De Wynberg helix : van dobbelsteen tot koninklijke appel
Citation for published version (APA):
Hulshof, L. A. (1987). De Wynberg helix : van dobbelsteen tot koninklijke appel. Chemisch Magazine, (Nov.),
717, 719-720.
Document status and date:
Gepubliceerd: 01/01/1987
Document Version:
Uitgevers PDF, ook bekend als Version of Record
Please check the document version of this publication:
• A submitted manuscript is the version of the article upon submission and before peer-review. There can be
important differences between the submitted version and the official published version of record. People
interested in the research are advised to contact the author for the final version of the publication, or visit the
DOI to the publisher's website.
• The final author version and the galley proof are versions of the publication after peer review.
• The final published version features the final layout of the paper including the volume, issue and page
numbers.
Link to publication
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal.
If the publication is distributed under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license above, please follow below link for the End User Agreement:
www.tue.nl/taverne Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us at: openaccess@tue.nl
providing details and we will investigate your claim.
L. A. Hulshof
stereochemie
De Wynberghelix:
van
dobbelsteen
totkoninktijke appel
Chiraliteit
en optische
activiteit
hebben
vanaf 1965
een bijzondere
rol gespeeld
in het oeuvre van
Professor
Wynb.erg.
Zijn eerste
publikalie (t) gp dit gebied.!i:r_,_"
in o" iárr!" reeks)
trekt onmiddellijk
de aandacht
en staat
vermeld
in menig leeóoek (2). Het verhaaigaat
ali volgt (3j.
fr:
lrz
c H ,
( c H r )
r l -
( c H r )
3 c r 3
(f)z-c t 3
l , [*]sgo
< 0 . o o g o
l r
R 4 - ? - * t
* 3
A
H e t w a s 1 0 ju l i 1 9 6 4 , ' s m o r g e n s o m h a l f 9 . D r . G . J . H e k k e r t . chemisch kandidaat.LP.M. Houbiers en professor Wynberg hadden voor de tweede maal de metingen bestudeerá. ,Heï d r a a i t n i e t ' , z e i H e k k e r t , ' m a a r hoe witen we nu absoluut zeker, dat er geen omlegging heeft plaatsgehad?' Deze conversatie vond plaats op het Organisch Chemisch Labora_ torium aan de Bloemsingel, nadat cle heren Hekkert, Hou_ biers en Bosch ruim twee jaar lang bezig waren geweest met de synthese, racemaatsplitsing enluiveiing uan ëthylpropyl_ b u t y l h e x y l m e t h a a n ( I ) .Het lag in de bedoeling een uirspraak, die Van ,r Hoff had gedaan experimenteel te bevesiigen. Van ,t Hoff had i m m e r s i n z i j n k l a s s i e k e p u b l i k a t i e s o v e r h c t v e r b a n c l t u s s e n g:)i1Jnelrie enoprische activiteir gezegd: .Een srof A, waar_ b i j R 1 + R 2 + R 3 + R 4 , i s asymmerrischlHet s p i e g e l b e e l d v a n deze verbinding is niet identiek aan de verUinaine. Indien cle stof gescheiden is van zijn spiegelbeelcl, dan ,ui."n oplos_ s r n g . v a n . d e v e r b i n d i n g h e t i n é é n v l a k g e p o l a r i s e e r d e ' l i c h t tot draaiing brengen.' 'Echter', voegde Van ,t Hoff eraan t o e .
. i n e e n l a n g v e r g e t e n o p m e r k i n g . ' d e grootte van cle d r a a n n g z a l a t h a n g e n v a n d e v e r s c h i l l e n i n s t r u c r u u r r u s s e n Rl, R2, R3 en R4'. Het verschil in lengte van een koolstof_ keten bleek bij I uiteindelijk niet volddende voor meetbare rotatie. Daarnaast werd de structuur van I massaspectrome_ trisch ondubbelzinnig bevestisd.
Later werd door Wl ten Hoàve (4) en ondergetekende (-5) aangetoond, dat Van 't Hoff's en Wynberg.s veronderstel_
Dy. L A. Hulsho|' (11 ) stutleerde Orgiunischc C^hemie aa at de R U G. N u :.ij n p ro ntoiie i n I 971 h ij Prof . Wy'nberg op het onderv'erp st,nthese en c,hiraliteit van spiro [3.3] heptanen werkte hij I jaar bij Prof . Sir. Derek Barton, Inperial Colle-g,e, Londen. Van 1977-l9B0werkte hij als re-search)thetnit'us bij P FW te Anter.sfobrt in de reuk- en smaaksto.ffenbereiding. tn I9g0 tratt ltij in dienst van Océ-Arttleno B. V. te Venlo. Sinds'
1986 is hij nuinager van het proces Re.seurclt Lahoratoriurn t,an Antleno B. V.
c H j
( c H z ) r -
i ! , r r r ) r c H ,
(cH,
) zct3
l l , [ x ] U r * + 0 . 0 6
,13-
cHz-
I!,rrr)rrrr
(cHr)
zcl3
l l t , [ x ] U r 6
+ 0 . 0 2
lingen volkomen juist waren. Optische activiteit kon worden gemeten bij verbindingen II en III, terwijl verbinding II op analoge wijze werd bereid uit de overeenkomstige OitËienyi_ v e r b i n d i n g .
