit een landelijke Duitse database werden 7053 huisartsen geselecteerd, waarvan uiteindelijk 3795 aangaven mee te willen doen aan het onderzoek. Artsen kregen zes euro per patiënt die zij voor het onderzoek aanleverden en nog eens vijf euro wanneer een patiënt ook meedeed aan de derde fase. Aan de tweede fase van de studie deden 3188 artsen mee en 1000 artsen deden mee aan de derde fase. Patiënten waren via een flyer in de wachtkamer geïnformeerd over de studie en konden ten alle tijden deelname weigeren. Iedere deelnemer tekende een informed consent alvorens met het onderzoek werd aangevangen (Wittchen et al., 2005). Bij in totaal 7519 patiënten werden gegevens verzameld die in de huidige studie werden geanalyseerd (zie tabel 2 voor een overzicht van steekproefkarakteristieken).

Medicatie.

Zowel de artsen als de patiënten werd gevraagd naar het medicatiegebruik van de patiënt. Per meetmoment werd door iedere patiënt vastgelegd welke geneesmiddelen ze gebruikten en waarvoor. In 2003 konden de patiënten geneesmiddelengebruik aangeven i.v.m. hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus, bloedverdunners en medicatie voor overgangsklachten. Voor de meting in 2004 werden deze aangevuld met analgetica. De laatste meting, in 2007, was de meest uitgebreide. Hier kon, naast de hiervoor genoemde opties, ook nog aangevinkt worden of er geneesmiddelen tegen angst/depressie werden gebruikt.

De vragenlijst die de artsen kregen was gedetailleerder. In 2003 konden de artsen aangeven welk geneesmiddel door een patiënt werd gebruikt. De geneesmiddelen waren verdeeld in vier categorieën; te weten antihypertensiva, antidiabetica, cholesterolverlagers en antitrombotica. In totaal kon er uit 22 geneesmiddelen worden gekozen en daarnaast kon de restcategorie “andere” worden aangekruist. In 2004 werden twee categorieën toegevoegd: anti-adipositas en overige, de restcategorie andere kwam te vervallen. Onder overige vielen een middel tegen ritmestoornissen en antidepressiva. In totaal bestond de lijst waaruit kon worden gekozen uit 27 geneesmiddelen en “andere”. In 2007 werd gekozen voor een andere manier van vragen; in plaats van een lijst met geneesmiddelen aan te bieden werd ervoor gekozen de artsen bij elke categorie tot drie geneesmiddelen te laten invullen. De categorie overige werd vervangen voor de categorie psychofarmaca. Daarnaast was er de categorie andere, in deze categorie kon de arts zes middelen noemen. In totaal resulteerde dit in een lijst van 50 verschillende geneesmiddelen.

De responsen van de artsen werden per aangekruist middel tot variabele verwerkt. Dit resulteerde in respectievelijk 23 (2003), 28 (2004) en 50 (2007) dichotome (0,1) variabelen. Gezien de primaire focus van de DETECT-studie op hyperlipidemie, hypertensie, diabetes en CHZ werden per meetmoment ook voor de categorieën antihypertensiva, antidiabetica en cholesterolverlagers composietvariabelen gemaakt, door alle corresponderende geneesmiddelen op te tellen. Om de mate van polyfarmacie te bepalen werd in de huidige de polyfarmaciescore per persoon berekend door alle geneesmiddelen die een patiënt gebruikte bij elkaar op te tellen. Dit resulteerde in een variabele die een score-range had van 0 (geen medicatie) tot 50 (totaal aantal geneesmiddelen). Vervolgens werd deze variabele gecategoriseerd in drie categorieën; één categorie voor patiënten die geen geneesmiddelen gebruikten, één voor patiënten die één tot vier geneesmiddelen gebruikten en een categorie voor patiënten die vijf of meer geneesmiddelen gebruikten.

Morbiditeit

Medische morbiditeit werd vastgesteld aan de hand van de vier chronische aandoeningen die centraal stonden in de DETECT-studie (hyperlipidemie, diabetes, hypertensie, en CHZ). Deze werden door de artsen vastgesteld middels meerkeuzevragen, met “ja”, “nee”, en “niet zeker” als keuzemogelijkheden. Door de “ja” en “niet zeker” categorieën samen te voegen kon in de huidige studie elke diagnose als een dichotome (0,1) variabele gecodeerd worden. Multimorbditeit werd vastgesteld door deze vier dichotome variabelen op te tellen, wat resulteerde in een composietvariabele met een range van: 0 (geen enkele kerndiagnose) tot 4 (alle kerndiagnoses).

Psychopathologie

Psychopathologie werd zowel door de arts vastgesteld alsmede uitgevraagd bij de deelnemers zelf. De arts-diagnoses werden op dezelfde manier gesteld als de kerndiagnoses.

Bij de deelnemers werden de psychologische symptomen uitgebreid uitgevraagd. Pijnklachten werden gemeten aan de hand van de pain-DETECT questionnaire (PD-Q) van Freynhagen et al., 2006. Deze vragenlijst is specifiek samengesteld om symptomen van neuropathische pijn in kaart te brengen bij een individu. De lijst bestaat uit drie componenten: pijngradatie (7 vragen gescoord van 0-5), pijnpatroon (selecteren van het patroon dat past, score van -1 tot 1), uitstraling (ja of nee, +2/0). De schaalscore werd berekend door alle componenten bij elkaar op te tellen, wat leidde tot een range in de globale score van -1 tot 38. Omdat er gekozen werd om de variabelen te dichotomiseren werd een cut-off van ≥19 gehanteerd (Freynhagen et al., 2006).

