Pagina 1 van 1 Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Eekholt 4 1112 XH Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl info@zinl.nl T +31 (0)20 797 85 55 Contactpersoon mw. J.E. de Boer T +31 (0)6 215 833 54 Onze referentie 2018027290 2018027290
> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen
Aan de minister voor Medische Zorg en Sport Postbus 20350
2500 EJ DEN HAAG
Datum 4 juni 2018
Betreft GVS beoordeling cariprazine (Reagila®)
Geachte heer Bruins,
In uw brief van 25 mei jl. (CIBG-18-06295) heeft u het Zorginstituut verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren of het product Reagila® kan worden opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). U heeft ons gevraagd dit verzoek via een marginale toetsing af te handelen.
Reagila ® is een atypisch antipsychoticum en is geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten. Het is beschikbaar als harde capsules bevattende cariprazine (als hydrochloride) 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg en 6 mg.
Conclusie marginale toetsing
Op basis van de criteria voor onderlinge vervangbaarheid kan worden
geconcludeerd dat Reagila® onderling vervangbaar is met de geneesmiddelen die zijn opgenomen in het GVS cluster 4N05AEAO. In dit cluster zijn reeds acht atypische antipsychotica opgenomen: aripiprazol (Abilify®), lurasidon (Latuda®), olanzapine (Zyprexa®), paliperidon (Invega®), quetiapine (Seroquel®), risperidon (Risperdal®), sertindole (Serdolect®), en sulpiride.
Er is een DDD vastgesteld voor cariprazine van 3 mg. Dit valt binnen de doseringsrange die is opgenomen in de registratietekst van cariprazine. De standaarddosering kan daarom worden vastgesteld op 3 mg.
Advies
Wij adviseren u om cariprazine (Reagila®) op te nemen in het GVS op bijlage 1A in cluster 4N05AEAO. Als standaarddosering kan daarbij 3 mg worden
aangehouden.
Hoogachtend,
Arnold Moerkamp
onderdeel van de beoordeling van geneesmiddelen voor plaatsing in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS)
Datum 31 mei 2018 Status Definitief
2018016898 Pagina 1 van 27
Colofon
Zaaknummer 2018015643
Volgnummer 2018016898
Contactpersoon mevr. J.E. de Boer, arts niet praktiserend, secretaris +31 (0)20 797 85 23
Auteur(s) mw. M.K. Schutte
Afdeling Sector Zorg, afdeling Pakket
Inhoud
Colofon—1 1 Inleiding—5
1.1 Cariprazine (Reagila®)[1]—5 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS—5
2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid—7 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid—8 2.1.1 Gelijksoortig indicatiegebied—8
2.1.2 Gelijke toedieningsweg—8
2.1.3 Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie—8
2.1.4 Klinische relevante verschillen in eigenschappen—8 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid—10
2.3 Standaarddosis—10
3 Conclusie plaatsing in GVS—11 4 Voorstel voor een FK-advies—13
Bijlage 1: Selectie en kenmerken van de geïncludeerde studies—15 Bijlage 2: Gunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies—17 Bijlage 3: Ongunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies—22 Bijlage 4: Overige aspecten—25
2018016898 Pagina 5 van 27
1
Inleiding
In de brief van 25 mei 2018 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing uit te voeren over het geneesmiddel cariprazine (Reagila®).
1.1Cariprazine (Reagila®)[1]
Samenstelling
Elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met resp. 1,5; 3; 4,5 en 6 mg cariprazine.
Geregistreerde indicatie
Cariprazine is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten.
Dosering
De aanbevolen aanvangsdosering van cariprazine is 1,5 mg eenmaal daags. Daarna kan deze dosering langzaam worden verhoogd met verhogingsstappen van 1,5 mg tot een maximale dosering van 6 mg/dag, indien nodig. De laagste effectieve dosis, volgens het klinisch oordeel van de behandelend arts, dient te worden
aangehouden.
Eigenschappen
Dopamine D2 en D3 partiële agonist met overwegend affiniteit voor D3.
1.2Voorstel fabrikant opname GVS
De fabrikant van cariprazine (Reagila®) stelt dat cariprazine onderling vervangbaar is met de andere atypische antipsychotica aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon, en daarom kan worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering (Rzv), in het bestaande cluster 4N05***O V, samen met de andere genoemde middelen.
De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van cariprazine in bovengenoemd cluster.
2
Beoordeling onderlinge vervangbaarheid
Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen, wordt eerst beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen.
Marginale toetsing
De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van cariprazine in het cluster van atypische antipsychotica (cluster 4N05***O V).
Cariprazine heeft als ATC-code N05AX15 en behoort tot de farmacotherapeutische groep van atypische antipsychotica. Op grond van de huidige indeling in het GVS komen voor toetsing van de onderlinge vervangbaarheid de overige atypische antipsychotica in aanmerking die zijn opgenomen in het GVS in het cluster 4N05***O V en zijn geregistreerd voor schizofrenie.
In dit cluster 4N05***O V zijn acht atypische antipsychotica opgenomen: aripiprazol (Abilify®), lurasidon (Latuda®), olanzapine (Zyprexa®), paliperidon (Invega®),
quetiapine (Seroquel®), risperidon (Risperdal®), sertindole (Serdolect®), en
sulpiride. Aangezien dit cluster meer dan drie producten bevat, is het mogelijk om de beoordeling af te handelen via een marginale toetsing.