Dobbelsteen
Op 19 juli 1964 leek het een gok. maar de worp met cle wetenschappelijke dobbelsteen werd geclaan dooide hand y?n d,".meester. Hij was ervan overtuigd, dat de linkshan_ dige dobbelsteen met de rechterhancl (e"n niet met de linker) moest worden gegooid om de gewenste punten te sco_
L i n k s h a n d i g R e c h t s h a n d i g ( m e e s t v o o r k o m e n d )
stereochemie
de Wynberg
helix
ren. Immers hij wist, dat nog twee vrijheidsgraden zouden overbliiven bii de constructie van een-clobbèlsteen (die twee spiegèlbeeldên geven; als aan de grondregel wordt voldaan (som der ogen van de tegenover elkaar liggende zijden is zeven). Met deze kennis in de bagage kwamen de spiranen (spiroheptadieen), de helicenen, de bisnaftolen en bifenylen, de adamantylideen adamantanen (chiraal licht), etc. als vanzelf.
De laatste decennia is het steeds duideliiker qeworden. d a t o p t i s c h a c t i e v e v e r b i n d i n g e n e e n s p e c i a l e . i e l e c t i e r e . interactie hebben met levende organismen. De natuur, zelf chiraal gestructureerd, is in staat onderscheid te maken tussen stereoïsomeren en het is niet verwonderliik, dat zich dit manifesteert bij biologisch actieve stoffen zoals farmaca, pesticiden, herbiciden, reukstoffen (feromonen) en smaak-stoffen.
Sinds het Softenon-drama is de vraag toesenomen naar s e l e c t i e v e r e o p t i s c h z u i v e r e . c h i r a l e p r o c l u k t é n d i e d o e l g e -richter werken, minder toxische bijwerkingen hebben en milieuvriendelijker (agrochemicaliën) zijn. Bijvoorbeeld, het S-enantiomeer van de drug Timolol (Merck, Sharp en Dohme) wordt toegepast als B-blokker, brengt bloeddruk-verlaging te weeg en is niet geschikt voor astma-patiënten. Het R-enantiomeer zou als anti-glaucoommiddel (oogbol-druk-verlaging) daarentegen ook geschikt zijn voor astma-patiënten.
Een ander voorbeeld is Dilevalol (Schering Plough), het R,R-isomeer van labetalol, een B-blokker met zeer weinis a-blokkade i.t.t. het mengsel van 4 labetalol stereoïsome-ren. Dilevalol is in de laatste fase van de clinical trials en marktintroductie wordt volgend jaar verwacht.
Toenemende behoefte
Het is duidelijk, dat er een toenemende behoefte is aan efficiënte methoden bij de industriële bereiding van optisch actieve verbindingen. Vooral nu van alle commercieel ver-krijgbare optisch actieve verbindingen nog ruim een kwart als racemaat (een mengsel van 2 stereoïsomeren) op de markt komt, zoals b.v. metoprolol (Astra, Ciba-Geigy), atenolol (ICI), propanolol en vele andere. Een overzicht van deze industriële methoden staat vermeld in de literatuur í 6 ) .
Partiële racemisatie wordt traditiesetrouw als een verve-lend neveneffect onclerkend. Ook-bii de svnthese van t e t r a a l k y l m e t h a n e n . m a a r d i t o n d e r m i j n d e d e É o o f t l c o n c l u -s i e n i e t .
Van de klassieke racemaatsplitsingsmethode is daarente-gen bekend, dat na de geleverde inspanning bij de synthese van optisch zuivere verbindingen de job nog maar voor de helft geklaard is. Juist racemisatie blijkt hierbij een proces dat een essentieel onderdeel vormt bij de ontwikkeling van economisch haalbare processen voor commercieel interes-sante verbindingen: vernietiging van hetgeen met zoveel zorg en aandacht is verkregen.
Veel elegantere methodei lijken in eerste aanleg inversie-routes, waarbij het verkeerde enantiomeer in het gewenste wordt omgezet (Waldense inversie van aminozuren) of omzettingen van prochirale substraten tot optisch actieve verbindingen via asymmetrische synthese m.b.v. chirale reagentia in katalytische hoeveelheden (chemo- of biokata-lyse).
