UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Explorations of the therapeutic potential of influencing metabolism during critical
illness
Aslami, H.
Publication date
2013
Link to publication
Citation for published version (APA):
Aslami, H. (2013). Explorations of the therapeutic potential of influencing metabolism during
critical illness.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
A
Dutch summary
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 Appendix A 210
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 211
A
Introductie
Patiënten met een ernstige systemische ontstekingsreactie (systemic inflammatory response syndrome (SIRS)) of sepsis hebben een relatief verhoogd metabolisme, geassocieerd met orgaan falen. De huidige behandeling bestaat uit hemodynamische ondersteuning om een adequaat hartminuut volume te waarborgen. Tevens worden deze patiënten respiratoir ondersteund met mechanische beademing. Deze ondersteunende therapieën hebben als doel om het zuurstof aanbod aan organen te garanderen en daarmee het verhoogde metabolisme te ondersteunen. In dit proefschrift pogen wij een antwoord te geven op de vraag of het reduceren van het metabolisme beschermend is en als een nieuwe therapeutische strategie kan dienen in het reduceren van orgaan schade in kritisch zieke patiënten opgenomen op de intensive care unit (hoofdstuk 2-4).
Proefschrift
Het induceren van hypothermie is een bekende methode om het metabolisme te remmen. In hoofdstuk 5 laten wij zien dat hypothermie bescherming biedt tegen longschade veroorzaakt door mechanische beademing. Hypothermie werkt met name door het remmen van de influx van ontstekingscellen. Daarnaast zien we dat hypothermie gepaard gaat met minder CO2 productie, waardoor mechanische beademing met lagere ademfrequenties mogelijk was. Echter de lage ademfrequentie in combinatie met hypothermie is niet geassocieerd met nog meer long bescherming. In hoofdstuk 7 laten wij zien dat hypothermie geassocieerd is met een betere gaswisseling in mechanisch beademde patiënten die een hartaanval hebben gehad. In de zelfde categorie patiënten laten wij in hoofdstuk 8 zien dat hypothermie het circulerende mitochondriële DNA verminderd. Mitochondriële DNA komt vrij bij cel schade, die op zijn beurt weer een inflammatoire reactie kan onderhouden.
In hoofdstuk 6 en 10 laten wij zien dat pneumosepsis geassocieerd is met verhoogde inflammatie en een afname van de mitochondriële functie. In deze septische dieren verlaagt hypothermie niet alleen inflammatie, maar het voorkomt ook schade aan de mitochondriën (hoofdstuk 6). Tevens laten wij zien dat het verlagen van metabolisme middels een waterstof disulfide (H2S) donor, geassocieerd is met minder orgaan schade (hoofdstuk 10). Het verder ontrafelen van het beschermende mechanisme van hypothermie en H2S laat zien dat met name de mitochondriële functie wordt behouden met daarbij behoud van ATP productie. H2S is in hoge concentraties toxisch, maar in lage concentraties kan het een “suspended animation like state” induceren, gekenmerkt door fysiologische veranderingen zoals gezien in zoogdieren die van nature in een winterslaap gaan. In hoofdstuk 9 laten wij zien dat H2S de lichaamstemperatuur en hartslag reversibel verlaagd. Na het stopzetten van de H2S infusie, kwamen de dieren weer bij en lieten geen schade zien ten gevolge van de H2S toediening.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 Appendix A 212
Bovendien reduceerde H2S long schade veroorzaakt door de mechanische beademing, een effect wat onafhankelijk was van hypothermie. In hoofdstuk 11 onderzochten we of langdurig H2S infusie meer orgaan bescherming bood dan kortdurend H2S infusie in een ratten SIRS model. Het beschermende effect op orgaan schade werd het meest uitgesproken gezien in de kort durende H2S infusie groep. De beschermende werking van H2S werd meest waarschijnlijk gemedieerd door interleukin 10. Echter H2S veroorzaakte een systemische hyper-inflammatoire respons, wat de klinische toepasbaarheid van H2S in de weg staat. We hebben eveneens een farmacologische inductie van verlaagd metabolisme onderzocht met behulp van 3–iodothyronamine (T1am), wat een tegengestelde effect heeft dan het actieve schildklier hormoon T3. Het injecteren van T1am veroorzaakte een daling in lichaamstemperatuur en reduceerde CO2 productie en O2 consumptie in spontaan ademende muizen met longschade. Tegengesteld aan onze hypothese, resulteerde T1am in een verhoogde inflammatoire response in muizen met long schade (hoofdstuk 12). Ondanks een verlaagd metabolisme zagen we dat de concentraties T3 in deze muizen 4-10x hoger waren dan de niet behandelde muizen. Mogelijk is T1am gecontamineerd met T3 gedurende productie proces. Om deze reden kunnen we onze hypothese niet verwerpen. Aanvullende experimenten met verhogen van metabolisme met T3 en verlagen van metabolisme met zuiver T1am is wenselijk.
Conclusie
In dit proefschrift laten wij zien dat het reduceren van inflammatie een goede therapeutische strategie is om orgaan schade te voorkomen in kritisch zieke patiënten. Hypothermie is een mogelijke therapeutische strategie waarvan de veiligheid en effectiviteit in klinische studies verder onderzocht dient te worden. Of een ‘suspended animation-like state’ effectief is, kan op grond van dit proefschrift niet geconcludeerd worden. Wel hebben we overtuigend anti-inflammatoire effecten van H2S aangetoond. Voor de toekomst is onderzoek naar effectiviteit en toxiciteit van lagere H2S concentraties gewenst. Ook zijn moleculen die geleidelijk H2S afgeven en daarmee minder toxisch zijn, een interessant onderzoeksveld met het oog op het ontwikkelen van interventies om orgaan schade tijdens kritisch ziek zijn te beperken.
