Cognitieve effecten van diepe hersenstimulatie operatie bij Parkison patiënten : een objectief en subjectief onderzoek

(1)

MasterThese Versie 2

Laura Menschaart 5960916

B. Schmand UvA, AMC

G. Geurtsen AMC

N. de Vent UvA

Cognitieve effecten van diepe hersenstimulatie operatie bij Parkinson

patiënten

Een objectief en subjectief onderzoek

27-‐08-‐2014

(2)

Inhoudsopgave

Abstract pagina 3 Inleiding pagina 4 Methode pagina 6 Proefpersonen pagina 7 Procedure pagina 7 Materiaal pagina 7 Statistische analyses pagina 8

Resultaten pagina 10 PD-‐MCI en DBS pagina 11

Exploratief 1 pagina 13 Exploratief 2 pagina 15 Discussie pagina 15 Dankwoord pagina 18 Literatuurlijst pagina 18

(3)

Abstract

Achtergrond De cognitie van Parkinson (PD) patiënten werd onderzocht, vóór en zes maanden na een diepe brein stimulatie (DBS) operatie. Er werd onderzocht of preoperatieve milde cognitieve stoornissen (MCI) effect hebben op het postoperatief cognitief functioneren. Methode MCI en non-‐MCI patiënten uit een DBS groep van 22 Parkinson patiënten en uit een non-‐DBS controlegroep van 38 Parkinson patiënten werden met een MANOVA vergeleken. Exploratief werden de predictieve waarden van MCI level 1 en MCI level 2 met elkaar vergeleken. Daarnaast werd de subjectieve ervaring van de patiënt exploratief bestudeerd. Resultaten De resultaten toonden aan dat preoperatieve MCI geen postoperatieve cognitieve achteruitgang tot gevolg heeft bij PD patiënten, maar dat PD-‐ DBS patiënten wel postoperatieve cognitieve achteruitgang vertoonden vergeleken met PD-‐non-‐DBS patiënten. Uit exploratieve analyses bleek dat er geen onderscheid was in de predictieve waarde voor cognitieve achteruitgang tussen MCI level 1 en MCI level 2. Daarnaast bleek exploratief dat de subjectieve ervaring van de patiënt ten aanzien van de gehele DBS procedure en de effecten van deze procedure, geen verband hield met cognitieve achteruitgang op de cognitieve tests. Conclusie Preoperatieve MCI heeft geen invloed op postoperatieve cognitieve achteruitgang bij PD-‐DBS patiënten. Er werd een DBS operatie effect

gevonden.

Kernwoorden: Cognitie, Parkinson (PD) patiënten, diepe brein stimulatie (DBS) operatie, milde cognitieve stoornissen (MCI), MCI level 1, MCI level 2, subjectieve ervaring.

(4)

Inleiding

De ziekte van Parkinson (PD; Parkinson’s Disease) is de bekendste en meest voorkomende ziekte die invloed heeft op de basale ganglia (Gazzaniga, Ivry & Mangun, 2009). De basale ganglia zijn voornamelijk betrokken bij de regulatie van motoriek, en spelen daarnaast een rol bij cognitie en emotie (Gazzaniga, 2009; Hijdra, Koudstaal & Roos, 2010). Het beloop van PD is, ook bij behandeling, langzaam progressief. Er is (vooralsnog) geen neuroprotectief medicament, waardoor de behandeling altijd gericht is op de symptomen. Medicamenteuze behandelingen kunnen motorische symptomen in belangrijke mate verbeteren, maar naarmate de ziekte voortschrijdt of wanneer de patiënt langdurig medicatie heeft gebruikt, neemt het effect van de medicatie af, waardoor deze vaker ingenomen dient te worden (Hijdra, 2010). Bovendien blijft een bevredigende werking van de medicatie bij veel patiënten uit (Odekerken et al., 2012). Voor deze patiënten kan een operatieve behandeling oplossing bieden. De plaatsing van stimulatie electroden (vergelijkbaar met een pace-‐ maker, maar dan in de hersenen) kan de motorische symptomen van PD sterk verminderen (Deuschl et al., 2006; Esselink et al., 2004; Hijdra et al., 2010; Krack et al., 19982003; Rodriguez-‐Oroz et al., 2005). Deze electroden werken neurostimulatief en zijn op afstand bedienbaar (Limousin et al., 1998; Smeding et al., 2005). Verschillende targetlocaties voor een diepe brein stimulatie (DBS; Deep Brain Stimulation) operatie worden in de literatuur besproken (zie bijvoorbeeld Benabid & Torres, 2012; Esselink et al., 2004; Lyons, Wilkinson, Tröster & Pahwa, 2002; Rodriguez-‐ Oroz et al., 2005; Smeding et al., 2005; Smeding et al., 2006).

Hoewel de ziekte van Parkinson vooral een motorische aandoening is, treden vaak niet-‐motorische complicaties zoals dementie op in het beloop van de ziekte (Balzer-‐Geldsetzer et al., , 2011). Als er sprake is van cognitieve achteruitgang, die niet aan de criteria voor een dementie voldoet, maar die zich mogelijk ontwikkelt tot een dementie, dan wordt gesproken van milde cognitieve stoornissen (MCI; mild cognitive impairment) (Petersen et al., 1999; Wada & Nakashima, 2012). MCI kan bij PD voorkomen (PD-‐MCI) en kan zich tevens ontwikkelen naar een dementie (PDD; Parkinson’s Disease Dementia) (Litvan et al., 2012). De progressie naar PDD komt bij PD-‐MCI vaker voor en verloopt sneller dan bij PD zonder MCI (Barone et al., 2011).

DBS is echter niet zonder bijwerkingen (Hamani, Neimat & Lozano, 2006). Hoewel er minder lichamelijke bijwerkingen optreden dan bij een medicamenteuze behandeling, zijn deze ernstiger van aard (Deuschl et al., 2006). Tevens worden verschillende neuropsychiatrische problemen als gevolg van DBS beschreven (Burn & Tröster, 2004). Cognitieve complicaties (van permanente aard) lijken echter nauwelijks voor te komen (Burn & Tröster, 2004).