Slaapgedrag werd uitgevraagd aan de hand van items 1 t/m 8 van de Pittsburgh Sleep Quality Index (Buysse et al, 1989), met uitzondering van de items 5f (te koud) and 5g (te heet). De Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) is een vragenlijst die specifiek onderzoek doet naar de slaapkwaliteit in klinische populaties. In 2016 is een meta-analyse gedaan om de validiteit van de PSQI als screeningtest voor slaapproblemen te onderzoeken (Mollayeva et al, 2016). In deze studie werden de resultaten van 37 studies naar de PSQI geanalyseerd. Geconcludeerd werd dat de betrouwbaarheid van de PSQI hoog genoeg is om within- en between groep vergelijkingen te doen, maar niet hoog genoeg om diagnostiek van slaapproblemen bij individuele patiënten te verrichten. De onderzoekers concludeerden dat de PSQI goed doet waar hij voor bedoeld is. De

PSQI meet zeven aspecten van slaapkwaliteit die apart vergeleken kunnen worden of opgeteld en als totaalschaalscore kunnen worden gebruikt. De cut-off die werd gehanteerd om de variablele “slaapproblemen” te dichotomiseren was een totaalscore ≥8 (Mollayeva, 2016).

Angst werd niet met een gestandaardiseerde vragenlijst uitgevraagd. In plaats daarvan werd gekozen voor een totaal van 20 items waarvoor zowel de DSM-IV criteria als de ICD-10 symptomen de basis vormden. Items gebruikten een driepunts-schaal (0 = ja, nu; 1 = ja, vroeger; 2 = nee, nooit; dit was andersom bij negatief-geformuleerde items). Van angst werd een composietscore gemaakt, met waarden tussen 0 (niet angstig) en 72 (hoog angstig). Na het onderzoeken van de frequentieverdeling van deze score werd gekozen om een cut-off van ≥9 te hanteren; 95,6% van de patiënten viel daarbinnen. Daar dit een lijst is die in deze samenstelling niet op betrouwbaarheid is getest kan hier niet met grote zekerheid een diagnose van worden afgeleid. Op basis van het aantal items en de onderwerpen die in de items worden behandeld kan echter wel een vermoeden uitgesproken worden.

Depressie werd gemeten met de Depression Screening Questionnaire (DSQ), Wittchen, & Pfister, 1997. Deze self-report vragenlijst bestaat uit tien items die de negen DMS-IV en de tien ICD-10 criteria voor Major Depression Disorder (MDD) reflecteren. Alle items worden gescoord op een driepunts-schaal (2 = meeste dagen, 1 = enige dagen, 0 = niet). De items worden opgeteld om een totaal-score te krijgen met een range van 0 (geen depressie) tot 30 (zeer zware depressie). In deze studie hanteren we een cut-off score van 8. De betrouwbaarheid van de DSQ is goed met een Cronbach’s alpha van 0.83 (Höfler, & Wittchen, 2000).

Statistische analyses

Van alle relevante patiëntgegevens werden frequentietabellen en histogrammen gemaakt, zoals van de verdeling van polyfarmacie, pijn, slaapproblemen, angst, en depressie, gestratificeerd aan de hand van leeftijd en sekse. Om te onderzoeken of en hoe sterk de associaties waren werden correlaties berekend. Vervolgens werden ANOVA’s uitgevoerd, met polyfarmacie als afhankelijke variabele en leeftijdscategorieën en sekse als onafhankelijke variabelen. Om de relaties tussen de kerndiagnoses, psychologische diagnoses, en patiënt-rapportages en polyfarmacie te onderzoeken werden cross-tabellen gemaakt met Chi-kwadraat toetsen waarin het aantal mensen met een diagnose werd afgezet tegen de mate van polyfarmacie, op die manier werd onderzocht of verschillen in geneesmiddelengebruik significant waren. Om te onderzoeken in welke mate polyfarmacie een voorspellende waarde is voor het ontstaan van psychopathologie worden multinomiale logistische regressies uitgevoerd waarbij gecontroleerd wordt voor leeftijd, sekse en multimorbiditeit.

Resultaten

Van de 7519 patiënten waren er 2982 niet meer bereikbaar voor vervolgonderzoek. Tabel 1 geeft een overzicht van de redenen van uitval.

Demografische kenmerken van polyfarmacie

Tabel 2 geeft een overzicht weer van beschikbare proefpersonen (n-4537), gestratificeerd op grond van sekse, leeftijd, het aantal gebruikte geneesmiddelen en de kerndiagnoses. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 61,9 (±13,5) jaar. Van de deelnemers waren er 2720 (60%) van het vrouwelijk geslacht. Het gemiddelde aantal gebruikte geneesmiddelen was 3,5 (±3,4). Het medicatiegebruik werd verdeeld in drie categorieën; nul gebruikte geneesmiddelen, één tot vier gebruikte geneesmiddelen en vijf of meer gebruikte geneesmiddelen. Van de 4537 deelnemers gebruikte 775 (20,2%) geen geneesmiddelen, 1803 (47%) gebruikten één tot vier geneesmiddelen en 1256 (32,8%) gebruikten vijf of meer geneesmiddelen.

Tabel 1. Uitval per oorzaak, sinds 2003

Jaar Reden uitval Aantal patiënten

2003 7519 _ziekenhuis Opname 59 _verpleeghuis Opname 111 Wisseling huisarts 24 Medische ingreep 41 _deelname Weigeren 39 _{onderzoeksdag} Afwezigheid 279 Overleden 271 Reden onbekend 2158 2007 4537

Tabel 2. Steekproefkenmerken.