Toch zijn zeer efficiënte processen geconcipieerd op grote en kleinere schaal, waarbij racemisatie juist ten voordele is aangewend. Bekende voorbeelden van deze zogenaamde kristallisatie geïnduceerde transformaties (theoretische opbrengst ca. 100% ) zijn de bioprocessen van Recordati (7) en Kanegafuchi (8) voor D(-)-p-hydroxyfenylglycine $chema 1).
Een ander voorbeeld is een recent resolutie-racemisa-tieproces van Merck, Sharp en Dohme (9) voor een asperli-cine-achtige drugL-364718, een extreem werkzame peiifere cholecystokinine (ccr) antogonist (Schema 2).
Is racemisatie niet mogelijk bij substraten of leidt deze route tot lage conversies, dan is een alternatiefvoor handen, dat speciaal in de processen naar optisch actieve aminoalco-holen (B-blokkers en antiglaucoom-middelen) een bonte variëteit aan mogelijkheden biedt.
Beide glycidol enantiomeren R en S ziln hiervoor bruik-bare chirale bouwstenen (synthons) en leiden tot respectie-velijk R en S amino-alcoholen. Afhankeliik echter van de
.-. o;t--r1r
*<'9'^,,À.
ooroo.l.r"r"t u /rro r a d i o b a c t e 2 / c o 2 H H N o ? H o p H A . 5 , , o ; l - H . n - u o { 6 ! \ \___J _-.\ N,,-\o ) H , , \ - u " . , , , u , \ b r e v i s\
\
{ o } , - - ' o r 'ï-È'iD
( R E C o R D A T I ) D - N - C a r b a m o y l H F G K Á N E G A F U C I ] I Schema I c H 0 t ^ , . / t ' \ / ' nt o l
c r - - \ - À c r c H -l - - o - . n - , r n - J (l ó t
\ /
Y
.:H/'2,
I l / ' \ l ' i t n n 2 L-36\718 ( | r s D ) 3 - S - a m i n e . C S A z o u t Schema 2''""""0":')q
e o
l
r
ee êê
CHEMISCHMAGAZINE
november 1987 719Asymn etrische Synf hese
metde ENDERS'hydrczine
rcogenticrinrnPén RAMP
[w:60-rra R' ' v
I H ' f;;-ro";l \-v_/ o R ' , On A-*-A oCu,
|e;r6- lootDe nieuwe verbindingen zijn vet gedrukt
( S ) ( ) - A m i n o - ] - ( m é t h o x y m é t h y ) - 2 - p y r r o l i d i n e P r o d n " B 1 B 2 7 1 ( R ) - ( + ) - A m i n o 1 ( m é t h o x y m é t h y 1 ) 2 p y r r o l i d i n e P r o d . n o B 1 B 2 7 0
B'AiR
\/H'rar t
D e E N D E R S S A M P / R A M P -h y d r a z o n e m e t h o d e w e r d m e t n r n n l q r r í - . ê q o e h r r r i k t i n d e e n a n t i o s e l e k t i e v e s y n t h e s e v a n b e l a n g r i l k e v e r b i n d i n g e n z o a l s c a r b o -n y l v e r b i -n d i -n g e -n e n a m i n e n : ' 1 z , ^ ê e r r h q t i t r r a o r e l c a l d e h y d e n . t o e p a s s i n g : N i c o l a o u ' s i n d a n o m y c i n e s y n t h e s e . ) n - o è c t r h q t i t r r o e r e l e a . u Y v v v v v \ r c y c l i s c h e k e t o n e n , t o e p a s s i n g : P e n n a n e n ' s e r e m o p h i l e n o l i d e s y n t h e -s e .MERCK@
Re a ge n tia. D i ag n os tfu' a. E[u' ie n t y.
E. MERCK NEDERLAND
B.V
P o s t b u s
8 1 9 8
l O O 5 A D
A M S T E R D A M
T e l . .
0 2 0
- 5 8 1 1 . 5 1 1
november 1987 720 ? R - n o s r r h c t i ï r r o o r . l p p r i m a i r e a m i n e n . A a - ^ ^ a t r l ' r c l i t r r o o r d o - . 4 Y e u u v u r l a c y c l i s c h e k e t o n e n . t o e p a s s i n g : f e r o m o n e s y n -t h e s e v o l g e n s E n d e r s e n M o r i . 6 R - n o c r r h q l i t r r o p r d e ó -ketoesters. S A M P e n R A M P w o r d e n o o k g e b r u i k t i n d e r e s o l u t i e v a n a l d e h y d e n e n k e t o n e n . V o o r m e e r t e c h n i s c h e i n f o r m a t i e , v r a a g o n z e M S - l N F O . N H " íà R---J v , í Ta ) - O
-R/tR"
r
deWynberghelix I
p---ozccr'z
fi(i-orrrrrr.
ffon
ti$*.
|
**',
I
[.