(5)

In tegenstelling tot wat Burn en collegae (2004) stelden werd een aantal jaar later wél cognitieve achteruitgang geconstateerd na de toepassing van DBS, met name met betrekking tot het geheugen, de spreekvaardigheid (verbale vloeiendheid) (Parsons, Rogers, Braaten, Woods & Tröster, 2006) en het executief functioneren (Smeding et al., 2006; Parsons et al., 2006). Binnen het domein van het executief functioneren lijkt vooral de controle van aandacht bij patiënten te verslechteren; het vermogen om abstract te redeneren gaat in mindere mate achteruit (Kudlicka, Clare & Hindle, 2013). Hiernaast beschrijven Bronstein en collega’s (2011) dat een internationaal expert consortium consensus bereikte over dat de minste cognitieve achteruitgang bij DBS wordt gevonden bij PD patiënten die voorafgaand aan de operatie geen (of zéér milde) cognitieve complicaties vertonen (Bronstein et al., 2011).

Hieruit volgt de onderzoeksvraag: is preoperatieve PD-‐MCI een risicofactor voor postoperatieve cognitieve achteruitgang? Hierbij moet rekening gehouden worden met het progressieve beloop van PD. Bij patiënten die geen operatie hebben ondergaan is eveneens cognitieve achteruitgang geconstateerd (Broeders et al., 2013; Goldman & Litvan, 2011). Dit maakt het lastig om te onderscheiden in welke mate DBS invloed heeft op de cognitieve achteruitgang.

Bij het vaststellen van PD-‐MCI worden verschillende classificatiecriteria gehandhaafd waarbij de mate van diagnostische zekerheid verschilt (Biundo et al., 2013; Litvan et al., 2012). Litvan spreekt van PD-‐MCI level 1 en PD-‐MCI level 2. Bij beide levels staan klachten (van de patiënt of van de mantelzorger) ten aanzien van de cognitie voorop als criterium. Bij PD-‐MCI level 1 volstaat een kort onderzoek, door middel van de screeningstest zoals de Mattis Dementia Rating Scale (MDRS. Mattis, 1973) met 138 als afkappunt (Villeneuve et al., 2011), of soortgelijke schaal. De MDRS bestaat uit vragen en opdrachten waarbij punten gescoord kunnen worden in de domeinen aandacht (37 punten), initiatie (37 punten), constructie (6 punten), conceptvorming (39 punten) en geheugen (25 punten). Hoe hoger de score, hoe beter de prestatie. Het maximale aantal punten is 144.

Bij PD-‐MCI level 2 wordt een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek afgenomen dat vijf

cognitieve domeinen bestrijkt met ten minste twee tests per domein. Er is sprake van PD-‐MCI als op

ten minste twee van de tien tests een score lager dan één standaardafwijking onder het demografisch gecorrigeerde gemiddelde behaald wordt. Er wordt verondersteld dat de mate van diagnostische zekerheid groter is bij MCI level 2 dan bij MCI level 1 (Litvan et al., 2012). Echter, Geurtsen et al. (in druk) heranalyseerden volgens deze indeling de neuropsychologische gegevens van twee studies naar cognitief functioneren na DBS (Smeding, Speelman, Huizenga, Schuurman & Schmand, 2011 en Odekerken et al., 2012). Zij vonden dat preoperatieve PD-‐MCI level 1 een voorspellende waarde had voor postoperatieve cognitieve achteruitgang, maar dat preoperatieve PD-‐MCI level 2 hiervoor géén voorspellende waarde bezat.

Zijn meer cognitieve problemen bij Parkinson (PD-‐MCI) een indicator voor een verhoogd risico op postoperatieve cognitieve achteruitgang? Deze vraag zal in het huidige onderzoek worden onderzocht. Indien PD-‐MCI na DBS een snellere progressie doormaakt, heeft dit grote gevolgen voor de zelfstandigheid en onafhankelijkheid van de patiënt. In deze studie wordt de cognitie bestudeerd

(6)

bij PD patiënten, vóór en zes maanden na het ondergaan van DBS. De hypothese is dat preoperatieve MCI een risicofactor is voor postoperatieve cognitieve achteruitgang. Om deze hypothese te toetsen zal de cognitie vóór en zes maanden na het ondergaan van DBS bij PD-‐MCI patiënten worden vergeleken met de cognitie vóór en zes maanden na het ondergaan van DBS bij PD-‐non-‐MCI patiënten. Om het effect van de operatie zelf uit te sluiten, zal dezelfde vergelijking gemaakt worden met PD patiënten die geen DBS hebben ondergaan. De verwachting is dat bij PD-‐ MCI patiënten die geen DBS hebben ondergaan meer cognitieve achteruitgang zal plaatsvinden dan bij PD-‐non-‐MCI patiënten die geen BDS hebben ondergaan. Tevens wordt verwacht dat de combinatie van DBS en MCI de grootste cognitieve achteruitgang tot gevolg zal hebben, en de

combinatie van geen DBS en non-‐MCI de minst grote cognitieve achteruitgang tot gevolg zal hebben.

Exploratief zullen de predictieve waarden worden onderzocht van preoperatief vastgestelde PD-‐MCI level 1 en PD-‐MCI level 2. Omdat het vaststellen van MCI volgens level 2 op een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek berust, is de verwachting dat deze methode een hogere voorspellende waarde heeft voor postoperatieve cognitieve achteruitgang dan wanneer MCI vastgesteld wordt volgens level 1. Deze verwachting is in tegenspraak met wat Geurtsen et al. (2014 veronderstellen. Om deze verwachting te toetsen zal de mate van cognitieve achteruitgang volgens beide methoden met elkaar vergeleken worden bij alle PD patiënten die DBS hebben ondergaan. Ten slotte zal exploratief de houding van de patiënt ten aanzien van de operatie en de effecten ervan worden onderzocht. Als er objectiveerbare achteruitgang optreedt, is de subjectieve ervaring van de patiënt een factor waar niet aan voorbij gegaan mag worden. Inzicht in de ervaringen van andere patiënten kan behulpzaam zijn in de afweging die gemaakt wordt door iedere patiënt die de operatie overweegt. Deze evaluaties van de patiënt in de rol van ervaringsdeskundige zijn tot nog toe onderbelicht gebleven.