Vrouw _{N(%) N(%)} Man Totaal _N 2720 (60) 1817 (40) 4537 Leeftijd Gemiddeld 61,03 63,20 61,90 20-29 23 (76,7) 7 (23,3) 30 30-39 119 (75,8) 38 (24,2) 157 40-49 538 (68,3) 250 (31,7) 788 50-59 574 (60) 382 (40) 956 60-69 595 (54) 506 (46) 1101 70-79 610 (55,8) 484 (44,2) 1094 80-89 252 (63,6) 144 (36,4) 396 ≥90 9 (60) 6 (40) 15 Kernaandoening Geen 958 (66,3) 486 (33,7) 1444 Hypertensie 1395 (56,4) 1077 (43,6) 2472 Hyperlipidemie 1298 (56,4) 1005 (43,6) 2303 Diabetes 536 (50,8) 519 (49,2) 1055 CHZ 393 (44,1) 498 (55,9) 891 Medicatiegebruik Gemiddeld 3,28 3,70 3,45 0 489 (63,1) 286 (36,9) 775 1-4 1131 (62,7) 672 (37,3) 1803 ≥5 682 (54,3) 574 (45,7) 1256

Om bestaande kennis te bevestigen werden correlaties berekend tussen

leeftijd, sekse, en polyfarmacie, waarbij gecontroleerd werd voor kerndiagnose (tabel 3). Tabel 3. Relaties tussen sekse, leeftijd, polyfarmacie en morbiditeit (Pearson’s r, met p-waarden tussen haakjes). Leeftijd Sekse Sekse .079 (.000) polyfarmacie .416 (.000) .054 (.000)

Leeftijd en polyfarmacie correleren significant r = .416, p < .001 wat duidt op een hoger aantal gebruikte geneesmiddelen naarmate de leeftijd stijgt. Sekse en polyfarmacie correleren positief r = .054, p < .001. Wanneer het verloop van het medicatiegebruik verdeeld over sekse in een figuur geplot wordt, lijkt het te zijn dat hoewel mannen minder geneesmiddelen gebruiken dan vrouwen, ze wel vaker vijf of meer geneesmiddelen gebruiken, waar bij vrouwen het aantal veel-gebruikers juist afneemt (Figuur 1). Figuur 1. Geneesmiddelengebruik (x-as) aan de hand van sekse.

Om te toetsen of de correlaties significant waren werd een univariate ANOVA uitgevoerd met polyfarmacie als afhankelijke variabele. Sekse en leeftijd waren de onafhankelijke variabelen en de kerndiagnose werd als covariabele meegenomen (Tabel 4). Er werd een hoofdeffect gevonden voor leeftijd op polyfarmacie F(7, 4520) = 48, p <.001. Voor sekse werd geen significant effect gevonden F(1, 4520) = .383, p = .360. De covariabele morbiditeit was wel geassocieerd met de mate van polyfarmacie F(1, 4520) = 2177, p < .001. 0 10 20 30 40 50 60 70 0 1 tot 4 ≥5 P er ce n ta ge Aantal geneesmiddelen Vrouw Man

Tabel 4. Univariate ANOVA van geneesmiddelengebruik in sekse en leeftijd. (M = gemiddeld medicijngebruik, Df = vrijheidsgraden, F = f-waarde, p = significantie)

Relatie tussen morbiditeit en polyfarmacie

Vervolgens werd een Chi-kwadraat test uitgevoerd om de relatie tussen polyfarmacie en verschillende diagnoses te onderzoeken. Allereerst werd de relatie tussen polyfarmacie en de vier kerndiagnoses van de DETECT-studie (hyperlipidemie, diabetes, hypertensie, CHZ) onderzocht (Tabel 5). Tabel 5. Kernaandoeningen n(%) afgezet tegen gecategoriseerde polyfarmacie. Chi2_{-Test (X}2 ₌ testwaarde, df = vrijheidswaarden, p = significantie) De relatie tussen hyperlipidemie en polyfarmacie was significant, X2_{(2, 2304) =} 382, p <.001. Ook de relatie tussen diabetes en polyfarmacie bleek significant, X2_{(2, 1055) = 777, p <.001. Voor zowel hypertensie, X}2_{(2, 2472) = 1494, p <.001,} als voor CHZ, X2_{(2, 891) = 616, p <.001, golden dezelfde relaties. Uit figuur 2}

M Df F p Sekse 1 .830 .360 Vrouw 3,5 Man 3,7 Leeftijd 7 48 .000 20-29 0,5 30-39 0,97 40-49 1,5 50-59 2,8 60-69 4,2 70-79 5,3 80-89 5,7 >89 6,5

Polyfarmacie Chi2_-test

0 1 tot 4 ≥5 X2 _{df p}

Hyperlipidemie 479 (20,8) 577 (25,1) 1247 (54,1) 382 2 < .001

Diabetes 121 (11,5) 117 (11,1) 817 (77,4) 777 2 < .001

Hypertensie 315 (12,7) 547 (22,1) 1610 (65,1) 1494 2 < .001

wordt duidelijk dat meer dan 50% van de patiënten, met minstens een diagnose, vijf of meer geneesmiddelen gebruikt.

Er lijkt een positief verband te zijn tussen morbiditeit en polyfarmacie; mensen met een diagnose –onafhankelijk van die diagnose- gebruikten vaker vijf of meer geneesmiddelen dan nul tot vier.

Er werd vervolgens onderzoek gedaan naar de relatie tussen multimorbiditeit en polyfarmacie (Tabel 6). Mensen bij wie geen van de kerndiagnoses was gesteld gebruikten minder geneesmiddelen dan mensen met één of meer diagnoses. Er was een duidelijke afname van het aantal mensen zonder diagnose dat respectievelijk één tot vier (43,3%) of meer dan vijf (1,9%) geneesmiddelen gebruikte ten opzichte van het aantal mensen dat er geen gebruikte (54,9%). Figuur 2. Kernaandoeningen (%) afgezet tegen polyfarmacie (0, 1;4, ≥5). 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 0 1 tot 4 ≥5 P er ce n ta ge Aantal geneesmiddelen Hypertensie Hyperlipidemie Diabetes Coronaire Hartziekten

Tabel 6. Relatie multimorbiditeit en polyfarmacie.