X-^ fX]*,
l o ' 0 , 0 " . " | * r , ,' - l .
'-;1$<;oo'
R - a m i n o a I c o h o Ij.
o.o;ifx-s - Ê - b l o c k e rstereochemie
Schema 3 v o l g o r d e d e r r c a c t i e s t a p p e n i s e e n o m g e k e e r d e e i n d s i t u a t i e e v e n e e n s m o g e l i j k ( s c h e r n o 3 ) .Het eerste voorbeeld van een door Andeno ontwikkeld p r o d u k t d a t l a n g s b i o k a t a l y t i s c h e w e g i s g e m a a k t , is R -glycidylbutyraat. Dit produkt, dat in hoog rendement en met hoge optische zuiverheid wordt verkregen, bevindt zich momenteel in de oroduktiefase en is in commerciële hoe-veelheden verkrijgbaar. De overeenkomstige R- en S-glyci-dyltosylaten zijn eveneens beschikbaar (pilot-plant-fase). Ook voor het eerder genoemde Dilevalol (R,R-labetalol) heeft de osv-Andeno-combinatie reeds nroduktiehoeveel-heclen van respectieveli.jk racemisch en R-3-amino-1-fenyl-butaan geleverd.
La coupe du roi
M e e r z i e n i n c h i r a l i t e i t e n o o t i s c h e a c t i v i t e i t is d o o r d e jaren heen het logo geweest van dc school Wynberg. Wij, de leerlingen, proberen vandaag nog steeds de rijpe appel te plukken in een markt van ca. $ 70 miljard farmaprodukten in 1990 (antibiotica. cardiovasculaire- en hoestmiddelen, analgetica, diuretica, steroïden, anti-reumamiddelen en psy-chotherapeutica).
Wij zijn ervan overtuigd, dat de meester weer nieuwe routes tot moleculen bedenkt bij het zien van 'la coupe du roi', een methode om die rijpe appel chiraal te maken. Ik wacht met spanning af.
Reltrenties
1 . H . W y n b c r g . G . L . H c k k e r t . J . P . M . H o u b i c r s c n H . W . I l o s c h . J . A m e r . C h e m . S o c . , t 7 . 2 ó 3 - 5 ( 1 9 ó 5 ) .
2 . R . T . M o r r i s o n c n R . N . B o y d . ' C ) r g a n i c C h c m i s t r y ' . A l l y n . B a c o n . I n c . B o s t ( n . Lonclon. Syclnc1". Toronto. .+th cd.. l9ll3. p. 137
3 . G r o n i n g e n C h c m i s c h P c r i o c l i c k . K W I K . l c j a a r g a n g . n r . l . p . l l . 4 . W . t c n H o c v c c n H . W y r b c r g , J . O r g . C h c m . 4 - 5 . 2 7 5 4 ( 1 9 u 0 ) .
5 . L . A . H u l s h o f c n H . W y n b c r g . i n R . B . M i t r a . N . R . A y y a n g a r . V . N . G o g t e . R . M . Achcson. N . Clromrvcll (Eds). Ncrv trcnds in lrctcrocyclic chcmistry. Elsevier. Amster-d a m . 1 9 7 9 . n o 3 7 3 - 3 1 J 2 . ó . R . A . S h c Í c Í o n . P . P o r s k r n p . W . t c n H o c v c . i n J . T r a m p c r . H . C . v r n d c r P l a s c n P . L i n k o ( E d s ) . B i o c a t a l y s t s i n O r g a n i c S y n t h e s e s . E l s e v i e r . A m s t e r d a m . 1 9 f t 5 . p p - 5 9 - 1 t 0 . 7 . R . O l i v i e r i . [ : . I i a s c e t t i . L . A n g e l i n i e n L . D e g e n . B i o t e c h n o l o g y a r d B i o c n g i n c c -r i n g . V o l 2 3 . p 2 1 7 3 . W i l c y . N c w Y o -r k . l 9 l l l . t i . S . T a k a h a s h i . T . O h a s h i . Y . K i i , H . K u m a g a i c n H . Y a n a d a . J . F c r m e n t . Tcclrnol. 57. 328 (1919). 9 . P . J . R c i d c r . P . D a v i s . D . L . I { u g h e s , E . . 1 . . 1 . G r a b o w s k i . J . O r g . C h c n r . - 5 2 . L , - 5 5 ( I 9 l J 7 ) .