Methode

Proefpersonen

De experimentele groep bestond uit 23 PD patiënten die tussen januari 2013 en december 2013 na elkaar DBS ondergingen. Daarnaast werd gebruik gemaakt van een PD patiënt controlegroep, bestaande uit 43 PD patiënten, die afkomstig waren uit drie academisch ziekenhuizen en eerder zijn beschreven door Smeding en collegae (2010). Deze patiënten hadden ten minste vijf jaar

idiopathische PD maar hadden (nog) geen DBS operatie ondergaan.

(7)

Procedure

De 23 PD patiënten die deelnamen aan de experimentele conditie van deze studie werden verwezen door de neuroloog in het kader van een screening voor een DBS operatie. Voorafgaand aan de DBS operatie werden zij neuropsychologisch onderzocht aan het Academisch Medisch Centrum (AMC). Zes maanden na het plaatsvinden van de DBS operatie werden de patiënten telefonisch benaderd voor een tweede, evaluerend neuropsychologisch onderzoek. Bij zowel de voor-‐ als de nameting werd zo mogelijk de gehele neuropsychologische testbatterij afgenomen (zie ‘Methode: materiaal’) door een neuropsycholoog in opleiding. Bij de tweede meting werd voorafgaand aan het testonderzoek in een gesprek met de patiënt en eventueel met de partner/mantelzorger gevraagd naar cognitieve en motorische veranderingen. Tot slot werd gevraagd of de patiënt positief dan wel negatief tegenover de gehele procedure en de effecten van de procedure stond. Indien geen duidelijk antwoord verkregen werd (bijvoorbeeld in het geval van een zeer emotionele respons), stelde de neuropsycholoog in opleiding de vraag of de patiënt een andere persoon de DBS operatie zou aanbevelen. Vervolgens vond het testonderzoek plaats, waarbij alleen de patiënt en de neuropsycholoog in opleiding aanwezig waren. Het onderzoek duurde twee à drie uur.

Materiaal

De patiënten werden onderworpen aan een uitgebreid neuropsychologisch testonderzoek waarbij verschillende cognitieve tests werden afgenomen:

Ter screening werden voor de cognitie de Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) (Mattis, 1973) en voor het algemeen functioneren de UPDRS (Fahn & Elton, 1987) afgenomen. De cutoff score van de MDRS voor PD-‐MCI level 1 was <139.

De Nederlandse Leestest voor Volwassenen (NLV) werd afgenomen voor een schatting van het premorbide intelligentieniveau (Schmand, Lindeboom & Harskamp, 1992). Deze test werd alleen bij het eerste neuropsychologisch onderzoek afgenomen. De taalvaardigheid werd gemeten door middel van de Verkorte Boston Naming Test (BNT. Heesbeen & Loon-‐Vervoorn, 2001), Categorie fluency van de Groninger Intelligentie Test (GIT) (Luteijn, 2004) en Overeenkomsten van de Wechsler Adult Intelligence Scale (Nederlandstalige bewerking: Pearson, 2005) (WAIS-‐IV-‐NL). De COWAT en fluencytaken van de GIT werden gebruikt als primaire maten voor de verbale woordvloeiendheid. De subtest Overeenkomsten van de WAIS diende als maat voor verbaal abstract redeneren.

Geheugenfuncties werden getest door middel van de 15 Woorden Test (15WT) (Heslinga, Van den Burg & Saan, 1983. Normen: Schmand, Houx & de Koning, 2012) en Krantenberichten van de Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) (Nederlandstalige bewerking: Bouman et al., 2002).

(8)

Mentale snelheid werd gemeten door deel de Trail Making Test deel A (TMTa) (Reitan, 1958; normen volgens Schmand, Houx & de Koning, 2012), de Stroop Color Word Test kaart 1 en 2 (Stroop 1 en Stroop 2) (Stroop, 1935; normen volgens Schmand, Houx & de Koning, 2012) en de Letter fluency van de Controlled Oral Word Attention Test (COWAT) (Rosen, 1980).

Executief functioneren (EF) werd gemeten met de Trail Making Test B (TMTb) (Reitan, 1958; normen volgens Schmand, Houx & de Koning, 2012), Stroop Color Word Test kaart 3 (Stroop 3) (Stroop, 1935; normen volgens Schmand, Houx & de Koning, 2012), en de Digit-‐Symbol Substitution Test (SSC) van de Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) (Nederlandstalige bewerking: Pearson et al., 2005).

Visueel ruimtelijke vaardigheden werd gemeten middels de Judgment of Line Orientation Test (JLO, Benton, Varney & Hamsher, 1978), de subtest Legkaarten van de Groninger Intelligentie Test (GIT-‐2) (Luteijn & Barelds, 2004) en de Kloktekening (naar Royall & Cordes, 1998).

Statistische analyses

De vier groepen PD-‐DBS-‐MCI, PD-‐DBS-‐non-‐MCI, PD-‐MCI en PD-‐non-‐MCI patiënten werden onderling met elkaar vergeleken. MCI werd vastgesteld op basis van de criteria van MCI level 1 en MCI level 2 samen. MCI level 1 en MCI level 2 werden bij elkaar genomen in de ‘MCI groep’ wegens het kleine aantal patiënten met MCI (zie Resultaten). Verschillen in sekse tussen deze groepen werd getest met een chi-‐kwadraat test. Verschillen tussen de groepen in leeftijd, opleidingsniveau, geschat IQ en de tijd tussen de baseline meting en de follow up werden vergeleken met een Kruskal-‐Wallis test vanwege een niet normale verdeling van veel van de variabelen.

De cognitieve testen werden ingedeeld in vijf domeinen: taalvaardigheid, geheugenfuncties, mentale snelheid, executief functioneren en visueel ruimtelijke vaardigheden. De testen BNT, Categorie fluency en Overeenkomsten (WAIS-‐IV-‐NL) behoorden tot het domein ‘taalvaardigheid’, de 15WT en RBMT met zowel directe als uitgestelde reproductie vielen binnen het domein ‘geheugen’, de Stroop 1 en 2, TMTa en SSC binnen het domein ‘mentale snelheid’, de Stroop 3, TMTb en fonologische fluency binnen het domein ‘executief functioneren’ en de JLO, Legkaarten (GIT) en Kloktekenen binnen het domein ‘visueel ruimtelijke vaardigheden’.