Wanneer iemand gediagnosticeerd was met één van de kernaandoeningen gebruikte het grootste deel van de patiënten één tot vier geneesmiddelen (65%) ten opzichte van nul (22,3%) en vijf of meer (12,7%). Wanneer twee of meer aandoeningen waren gediagnosticeerd liep het aandeel van meer dan vijf geneesmiddelen op van 40,1% bij twee aandoeningen naar respectievelijk 73,0% en 89,9% bij drie en vier aandoeningen. Om te toetsen of de verschillen significant waren werd een Chi-kwadraat toets uitgevoerd. Deze bevestigde dat hoe meer kerndiagnoses een patiënt had, hoe meer geneesmiddelen die gebruikte: X2_{(8, 3832) = 2083, p = <.001. Het verloop van polyfarmacie ten} opzichte van het aantal diagnoses wordt duidelijk in figuur 3. 0 1 tot 4 ≥5 Totaal Geen diagnose 496 (54,9) 391 (43,3) 17 (1,9) 904 1 236 (22,3) 686 (65,0) 134 (12,7) 1056 2 35 (3,7) 528 (56,2) 377 (40,1) 940 3 7 (1,1) 170 (25,9) 479 (73,0) 656 4 0 (0) 28 (10,1) 248 (89,9) 276

Waar de groene en blauwe balken (respectievelijk “nul” en “één tot vier” geneesmiddelen) dalen naarmate het aantal diagnoses oploopt, laat de rode balk (“≥ vijf geneesmiddelen”) een opwaartse trend zien.

Relatie tussen polyfarmacie en psychopathologie

Aansluitend werden middels Chi-kwadraattoetsen de relaties tussen polyfarmacie en diverse psychiatrische diagnoses onderzocht (Tabel 7). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 P er ce n ta ge Aantal diagnoses 0 1 tot 4 ≥5 Figuur 3. Relatie aantal diagnoses (%) en polyfarmacie (0, 1;4, ≥5)

Tabel 7. Psychiatrische diagnoses n(%), afgezet tegen gecategoriseerde polyfarmacie.

Polyfarmacie Chi2 _-Test

0 1 tot 4 ≥5 X2 _{Df p} Depressie 83 (13,9) _(29,4) 176 _(56,8) 340 66 2 < .001* Psychotische stoornis 6 (20,7) 8 (27,6) _(51,7) 15 .82 2 .665 Angst 40 (14,7) _(46,0) 125 _(39,3) 107 8,4 2 .015* Primaire slaapstoornissen 87 (15,5) (30,4) 171 (54,2) 305 44 2 < .001* Chronische pijnstoornissen 85 (13,1) (27,8) 181 (59,1) 384 92 2 < .001* Seksuele stoornissen 45 (11,9) 82 (21,7) _(66,4) 251 94 2 < .001* Parkinson 3 (7,7) 9 (23,1) _(69,2) 27 12 2 .003* Medicatie afhankelijkheid 2 (7,7) 8 (30,8) (61,5) 16 8 2 .016* Alcohol afhankelijkheid 7 (20) 11( 31,4) (48,6) 17 2,6 2 .270 Andere psychologische stoornissen 15 (21,7) 24 (34,8) 30 (43,5) .7 2 .705 * significant bij een alpha van .05. Figuur 4 geeft de relaties tussen polyfarmacie en depressie, X2_{(2, 599) =} 66, p = <.001, primaire slaapstoornissen, X2_{(2, 563) = 44, p = <.001, chronische} pijnstoornissen, X2_{(2,650) = 92, p = <.001, Angst, X}2_{(2, 272) = 8.4, p = .015, en} seksuele stoornissen, X2_{(2, 378) = 94, p = <.001 weer. De resultaten lieten zien} dat bij deze diagnoses patiënten vaker meer dan vijf geneesmiddelen gebruiken dan dat ze er nul tot vier gebruiken.

Hoewel de relaties tussen polyfarmacie en de overige diagnoses (tabel 6.) niet significant bleken is wel te zien dat elke relatie dezelfde trend volgt; per diagnose gebruikt een groter aantal patiënten een groter aantal geneesmiddelen.

Ook voor de psychopathologie werd de relatie tussen multimorbditeit en polyfarmacie onderzocht (tabel 8). Voor deze analyse werden Parkinson en medicatieafhankelijkheid uitgesloten, aangezien maar weinig patiënten deze diagnoses hadden. Tabel 8. Relatie multimorbiditeit psychopathologie en polyfarmacie 0 1 tot 4 ≥5 Totaal Geen diagnose 628 (25,7) 1181 (48,4) 630 (25,8) 2439 1 108 (12,9) 379 (45,4) 347 (41,6) 834 2 25 (7) 162 (45,3) 171 (47,8) 358 3 8 (5,8) 60 (43,5) 70 (50,7) 138 4 5 (8,6) 20 (34,5) 33 (56,9) 58 5 1 (14,3) 1 (14,3) 5 (71,4) 7 De tabel laat zien dat naarmate het aantal diagnoses toenam, het aandeel mensen dat minder dan vijf geneesmiddelen gebruikte afnam terwijl het aandeel dat 0 10 20 30 40 50 60 70 Chronische

pijnstoornissen slaapstoornissen Primaire Angst Depressie Seksuele stoornissen

P er ce n ta ge 0 1 tot 4 ≥5 Figuur 4. Chronische pijnstoornissen, primaire slaapstoornissen, Angst, depressie en seksuele stoornissen afgezet tegen polyfarmacie (0, 1;4, ≥5)

meer dan vijf geneesmiddelen gebruikt juist opliep. Wanneer deze trend werd getoetst aan de hand van een Chi-kwadraat toets bleek deze significant, X2_(10, 3834) = 221, p = < .001. Multimorbiditeit lijkt, ook voor psychopathologie, een positief verband te hebben met polyfarmacie; hoe hoger het aantal diagnoses, hoe hoger het aantal gebruikte geneesmiddelen Dit valt ook op te maken uit figuur 5. Figuur 5. Verloop relatie aantal diagnoses psychopathologie (%) en polyfarmacie (0, 1;4, ≥5)