Tussen de DBS groep en de patiënt controlegroep bestonden echter kleine verschillen in de testbatterij. Bij de patiënt controlegroep was binnen het cognitieve domein ‘taalvaardigheid’ het onderdeel Supermarktartikelen afgenomen in plaats van het onderdeel Beroepen (subtest van de GIT) als maat voor de categorische fluency. Binnen het domein ‘mentale snelheid’ was de test Substitutie (subtest van de WAIS-‐IV-‐NL) afgenomen in plaats van SSC (subtest van de WAIS-‐IV-‐NL) als maat voor de snelheid van informatieverwerking. Bij de patiënt controlegroep waren de RBMT uit het domein ‘geheugen’ en JLO uit het domein ‘visueel ruimtelijke vaardigheden’ niet afgenomen

(9)

waardoor deze niet meegenomen werden in de analyses met de controlegroep. Op deze manier konden zo veel mogelijk cognitieve domeinen met elkaar worden vergeleken, ondanks enige ontbrekende waarden of verschillen in testbatterij tussen de groepen.

Er werd gewerkt met standaard scores (T-‐scores) om de vergelijking tussen testscores te vergemakkelijken. Verschillen in cognitief functioneren tussen baseline en follow up werden uitgedrukt als verschilscores (cognitieve test scores van npo 2 minus cognitieve testscores op npo 1). Een negatieve verschilscore duidde op cognitieve achteruitgang, een positieve verschilscore op cognitieve vooruitgang. Er werd getoetst of de distributie van verschilscores normaal was door middel van Kolmogorov-‐Smirnov test. Bij elk van de vijf cognitieve domeinen werd een MANOVA over de verschilscores uitgevoerd om de verschillen tussen de groepen in cognitieve achteruitgang te toetsen. Een negatieve verschilscore duidt op cognitieve achteruitgang, en een positieve verschilscore duidt op cognitieve vooruitgang. Hoe groter het getal van de verschilscore, hoe groter het verschil. Uit een poweranalyse bleek dat een steekproefgrootte van 60 patiënten een power van 0.95 had om een klein effect (effect size= 0.25) te vinden bij p=0.05. Er werd bij de analyse niet gecorrigeerd voor multipele toetsingen om de kans op een fout van de eerste soort (het onterecht verwerpen van de H0, oftewel ‘fout-‐positief’) te verkleinen. In dit onderzoek zou het maken van een fout van de tweede soort (het onterecht aannemen van de Ha, oftewel ‘fout-‐negatief’) ernstiger zijn dan het maken van een fout van de eerste soort. Significantie bij p= 0.05 werd vastgesteld door Pillai’s trace. Levene’s test werd geraadpleegd voor de assumptie van gelijkheid van errorvarianties. Indien deze test significant uitviel werd gecorrigeerd volgens de Welch-‐Satterthwaite methode (waarbij niet van gelijkheid van variantie uitgegaan wordt).

Figuur 1. Verwachte mate van cognitieve achteruitgang

DBS geen DBS

PD-‐MCI ↓↓ ↓

PD-‐non-‐MCI ↓ 0

De verwachting was dat PD-‐MCI patiënten die DBS ondergingen een grotere cognitieve achteruitgang zouden doormaken dan PD-‐non-‐MCI patiënten die DBS ondergingen en PD-‐MCI patiënten die geen DBS ondergingen. Voor PD-‐non-‐MCI patiënten die geen DBS ondergingen werd geen verandering in de cognitie verwacht.

(10)

Resultaten

De totale steekproef bestond uit 23 patiënten in de DBS groep en 43 patiënten in de patiënt controlegroep. In de DBS groep kon één van de patiënten niet meegenomen worden in de analyses omdat deze tevens een essentiële tremor had. In de patiënt controlegroep werden vijf patiënten bij wie meer dan 10% aan ontbrekende waarden in de tests gevonden werd, uitgesloten van de analyses. Dit resulteerde in een totaal aantal van 60 patiënten. De tests Overeenkomsten en SSC werden niet in de analyses meegenomen door een te hoog percentage ontbrekende waarden (>59.1%).

Er waren geen significante verschillen tussen de vier groepen (PD-‐DBS patiënten met MCI, PD-‐DBS patiënten zonder MCI, PD patiënten met MCI en PD patiënten zonder MCI) in demografische gegevens bij baseline, met uitzondering van het aantal maanden tussen npo 1 en npo 2 (p= <0.05) (zie Tabel 1) en de UPDRS off score (p= <0.05).

Tabel 1. Demografische gegevens van de patiëntgroepen bij baseline

DBS patiënten Patiënt controlegroep Totaal

MCI non-‐MCI MCI non-‐MCI

N=9 N=13 N=10 N=28 N=60 Man/vrouw 5/4 8/5 7/3 15/13 35/25 Leeftijd 59.7 (6.7) 59.0 (8.3) 66.0 (7.9) 62.6 (9.6) 62.0 (8.8) Opleiding (Verhage) 5.1 (0.9) 4.9 (1.0) 5.6 (0.8) 5.1 (1.4) 5.2 (1.2) IQ schatting 94 (25.0) 105 (16.1) -‐ -‐ 100 (20.3) Maanden tussen

NPO 1 en NPO 2 13 (1.6) 11 (1.4) 7 (1.7) 8 (4.6) 9 (4.1)

UPDRS (on) 17.8 (7.5) 15.2 (5.1) -‐ -‐ 16.2 (6.2)

UPDRS (off) 49.3 (9.3) 40.5 (6.4) -‐ -‐ 44.1 (8.7)

Waarden zijn M (SD).

-‐ = test niet afgenomen in deze groep.

PD-‐DBS-‐MCI = DBS operatie ondergaan en sprake van een MCI (level 1 of level 2). PD-‐DBS-‐non-‐MCI = DBS operatie ondergaan en geen sprake van een MCI.

PD-‐MCI = geen DBS operatie ondergaan en wel sprake van een MCI (level 1 of level 2). PD-‐non-‐MCI = DBS operatie ondergaan en geen sprake van een MCI.

(11)

PD-‐MCI en DBS

Om te toetsen of er verschil in achteruitgang in de cognitieve scores optrad, werden per afzonderlijk cognitief domein de gemiddelde verschilscores van de groepen met een MANOVA met elkaar vergeleken. Er werden geen significante interacties gevonden.