De categorieën “vier diagnoses” en “vijf diagnoses” zijn in de figuur samengevoegd tot “vier of meer” om vertekende resultaten voortkomend uit een klein aantal patiënten per categorie te voorkomen. In de figuur is een neerwaartse trend zichtbaar voor de groene en blauwe balk; respectievelijk nul en één tot vier geneesmiddelen, terwijl een opwaartse trend te zien is voor de rode balk (vijf of meer geneesmiddelen). 0 10 20 30 40 50 60 70 0 1 2 3 ≥4 P er ce n ta ge Aantal diagnoses 0 1 tot 4 ≥5

Relatie tussen polyfarmacie en rapportage van symptomen door de patiënt

Ter vergelijking met de arts-diagnoses werden ook de relaties tussen psychofarmacologie en de psychologische klachten die vastgesteld waren op basis van patiëntenvragenlijsten onderzocht. Ook dit werd gedaan middels Chi-kwadraat tests (Tabel 9). Tabel 9. Patiënt-rapportage psychologische symptomen n(%), afgezet tegen gecategoriseerde polyfarmacie Polyfarmacie Chi2 0 1 tot 4 ≥5 X2 _{df p} Slaap 355 (19,8) 539 (30,1) 895 (50) 131 2 <.001* Pijn 36 (18,8) 61 (31,9) 94 (49,2) 4,8 2 .089 Angst 18 (10,1) 72 (40,4) 88 (49,4) 27 2 <.001* Depressie 249 (21) 359 (30,2) 580 (48,8) 52 2 <.001* De relaties tussen polyfarmacie en respectievelijk slaap, X2_{(2, 1789) = 131, p =} <.001, angst X2_{(2, 197) = 22, p = <.001, en depressie, X}2_{(2, 1188) = 52, p = <.001 ,} bleken significant. De helft van alle patiënten met klachten op basis van vragenlijsten gebruikte meer dan vijf geneesmiddelen (figuur 6). 0 10 20 30 40 50 60

Slaap Pijn Angst Depressie

P er ce n ta ge 0 1 tot 4 ≥5 Figuur 6. Patiënt-rapportage Slaap, Pijn, Angst, Depressie (%) afgezet tegen polyfarmacie (0, 1;4, 5)

Ook wat betreft patiënt-rapportage werd de relatie van multimorbiditeit met polyfarmacie onderzocht (tabel 10). Hetzelfde patroon leek hier van toepassing; naarmate meer symptomen zich manifesteerden, werden meer geneesmiddelen gebruikt. Deze observatie werd ondersteund door het resultaat van de Chi-kwadraat test: X2_{(6, 3759) = 88, p <.001.}

Geplot in een grafiek ziet het verloop van de relatie eruit zoals in figuur 7. Opnieuw is te zien dat het percentage groen afneemt naarmate het aantal symptomen toeneemt. Tabel 10. Relatie patiënt-observaties psychologische symptomen en polyfarmacie Polyfarmacie 0 1 tot 4 ≥5 totaal Geen diagnose 618 (23,5) 1252 (47,5) 764 (29) 2634 1 112 (12,9) 410 (47,1) 348 (40) 870 2 25 (11,7) 94 (44,1) 94 (44,1) 213 3 2 (4,8) 19 (45,8) 21 (50) 42 0 10 20 30 40 50 60 0 1 2 3 P er ce n ta ge Aantal diagnoses 0 1 tot 4 ≥5 Figuur 7. Verloop relatie aantal patiënt-observaties psychopathologische symptomen (%) en polyfarmacie (0, 1;4, ≥5)

Voorspellende waarde van polyfarmacie of psychopathologie

Om de voorspellende waarde van polyfarmacie op het ontstaan van psychopathologie te onderzoeken werden vier multinomiale regressie analyses uitgevoerd met respectievelijk pijn, slaapproblemen, angst, en depressie als afhankelijke variabelen. Polyfarmacie was de onafhankelijke variabele en er werd gecontroleerd voor sekse, leeftijd en het al dan niet hebben van een van de kerndiagnoses (tabel 11). Tabel 11. Significante testresultaten multinomiale regressie-analyses. β = testwaarde, p = overschrijdingswaarde. β p Pijn Sekse .56 <.001 Polyfarmacie (0) 1.39 <.001 Polyfarmacie (1 tot 4) .60 <.001 Slaap Sekse .46 <.001 Leeftijd -.10 .018 Polyfarmacie (0) .771 <.001 Polyfarmacie (1 tot 4) .229 .036 Angst Sekse .64 .001 Polyfarmacie (0) .66 .032 Polyfarmacie (1 tot 4) .40 .042 Depressie Sekse .69 <.001 Polyfarmacie (0) 1.63 <.001 Polyfarmacie (1 tot 4) .64 <.001 Pijn Sekse bleek een significante voorspeller voor een diagnose voor chronische pijn (β = .56, p <.001). Dit lijkt te betekenen dat de kans op een pijndiagnose kleiner is als je een man bent. Zowel de categorie “0 geneesmiddelen”(β = 1.39, p <.001), als de categorie “1 tot 4 geneesmiddelen” (β = .60, p <.001) waren significante

voorspellers voor een pijndiagnose. Ook dit lijkt erop te wijzen dat de kans op een pijndiagnose kleiner was als je in een van deze categorieën viel. Slaap Sekse bleek een significante voorspeller voor het hebben van een slaapprobleem (β = .46, p <.001); de kans op een slaapprobleem is kleiner als je een man bent. Ook leeftijd lijkt een significante voorspeller (β = -.1, p = .018); dit wijst erop dat je minder kans hebt op een slaapprobleem als je jonger bent. Wat betreft geneesmiddelen gebruik waren opnieuw de categorieën “0 geneesmiddelen” (β = .771, p <.001) en “1 tot 4 geneesmiddelen” (β = .229, p =.036) significante voorspellers; de kans op slaapproblemen was kleiner als je in één van deze categorieën viel.