Tabel 2. Gemiddelden (SD) van scores bij baseline en van verschilscores (baseline weergegeven in ruwe scores (MDRS) en T scores (alle overige tests)

PD-‐DBS N=22 PD-‐non-‐DBS N=38

MCI N=9 non-‐MCI N=13 MCI N=10 non-‐MCI N=28

MDRS 136.6 (5.5) 142.0 (1.4) 135.6 (5.7) 137.4 (6.0) Verschilscore -‐4.44.0 (5.5) -‐5.5 (6.5) 2.7 (4.0) 0.9 (4.8) Taalvaardigheid BNT 49.9 (6.6) 53.9 (5.9) 48.1 (13.3) 50.4 (8.8) Verschilscore -‐0.3 (4.2) -‐3.1 (9.1) 1.5 (10.5) -‐0.2 (6.3) CatFlu* 34.7 (10.7) 55.9 (13.4) 56.1 (10.4) 56.5 (6.9) Verschilscore -‐4.6 (5.2) -‐8.3 (13.6) -‐0.5 (6.7) 0.8 (4.3) Geheugen 15WT totaal 41.4 (6.4) 53.5 (9.3) 45.0 (0.2) 51.8 (9.7) Verschilscore -‐0.9 (8.9) -‐0.3 (8.1) 1.7 (5.9) -‐0.6 (6.5) 15WT uitgesteld 43.4 (9.9) 51.5 (1.5) 46.7 (10.7) 51.4 (9.6) Verschilscore -‐2.1 (10.8) -‐2.2 (12.2) 4.7 (6.7) -‐1.2 (8.9) RBMT totaal 40.9 (8.7) 52.1 (16.5) -‐ -‐ Verschilscore -‐8.7 (9.7) 0.1 (12.2) -‐ -‐ RBMT uitgesteld 41.0 (9.3) 51.4 (15.7) -‐ -‐ Verschilscore -‐7.8 (7.2) 1.3 (12.1) -‐ -‐ Mentale snelheid TMTa 41.7 (12.5) 51.4 (10.3) 47.0 (8.4) 48.1 (8.1) Verschilscore -‐6.9 (12.9) -‐5.4 (15.1) -‐0.4 (7.5) 0.1 (7.8) Stroop 1 39.1 (9.4) 49.3 (8.5) 43.8 (6.8) 42.0 (8.7) Verschilscore -‐7.0 (10.8) -‐10.9 (5.9) 3.0 (7.6) 2.5 (5.5) Stroop 2 44.3 (9.3) 50.3 (12.9) 43.9 (6.9) 45.1 (9.4) Verschilscore -‐14.3 (11.4) -‐8.4 (6.7) 0.2 (6.4) 0.6 (5.2) Executief functioneren TMTb 38.2 (11.9) 51.4 (8.7) 38.2 (14.0) 44.7 (10.6) Verschilscore -‐14.4 (12.7) -‐7.6 (12.5) 1.7 (5.5) -‐0.1 (9.2) Stroop 3 41.4 (9.6) 50.9 (11.7) 46.9 (7.5) 45.5 (10.7)

(12)

Verschilscore -‐10.2 (9.2) -‐4.8 (9.6) 1.0 (6.3) 0.3 (7.0)

FonFlu** 49.8 (15.9) 49.7 (8.2) 47.0 (7.0) 50.5 (11.8)

Verschilscore -‐10.2 (14.2) -‐5.6 (13.8) 4.1 (8.7) 3.2 (9.1)

Visueel ruimtelijk functioneren

Legkaarten 46.8 (6.0) 50.5 (5.1) 58.4 (8.8) 59.6 (9.5) Verschilscore -‐5.3 (6.1) -‐4.8 (4.9) 3.9 (13.2) -‐0.3 (11.4) JLO 44.2 (12.5) 56.5 (0.6) -‐ -‐ Verschilscore 3.9 (16.2) -‐4.9 (5.9) -‐ -‐ Klokltekenen 51.2 (5.4) 54.9 (4.3) 38.6 (2.3) 43.2 (12.9) Verschilscore -‐1.7 (9.2) -‐4.3 (6.0) 7.3 (13.2) -‐0.7 (20.9)

Een negatieve verschilscore duidt op cognitieve achteruitgang, een positieve verschilscore op cognitieve vooruitgang.

*Categorische fluency. **Fonologische fluency.

-‐ Domein ‘Taalvaardigheid’:

Er was een significant effect van DBS operatie op Taalvaardigheid, V= 0.15, F(2, 55) = 4.67, p= 0.01. Er was geen significant effect van MCI op Taalvaardigheid. De geobserveerde power was voor het effect van de DBS operatie 0.76 en voor het effect van MCI 0.15. Als afzonderlijk naar de cognitieve tests gekeken werd, bleek dat er een

significant verschil was van BDS operatie op de BNT (p= <0.01.

-‐ Domein ‘Geheugen’:

Er was geen significant effect van DBS operatie of MCI op Geheugen. De geobserveerde

power was voor het effect van de DBS operatie 0.14 en voor het effect van MCI 0.21.

-‐ Domein ‘Mentale snelheid’:

Er was een sterk significant effect van DBS operatie op Mentale Snelheid, V= 0.47, F(3, 54) = 16.09, p= <0.001. Er was net geen significant effect van MCI op Mentale snelheid, V= 0.13, F(3, 54) = 2.57, p= 0.06. De geobserveerde power was voor het effect van de

DBS operatie 0.60 en voor het effect van MCI 1.00.

-‐ Domein ‘Executief Functioneren’:

Er was een sterk significant effect van DBS operatie op EF, V= 0.44, F(3, 54) = 14.16, p= <0.001. Er was geen significant effect van MCI op EF. De geobserveerde power was voor het effect van de DBS operatie 1.00 en voor het effect van MCI 0.20.

-‐ Domein ‘Visueel ruimtelijk’:

Er was net geen significant effect van DBS operatie op Visueel Ruimtelijke vaardigheden, V= 0.10, F(2, 55) = 2.99, p= 0.06. Er was geen significant effect van MCI op Visueel

(13)

ruimtelijke vaardigheden. De geobserveerde power was voor het effect van de DBS

operatie 0.56 en voor het effect van MCI 0.16.

Exploratief 1: Diagnostische zekerheid MCI level bij PD-‐DBS

Exploratief werd onderzocht welk diagnostisch criterium voor MCI de beste voorspeller is voor cognitieve achteruitgang na DBS. Met andere woorden, treedt de meeste postoperatieve cognitieve achteruitgang op bij patiënten die gediagnosticeerd zijn volgens MCI level 1 of volgens MCI level 2? Daar zich in de patiënt controlegroep geen patiënten bevonden die gediagnosticeerd waren met MCI level 2, werd de vergelijking tussen MCI level 1 en MCI level 2 uitsluitend binnen de DBS groep gemaakt. Met een independent t-‐test werden de gemiddelde verschilscores van MCI level 1 patiënten vergeleken met de gemiddelde verschilscores van DBS patiënten zonder MCI (vanwege het kleine aantal patiënten kon geen MANOVA worden uitgevoerd). Vervolgens werden de gemiddelde verschilscores van MCI level 2 patiënten met een independent t-‐test vergeleken met de gemiddelde verschilscores van DBS patiënten zonder MCI. Drie patiënten voldeden aan de criteria voor MCI level 1 en drie patiënten voldeden aan de criteria voor MCI level 2. Drie patiënten voldeden aan zowel de criteria voor MCI level 1 als MCI level 2. Deze patiënten werden in zowel de MCI-‐1 groep als de MCI-‐2 groep meegenomen om zo veel mogelijk te compenseren voor het kleine aantal patiënten per groep. Dit resulteerde in aan aantal van zes patiënten in de MCI level 1 groep en een aantal van zes patiënten in de MCI level 2 groep, tegen een non-‐MCI groep van zestien patiënten. In Tabel 3 zijn de testresultaten opgenomen.

Tabel 3. Gemiddelde (M) verschilscores en Standaard error (SE) van MCI level 1 ten opzichte van non-‐MCI en MCI level 2 ten opzichte van non-‐MCI in de DBS groep

Test MCI-‐1 M SE MCI-‐2 M SE

BNT MCI-‐1 -‐1.1 1.9 MCI-‐2 1.3 1.2

non-‐MCI -‐2.3 2.1 non-‐MCI -‐3.2 2.1

CatFlu MCI-‐1 -‐4.3 2.3 MCI-‐2 -‐5.4 2.1

non-‐MCI -‐7.7 3.1 non-‐MCI -‐7.3 3.1

15WTor MCI-‐1 .0 2.7 MCI-‐2 .0 4.0

non-‐MCI -‐.8 2.2 non-‐MCI -‐.8 2.0

15WTur MCI-‐1 -‐3.7 4.2 MCI-‐2 .3 4.6

non-‐MCI -‐1.6 3.0 non-‐MCI -‐3.1 2.9

TMTa MCI-‐1 -‐2.8 3.2 MCI-‐2 -‐10.3 5.6

non-‐MCI -‐7.2 3.9 non-‐MCI -‐4.4 3.5

Stroop 1 MCI-‐1 -‐4.5 3.4 MCI-‐2 -‐9.2 5.2

non-‐MCI -‐11.1 1.9 non-‐MCI -‐9.4 1.6

Stroop 2 MCI-‐1 -‐11.0 4.2 MCI-‐2 -‐15.0 5.4

non-‐MCI -‐10.8 2.3 non-‐MCI -‐9.3 1.8

(14)

non-‐MCI -‐9.7 3.2 non-‐MCI -‐9.3 3.4

Stroop 3 MCI-‐1 -‐10.8 4.5 MCI-‐2 -‐6.3 2.7

non-‐MCI -‐5.6 2.2 non-‐MCI -‐7.3 2.7

FonFlu MCI-‐1 -‐11.1 7.2 MCI-‐2 -‐5.8 2.8

non-‐MCI -‐6.1 3.1 non-‐MCI -‐8.1 4.0

Legkaarten MCI-‐1 -‐6.0 3.1 MCI-‐2 -‐3.3 .1

non-‐MCI -‐4.6 1.1 non-‐MCI -‐5.6 1.5

Klok MCI-‐1 -‐2.8 4.4 MCI-‐2 2.8 1.9

non-‐MCI -‐3.4 1.5 non-‐MCI -‐5.5 1.7

CatFlu = Categorische fluency. FonFlu = Fonologische fluency. 15W or = onmiddellijke reproductie. 15WTur = uitgestelde reproductie.

Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de gemiddelde verschilscores van MCI level 1 en non-‐MCI. Bij de Stroop 1 werd een trend gevonden t(20) = 1.8, p= 0.095. Ook tussen de gemiddelde verschilscores van MCI level 2 en non-‐MCI werden geen significante verschillen gevonden, met uitzondering van de Kloktekening t(20) = 2.7, p= 0.01. Opvallend is dat bij enkele tests geen cognitieve achteruitgang geconstateerd wordt (MCI-‐1 en MCI-‐2: 15WTor), of dat zelfs cognitieve vooruitgang plaatsvindt (MCI-‐2: BNT, 15WTur, Klok) en dat in veel gevallen de cognitieve achteruitgang bij een vorm van MCI minder groot is dan bij non-‐MCI (MCI-‐1: BNT, CatFlu, 15WTor, TMTa, Stroop 1, Kloktekening. MCI-‐2: BNT, CatFlu, 15WTor, 15Wtur, Stroop 1, Stroop 3, FonFlu, Legkaarten, Klok).

Exploratief 2: Persoonlijke ervaring van de patiënt

Exploratief werd nagegaan of de persoonlijke ervaring van de patiënt een samenhing met postoperatieve cognitieve achteruitgang. Met andere woorden, er werd gekeken of er samenhang bestaat tussen objectieve testscores en subjectieve ervaring. Als subjectieve maat werd de houding van de patiënt genomen. Deze houding kwam gedurende de anamnese in het npo ter sprake. De houding van de patiënt ten aanzien van de gehele DBS procedure en de effecten van de procedure werd nominaal gecodeerd als positief (negentien patiënten) dan wel negatief (drie patiënten). Dit werd met een t-‐test vergeleken met de verschilscore van iedere cognitieve test. Er werd geen relatie gevonden tussen de houding van de patiënt en postoperatieve cognitieve achteruitgang. Eén van de cognitieve test liet een trend zien; bij de BNT was de cognitieve achteruitgang bij een positieve houding (M= -‐1.4, SE= 1.6) bijna significant kleiner dan bij een negatieve houding (M= -‐9.8, SE= 5.2, t(18) = 1.9, p= 0.07)

(15)