Angst

Sekse bleek ook voor angst een significante voorspeller (β = .64, p = .001); er is een kleinere kans op een angststoornis wanneer je een man bent. Opnieuw was de kans op een diagnose kleiner als je in de “0 geneesmiddelen” (β = .66, p = .032) of de “1 tot 4 geneesmiddelen” (β = .40, p = .042) categorieën viel.

Depressie

Ook voor een depressieve stoornis bleek sekse een significante voorspeller (β = .69, p <.001); mannen hebben minder kans op een depressieve stoornis. De categorieën “0 geneesmiddelen” (β = 1.63, p <.001) en “1 tot 4 geneesmiddelen” (β = .64, p <.001) bleken eveneens significante voorspellers voor een depressieve

stoornis. De kans dat je geen depressieve stoornis hebt was groter naarmate je in een van deze categorieën viel.

Samenvatting

Het doel van de bovenstaande analyse was te onderzoeken in welke mate polyfarmacie een risicofactor vormt voor het ontstaan van psychopathologie. Aan de hand van de uitgevoerde analyses is getracht de onderzoeksvraag te beantwoorden. De belangrijkste conclusies worden hieronder nog eens samengevat aan de hand van de thema’s die in de inleiding werden geïntroduceerd.

1. Demografische kenmerken van polyfarmacie.

Geheel naar verwachting liep het aantal gebruikte geneesmiddelen op naarmate de leeftijd opliep. Sekse bleek geen relevante relatie te hebben met het aantal gebruikte geneesmiddelen; waar een lichte positieve correlatie zichtbaar was bleek er na verdere analyses geen significant effect te zijn. Wanneer specifieker gekeken werd naar de verdelingen tussen vrouwen en mannen leek het zo te zijn dat het percentage van alle mannen dat meer dan vijf geneesmiddelen gebruikt hoger ligt dan het percentage vrouwen dat in deze categorie valt, dit bleek echter geen significant verschil.

2. Relatie tussen morbiditeit en polyfarmacie.

Voor alle vier de kerndiagnoses bleek een positief verband te bestaan tussen het hebben van de diagnose en het gebruiken van geneesmiddelen. Meer dan de helft van alle patiënten had polyfarmacie, ongeacht welke diagnose ze hadden. In het geval van diabetes en CHZ liep dit zelfs op tot meer dan driekwart van de patiënten. Er was een duidelijk oplopend verband van nul, naar één tot vier,

naar meer dan vijf geneesmiddelen. Hieruit werd geconcludeerd dat het hebben van een chronische aandoening kan leiden tot polyfarmacie. Wanneer gekeken werd naar de relatie tussen multimorbiditeit en polyfarmacie bleek dat, naar verwachting, het percentage patiënten dat geen geneesmiddelen gebruikte afnam naarmate het aantal diagnoses toenam. Ook geheel volgens verwachting bleek het tegenovergestelde voor het percentage patiënten met polyfarmacie. Hieruit werd geconcludeerd dat het hebben van meerdere chronische aandoeningen leidt tot meer geneesmiddelengebruik.

3. Relatie tussen polyfarmacie en psychopathologie.

Wanneer de relaties tussen polyfarmacie en psychiatrische diagnoses werden onderzocht bleek, zoals verwacht, dat zowel pijn-, slaap-, angst-, en depressieproblematiek een positief verband hielden met polyfarmacie. Daarnaast bleek ook seksuele problematiek een positief verband te hebben met polyfarmacie. Ook voor de psychopathologie gold; hoe meer diagnoses, hoe meer geneesmiddelengebruik.

4. Relatie tussen polyfarmacie en patiënt-symptomen.

Naar verwachting bleken de relaties tussen polyfarmacie en respectievelijk slaap-, angst-, en depressieproblematiek gerapporteerd door patiënten positief; de helft van alle patiënten die psychologische symptomen rapporteerden gebruikten vijf of meer geneesmiddelen. Daarnaast bleek de relatie tussen polyfarmacie en zelfrapportage van pijnklachten niet significant.

5. Voorspellende waarde polyfarmacie.

Het lijkt erop dat polyfarmacie voor zowel pijn, als slaapproblemen, angst en depressie een voorspellende waarde heeft. Hoe minder geneesmiddelen er gebruikt werden, hoe kleiner de kans was om één van deze diagnoses te

krijgen. Daarnaast bleek ook sekse een robuuste risicofactor voor het ontstaan van psychopathologie; voor elke diagnose leek het voordelig om mannelijk te zijn.

Discussie.

In deze studie werden de effecten van polyfarmacie op het ontstaan van pijn, angst, slaapproblemen en depressie onderzocht. Polyfarmacie lijkt een aanzienlijke risicofactor te zijn voor het ontstaan van psychopathologie. Uit deze studie is een vrijwel lineair verband op te maken tussen de mate van polyfarmacie en de mate van psychopathologie. Zowel artsen als patiënten rapporteerden meer symptomen van psychopathologie naarmate meer geneesmiddelen werden gebruikt. Opvallend was dat leeftijd in het ontstaan van psychopathologie geen grote rol scheen te spelen. Het lijkt dus niet uit te maken hoe oud je bent; als je meer geneesmiddelen gebruikt, heb je meer kans op psychopathologie. Naast de genoemde psychopathologie bleken ook seksuele stoornissen op z’n minst ten dele veroorzaakt te worden door medicatiegebruik.