Discussie

DBS is een risicofactor voor postoperatieve cognitieve achteruitgang bij PD patiënten, zes maanden na de operatie. Taalvaardigheid ging achteruit en mentale snelheid en executief functioneren lieten zelfs een sterke achteruitgang zien. Visueel ruimtelijke vaardigheden toonden nagenoeg geen achteruitgang en geheugenfuncties bleven stabiel. De achteruitgang werd voornamelijk geobjectiveerd door middel van de TMT, Stroop en Fonologische woordvloeiendheid (COWAT). Dit is passend bij het beeld van executieve achteruitgang dat Smeding et al. in 2006 schetsten van een DBS operatie effect bij PD patiënten. Gedeeltelijk komen de resultaten ook overeen met wat Parsons et al. (2006) concludeerden; het executief functioneren vertoonde een achteruitgang, het geheugen echter niet. Hiernaast vonden Parsons et al. (2006) specifiek een effect van verbale vloeiendheid. Hoewel in het huidige onderzoek een achteruitgang werd geconstateerd binnen het domein van de taalvaardigheid, kon het specifieke effect van achteruitgang in verbale vloeiendheid niet bevestigd worden.

Preoperatieve PD-‐MCI bleek geen risicofactor te zijn voor postoperatieve cognitieve achteruitgang. Bij geen van de cognitieve domeinen werd achteruitgang gevonden. Hetzelfde resultaat werd tijdens de loop van de huidige studie eveneens gevonden in Korea door Kim et al. (2014). Zij vonden dat niet MCI, maar preoperatieve frontostriatale disfuncties samenhingen met postoperatieve cognitieve achteruitgang en dementie. De bevinding dat DBS geen effect heeft op de ontwikkeling van PD-‐MCI gaat in tegen wat men zou verwachten omdat het niet in overeenstemming is met wat bekend is over het verval van een PD-‐MCI in een PDD. Namelijk, dat progressie naar PDD bij PD-‐MCI vaker voorkomt en sneller verloopt dan bij PD zonder MCI (Barone et al., 2011; Jellinger et al. 2012; Litvan

et al., 2012; Pedersen et al., 2013).

Het onderzoek is gelimiteerd door het kleine aantal patiënten, met name in de experimentele groep, wat weerslag had op de power van het onderzoek. In onderzoek naar operatie effecten is het gebruikelijk om van een grote steekproef gebruik te maken, omdat niet bij iedere patiënt bijwerkingen optreden. Om deze reden is gekozen om niet te corrigeren voor het maken van een fout van de eerste soort (het onterecht verwerpen van de nul hypothese). Het maken van een fout van de tweede soort (het onterecht aannemen van de alternatieve hypothese, oftewel het over het hoofd zien van een effect dat er wel is) zou in dit geval erger zijn. In dit onderzoek werd ondanks het kleine aantal patiënten een operatie effect gevonden.

Hiernaast is het onderzoek gelimiteerd door ontbrekende waarden en missende tests. Door het gebruik van twee datasets die afkomstig waren uit verschillende onderzoeken, konden niet alle cognitieve tests individueel met elkaar vergeleken worden. Hierdoor konden de RBMT en de SSC niet geïncludeerd worden in de analyses, waardoor voor het testen van het geheugen één test over bleef.

(16)

Voor het testen van de mentale snelheid bleven na wegvallen van de SSC twee maten over (delen van de TMT en Stroop). Door een groot aantal ontbrekende waarden konden Overeenkomsten (WAIS-‐IV-‐NL) en de JLO ook niet meegenomen worden in de analyses. Dit had geen grote consequenties voor het aantal tests per cognitief domein (daar er in beide gevallen per domein twee andere tests overbleven) maar droeg bij aan het verminderde totale aantal tests. Zoals in de inleiding besproken werd, is bij het vaststellen van MCI level 2 een testbatterij van minimaal 10 cognitieve tests een vereiste. Als een test om één van deze twee redenen niet meegenomen kon worden in de analyses, bracht dit twee complicaties met zich mee. Het verkleinde in de eerste plaats de mogelijkheid om MCI level 2 bij baseline vast te stellen en het verkleinde daarnaast per patiënt het totale aantal verschilscores dat berekend kon worden.

Demografische gegevens waren niet allemaal gelijk tussen de groepen. De score van de UPDRS in off was hoger (wat wijst op een minder goede score) bij de DBS groep met MCI dan bij de DBS groep zonder MCI. Door veel missende waarden kon de UPDRS score bij de patiënt controlegroep niet berekend worden. Ook bleek dat bij de patiënt controlegroep de tijd tussen het eerste npo en de follow up, aanzienlijk korter was dan bij de DBS groep. Bij de DBS groep werd rekening gehouden met een tussentijd van een jaar. Dit was niet alleen om patiënten voldoende tijd te geven om te revalideren na de DBS operatie (ongeveer 6 maanden). Het is ook gebruikelijk om deze tijd in acht te houden om een leereffect van de cognitieve testen te voorkomen. In de patiënt controlegroep bedroeg deze tussentijd echter zeven à acht maanden. Strikt genomen kan een leereffect daarom niet uitgesloten worden. In de beschikbare gegevens was bij de patiënt controlegroep nog een meetmoment opgenomen, dat ongeveer zeven à acht maanden na het gebruikte follow up moment plaatsvond. Dit meetmoment is echter bewust niet gekozen voor de follow up. Niet alleen de korte tussentijd, maar ook extra oefening kan een leereffect bewerkstelligen. Als het latere meetmoment als follow up moment was gekozen, was er zowel een kortere tussentijd geweest als meer oefening, wat aan een nog groter leereffect zou hebben bijgedragen.

Een andere mogelijke complicatie was de ongelijkheid van errorvarianties bij een enkel cognitief domein, ondanks de correctie hiervoor. Dit zou kunnen wijzen op een nog onbekende factor die van invloed was op de cognitieve domeinen. Een meer voor de hand liggende verklaring is echter dat dit te wijten was aan de ongelijke verdeling van patiënten over de groepen, het lage aantal patiënten dat in de MCI groepen geïncludeerd werd, en de lage power die bij enkele post hoc tests naar voren kwam. Matteau et al. (2012) biedt een mogelijke oplossing voor het lage aantal patiënten in de MCI level 1 groep. Zij leggen namelijk in het gebruik van de MDRS voor MCI, het afkappunt bij een score van 140 of lager, in plaats van bij een score van 139 of lager, die in dit onderzoek gebruikt werd. Als met die methode gewerkt was, zou de MCI level 1 groep mogelijk iets groter zijn geweest, waardoor de kans op het vinden van een effect binnen een kleine steekproef iets toegenomen zou zijn. Ook bij de bepaling van MCI level 2 zijn niet alle meningen onverdeeld. In deze studie is de methode van Litvan et al. (2012) aangehouden. Litvan et al. stellen dat patiënten die op twee van de tien cognitieve tests meer dan één standaardafwijking onder het gemiddelde presteren, voldoen aan de criteria voor MCI level 2. Volgens Goldman et al. (2013) kunnen dit echter beter twee standaardafwijkingen zijn in plaats van één. Door in deze studie de methode van Litvan et al. aan te

(17)

houden, konden er meer patiënten aan de MCI level 2 groep toegewezen worden, wat bijdroeg aan de kans op het vinden van een effect binnen deze kleine populatie.

Er werd zowel bij MCI level 1 als MCI level 2 geen verschil gevonden in postoperatieve cognitieve achteruitgang ten opzichte van cognitieve gezondheid (oftewel het niet hebben van een MCI). Bij slechts één cognitieve test, de Kloktekening (onderdeel van MCI level 2), was dit wel het geval. Met andere woorden, uit deze studie blijkt dat de score op de Kloktekening bij MCI level 2 patiënten ten opzichte van cognitief gezonde PD patiënten die DBS ondergaan, in mindere mate achteruit gaat. Dit kan erop wijzen dat de Kloktekening een test is die niet gevoelig is voor een operatie effect, óf dat het een test is die relatief makkelijk is voor mensen met een MCI (level 2).

Over het gehele cognitieve profiel gezien zijn deze resultaten niet helemaal in overeenstemming met de veronderstelling van Litvan et al. (2012) (die veronderstelden dat de mate van diagnostische zekerheid groter is bij MCI level 2 dan bij MCI level 1), noch in overeenstemming met de hier lijnrecht tegenoverstaande bevinding van Geurtsen et al. (2014) (die concludeerden dat preoperatieve PD-‐MCI level 1 een voorspellende waarde had voor postoperatieve cognitieve achteruitgang, en dat preoperatieve PD-‐MCI level 2 hiervoor géén voorspellende waarde bezat). Dit geeft aan dat er veel tegenovergestelde resultaten worden gevonden en benadrukt het belang van

vervolgonderzoek naar dit onderwerp.

Dit onderzoek richtte zich in de eerste plaats op objectiveerbare cognitieve veranderingen na DBS bij Parkinson patiënten. Daarnaast was de subjectieve ervaring van cognitieve verandering na DBS een belangrijk deel van het onderzoek, niet in de laatste plaats omdat dit veelal onderbelicht blijft. De patiënt werd niet alleen objectief onderzocht, maar werd eveneens onderzocht als ervaringsdeskundige, en diende daarmee als bron van informatie voor toekomstige patiënten. Uit deze studie bleek dat de houding van een patiënt ten aanzien van de gehele DBS procedure en de effecten van deze procedure, geen verband hield met de postoperatieve cognitieve verandering die de patiënt doormaakte.

Een mogelijke verklaring hiervoor is de manier waarop de houding van de patiënt onderzocht werd. Gedurende de anamnese werd hiernaar gevraagd en een deel van het gesprek werd gewijd aan het bespreken hiervan. Deze kwalitatieve manier kan lastig te vangen zijn in een gestandaardiseerd kwantitatief onderzoeksdesign. Ondanks de duidelijke nadelen aan deze methode, werd op één van de cognitieve tests toch een trend gevonden; bij een positieve houding van de patiënt was de cognitieve achteruitgang minder groot. Hieruit blijkt het belang van vervolgonderzoek. Dit vervolgonderzoek zou zich moeten richten op een meer uitgebreide methode die gemakkelijker kwantificeerbaar is, bijvoorbeeld door het gebruik van vragenlijsten.

Deze studie bevestigt niet dat preoperatieve PD-‐MCI een risicofactor is voor postoperatieve achteruitgang. Er werd echter wel een DBS operatie effect gevonden op de cognitie. Gezien het kleine aantal patiënten dat in deze studie onderzocht werd, is de auteur van mening dat het voorbarig is om op basis van deze resultaten met zekerheid te stellen dat het uitgesloten is dat

(18)

preoperatieve MCI invloed zou kunnen hebben op postoperatieve achteruitgang. De huidige studie

brengt aan het licht dat er nog veel onduidelijk is wat vervolgonderzoek uit zal moeten wijzen.

Om de zelfde reden van het kleine aantal patiënten dat in de studie onderzocht werd, komen echter de resultaten aangaande het DBS operatie effect des te nadrukkelijk naar voren. Dit benadrukt tevens de relevantie van een goede voorlichting voor iedere PD patiënt die deze operatie in overweging neemt.

Dankwoord

Dhr. Schmand (UvA, AMC) wil ik bedanken voor de opbouwende kritieken en het aanzetten tot out of the box denken. Dhr. Geurtsen (AMC) wil ik bedanken voor zijn vriendelijke begeleiding en dat er altijd even tijd was om rustig iets te bespreken, hoe druk hij het ook had. Tot slot wil ik Dhr. Van

Zijderveld (SWOP, NIP) bedanken voor zijn interesse in de scriptie en tekstuele aanscherping.

Literatuurlijst

Armstrong, M.J., Naglie, G., Duff-‐Canning, S., Meaney, C., Gill, D. et al. ( 2012). Roles of Education and IQ in Cognitive Reserve in Parkinson’s Disease-‐Mild Cognitive Impairment. Dement Geriatr Cogn Disord Extra, 2, 343–352.

Barone, P., Aarsland, D., Burn, D., Emre, M., Kulisevsky, J. et al. (2011). Cognitive Impairment in Nondemented Parkinson’s Disease. Movement Disorders, 26(4), 2483-‐2495.

Benabid, A. L., & Torres, N. (2012). New targets for DBS. Parkinsonism and Related Disorders 18 (1), 21–23.

Benton, A. L., Varney, N. R., & Hamsher, K., deS. (1978). Visuospatial judgement: A clinical test. Archives of Neurology 35, 364-‐367.