Hoewel in de literatuur relatief veel aandacht is voor de cognitieve bijwerkingen van medicatiegebruik, is er naar mening van de auteur te weinig informatie voor handen omtrent de psychopathologie die ontstaat naar aanleiding van het gebruik van geneesmiddelen. Waar in deze studie een begin gemaakt wordt door associaties te onderzoeken, is meer onderzoek nodig naar de causaliteit tussen geneesmiddelengebruik enerzijds en psychopathologie aan de andere kant. Door te bevestigen dat psychopathologie bij chronische aandoeningen –in ieder geval ten dele- een oorzaak vindt in polyfarmacie biedt

deze studie een basis voor verder onderzoek naar de mechanismen waarmee het effect van polyfarmacie tot stand komt. Voorbeelden van zulke mechanismen worden in de literatuur gegeven. Nguyen et al. vonden in 2006 in een geriatrische kliniek dat mensen die negen of meer medicijnen per dag gebruikten meer dan twee keer zoveel kans hadden op het ervaren van een Adverse Drug Reaction ten opzichte van mensen die minder dan negen geneesmiddelen gebruikten. Taber’s Cyclopedic Medical Dictionary (Venes & Thomas, 2001) definieert ADR als een ongewenst effect dat veroorzaakt wordt door het toedienen van medicatie die de werking van andere geneesmiddelen tegengaat of juist versterkt. Dit kan door de farmacokinetische- of de farmacodynamische werking van de geneesmiddelen te verstoren. Met farmacokinetiek wordt de manier waarop het lichaam een bepaalde stof absorbeert, distribueert, verwerkt en weer uitscheid bedoelt. Met farmacodynamiek wordt bedoelt hoe de werking van een geneesmiddel tot stand komt. Het beschrijft de acties die door stoffen worden geïnitieerd dan wel geïnhibeerd op het niveau van neurotransmitters (Prybys et al., 2002, aangehaald in Fulton et al., 2005). Medicijnen kunnen veranderen hoe een lichaam bepaalde stoffen verwerkt (kinetiek) of de manier waarop neurotransmitters hun werk kunnen doen (dynamiek). Daarnaast kunnen zowel de farmacodynamiek als de –kinetiek veranderen doordat iemand ouder wordt, waardoor bepaalde functies (i.e. lever, nieren, longen, hart, bloed-brein-barrière, etc.) achteruitgaan (Fulton et al., 2005). Vervolgonderzoek dient zich in de opinie van de auteur te focussen op deze en andere processen die de werking van geneesmiddelen faciliteren. Een beperking van het huidige onderzoek is het feit dat slechts met vier chronische aandoeningen rekening werd gehouden in het controleren voor

multimorbiditeit. Het zou zeer wel kunnen dat andere aandoeningen een effect hebben op dan wel het ontstaan van polyfarmacie dan wel het ontstaan van psychopathologie. Echter worden in de database van de DETECT-studie heel veel aandoeningen genoemd, zowel kwantitatief als kwalitatief. Er zijn weinig patiënten die eenzelfde patroon in hun aandoeningen hebben en dit zou de vergelijking tussen patiënten kunnen verstoren. De oplossing die hiervoor is gekozen is om de focus te leggen op de vier chronische aandoeningen waar ook de auteurs van de DETECT-studie zich op toelegden.

Gezien de stijgende lijn in het aantal ouderen en de daarmee gepaard gaande stijging in het aantal multimorbiditeiten (CBS, 2016) kan worden verwacht dat het gemiddeld aantal geneesmiddelen per persoon ook zal gaan stijgen. Op basis van de kennis over bijwerkingen die reeds bekend was en de implicaties van het huidige onderzoek is het verstandig om zeer behoudend om te gaan met het voorschrijven van geneesmiddelen. Meer studie lijkt nodig naar de effecten van polyfarmacie zodat patiënten met multimorbiditeit niet meer behandeld worden met meerdere naast elkaar bestaande behandelingen. Het zou moeten leiden naar een situatie waarin patiënten met multimorbiditeit één geïntegreerde behandeling kunnen ontvangen waarin rekening wordt gehouden met de verschillende aandoeningen, geneesmiddelen die daarvoor zijn geïndiceerd en mechanismen waarop die op elkaar reageren. Wanneer zo een geïntegreerde behandeling wordt aangeboden ligt het in de lijn der verwachting dat het aantal voorgeschreven geneesmiddelen, het aantal bijwerkingen en daarmee de totale zorgkosten af zullen nemen.

Literatuur

Aggarwal, V. R., McBeth, J., Zakrzewska, J. M., Lunt, M., & Macfarlane, G. J. (2006). The epidemiology of chronic syndromes that are frequently unexplained: Do they have common associated factors? International Journal of Epidemiology, 35, 468-476.

Bjerrum, L., Søgaard, J., Hallas, J., & Kragstrup, J. (1998). Polypharmacy: Correlations with sex, age and drug regimen A prescription database study. European Journal of Clinical Pharmacology, 54(3), 197-202.

Calderón-Larrañaga, A., Gimeno-Feliu, L. A., González-Rubio, F., Poblador-Plou, B., Lairla-San José, M., Abad-Díez, J. M., Prados-Torres, A. (2013). Polypharmacy patterns: Unravelling systematic associations between prescribed medications. Plos One, 8(12): e84967.

Cancelli, I., Beltrame, M., Gigli, G. L., & Valente, M. (2009). Drugs with anticholinergic properties: Cognitive and neuropsychiatric side-effects in elderly patients. Neurological Sciences, 30, 87-92.

Centraal Bureau voor de Statistiek, Medische contacten, opnamen, medicijnen;

leeftijd, geslacht, 2010-2013, 30 juni 2014. Van:

http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL&PA=81178NED&D1 =48,57&D2=1-2&D3=a&D4=a&D5=l&HDR=T&STB=G1,G2,G3,G4&VW=T. Centraal Bureau voor de Statistiek, Prognose bevolking; geslacht en leeftijd,

2017-2060, 16 december 2016. Van:

http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL&PA=83597NED. Dhondt, T. D. F., Beekman, A. T. F., Deeg, D. J. H., & Tilburg van, W. (2002).

Iatrogenic depression in the elderly results from a community-based study in the netherlands. Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 37, 393-398.

Foley, D., Ancoli-Israel, S., Britz, P., & Walsh, J. (2004). Sleep disturbances and chronic disease in older adults. results of the 2003 national sleep Foundation sleep in america survey. Journal of Psychosomatic Research, 56, 497-502.

Fortin, M., Dionne, J., Pinho, G., Gignac, J., Almiral, J., Lapoitne, L. (2006). Randomized Controlled Trials: Do they have external validity for patients with multiple comorbidities? Annals of Family Medicine, 4(2), 104-108. Fulton, M. M., & Allen, E. R. (2005). Polypharmacy in the elderly: A literature

review. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners, 17(4), 123-132.

Gill, S. S., Mamdani, M., Naglie, G., Streiner, D. L., Bronskill, S. E., Kopp, A., Rochon, P. A. (2005). A prescribing cascade involving cholinesterase inhibitors and anticholinergic drugs. Archives of Internal Medicine, 165, 808-813.

Höfler, M., Wittchen, H-U. (2000). Why do primary care doctors diagnose depression when diagnostic criteria are not met? Internatinal Journal of Methods in Psychiatric Research, 9(3), 110-120.

Katon, W. J., Lin, E. H. B., & Kroenke, K. (2007). The association of depression and anxiety with medical symptom burden in patients with chronic medical illness. General Hospital Psychiatry, 29, 147-155.

Katon, W. J., Rutter, C., Simon, G., Lin, E. H. B., Ludman, E., Chiechanowski, P., von Korff, M. (2005). The association of comorbid depression with mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 28(11), 2668-2672.

Kouyanou, K., Pither, C. E., Wessely, S. (1997). Iatrogenic factors and chronic pain. Psychosomatic Medicine, 59(6), 597-604.

Lemmens, L. C., Delwel, G. O., Meijler, A. P., & Weda, M. (2015). Farmacotherapeutische zorg voor kwetsbare groepen met polyfarmacie moet beter. Tijdschrift Voor Geriontologie En Geriatrie, 46, 190-195.

Mathews, S. B., Arnold, S. E., & Epperson, C. N. (2014). Hospitalization and cognitive decline: Can the nature of the relationship be deciphered? American Journal of Geriatric Psychiatry, 22(5), 465-480.

Meador, K. J. (1998). Cognitive side effects of medications. Neurologic Clinics of North America, 16(1).

Mollayeva, T., Thurairajah, P., Burton, K., Mollayeva, S., Shapiro, C. M., & Colantonio, A. (2016). The pittsburgh sleep quality index as a screening tool for sleep dysfunction in clinical and non-clinical samples: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 25, 52-73.

Onder, G., Penninx, B. W. J. H., Landi, F., Atkinson, H., Cesari, M., Bernabei, R., & Pahor, M. (2003). Depression and Adverse Drug Reactions among Hospitalized Older Adults. Archives of Internal Medicine, 163, 301-305.

Rochon, P. A., & Gurwitz, J. H. (1997). Optimising drug treatment for elderly people: The prescribing cascade. British Medical Journal, 315, 1096-1099. Rogers, D., & Pies, R. (2008). General medical drugs associated with

depression. Psychiatry, 5(12), 28-41.

Rutledge, T., Linke, S. E., Krantz, D. S., Delia Johnson, B., Bittner, V., Eastwood, J., Noel Bairey Mertz, C. (2009). Comorbid depression and anxiety symptoms as predictors of cardiovascular events: Results from the NHLBI-sponsored

women's ischemia syndrome evaluation (WISE) study. Psychosomatic Medicine, 71(9), 958-964.

Sanna, L., Stuart, L. A., Pasco, J. A., Kotowicz, M. A., Berk, M., Girardi, P., Williams, L. J. (2013). Physical comorbidities in men with mood and anxiety disorders: A population-based study. BioMed Central Health Services Research, 11(110) Spangenberg, L., Forkmann, T., Brähler, E., & Glaesmer, H. (2011). The

association of depression and multimorbidity in the elderly: Implications for the assessment of depression. Psychogeriatrics, 11(4), 227-234.

Vetrano, D. L., Tosato, M., Colloca, G., Topinkova, E., Fialova, D., Gindin, J., Onder, G. (2013). Polypharmacy in nursing home residents with severe cognitive impairment: Results from the SHELTER study. Alzheimer's and Dementia, 9, 587-593.

Wittchen, H-U., Glaesmer, H., März, W., Stalla, G., Lehnert, H., Zeiher, A. M., Ruf, G. (2005). Cardiovascular risk factors in primary care: Methods and baseline prevalence rates – the DETECT program. Current Medical Research and Opinion, 21(4), 619-629.

Young, J. S., Bourgeois, J. A., Hilty, D. M., & Hardin, K. A. (2008). Sleep in hospitalized medical patients, part 1: Factors affecting sleep. Journal of Hospital Medicine, 3(6), 473-482.