Richtlijnen
De multidisciplinaire richtlijn (MDR) Schizofrenie uit 2012[2] adviseert behandeling
van schizofrenie met zowel psychosociale als medicamenteuze therapie. Als medicamenteuze behandeling wordt gestart met een oraal antipsychoticum. De keuze voor één van de antipsychotica is individueel en wordt gemaakt op grond van de bijwerkingen van het antipsychoticum en de voorkeur en eigenschappen van de patiënt.
Relevante directe vergelijkingen
Cariprazine is in 3 RCT’s (fase 2/3 studies) bij schizofrenie direct vergeleken met een van de andere atypische antipsychotica uit GVS cluster 4N05***O V, nl met risperidon en met aripiprazol. Voor een toelichting op de selectie van de relevante, direct vergelijkende studies en een beschrijving van de kenmerken zie bijlage 1.
Relevante uitkomstmaten
De ‘Positive and Negative Symptom Scale (PANSS)’ en de ‘Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)’ zijn in eerdere beoordelingen van Zorginstituut Nederland[3] gekozen
als betrouwbare, gevalideerde schalen om de symptoomverbetering bij schizofrenie vast te stellen. De PANSS heeft een maximumscore van 210 punten en is
opgebouwd uit 30 vragen. De PANSS is onderverdeeld in drie (een positieve, negatieve en algemene) subschalen. Een hogere score betekent dat de ernst van de symptomen van schizofrenie is toegenomen. Aanvullend is als secundaire
uitkomstmaat de Clinical global impression (CGI) schaal meegenomen (CGI-S (severity), CGI-I (improvement)). De CGI-Severity (CGI-S) schaal scoort het klinisch oordeel van de behandelend arts voor de geconstateerde
verbetering/verslechtering. Een score 1 betekent normaal en een score van 7 betekent dat de patiënt zeer ernstig ziek is.
Om de invloed van negatieve symptomen vast te stellen is volgens richtlijnen van de EMA[4] bij patiënten met overwegend negatieve symptomen (duur en start van
de stabiele periode moeten zijn vastgelegd) een studieduur van tenminste een half jaar nodig en worden de PANSS negatieve subschaal en de Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) als geschikte uitkomstmaat aanbevolen. Verder
2018016898 Pagina 8 van 27 moeten patiënten met extrapiramidale symptomen en depressie vooraf worden uitgesloten. In het onderzoek met cariprazine bij schizofrenie met overwegend negatieve symptomen[5] is de PANSS negatieve subschaal de primaire
uitkomstmaat. Als secundaire uitkomstmaat is aanvullend de ‘Personal and Social Performance’ (PSP) gemeten. De PSP is een door de arts gescoorde weergave van persoonlijk en sociaal functioneren op een 100 puntenschaal op 4 domeinen (sociaal nuttige activiteiten als werk en studie, persoonlijke en sociale relaties,
zelfverzorging en verstorend en agressief gedrag); bij een score van 1-10 is er een gebrek aan autonomie in basaal functioneren.
2.1Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid
2.1.1Gelijksoortig indicatiegebied
De 8 atypische antipsychotica die zijn opgenomen in het GVS cluster 4N05***O V [aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon], zijn alle, evenals cariprazine, geïndiceerd voor de hoofdindicatie schizofrenie. Daarnaast zijn sommige middelen in dit cluster (aripiprazol, olanzapine, quetiapine, risperidon) ook geregistreerd voor bipolaire stoornis; en andere (risperidon, clozapine) tevens ook voor psychose en agressie. Van cariprazine zijn onderzoeken gaande bij bipolaire stoornis en het is in de VS geregistreerd voor gemengde en manische episoden van bipolaire I stoornis.
Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatiegebied.
2.1.2Gelijke toedieningsweg
De acht middelen in het GVS cluster 4N05***O V worden alle acht oraal toegediend. Ook cariprazine kent deze toedieningsweg.
Conclusie: er is sprake van gelijke toedieningsweg.
2.1.3Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie
Cariprazine is alleen geregistreerd voor volwassen patiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld (SmPC). De andere atypische antipsychotica zijn allen bestemd voor volwassen patiënten. Sommige van deze atypische antipsychotica als aripiprazol, paliperidon en sulpiride zijn ook bij kinderen geïndiceerd: aripiprazol en paliperidon bij jongeren vanaf 15 jaar met schizofrenie en sulpiride bij kinderen in alle leeftijdsklassen. Er is geen sprake van een specifieke toedieningsvorm voor kinderen.
Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie.
2.1.4Klinische relevante verschillen in eigenschappen
De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van
cariprazine ten opzichte van de reeds beschikbare atypische antipsychotica in cluster 4N05***O V. Verschillen in de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel in de weging meegenomen maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante verandering in (on)gunstige effecten leidt.
In drie direct-vergelijkende, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 2/3 studies is de veiligheid en effectiviteit van cariprazine onderzocht bij schizofrenie. Het gaat om 2 kortdurende placebogecontroleerde RCT’s (6 weken dubbelblinde periode) bij
patiënten met acute schizofrenie (vg DSM-IV-TR) van 18-60 jaar waarin cariprazine in vaste doseringen van 1,5 mg, 3 mg en 4,5 mg is vergeleken met vaste lage doses van een ander atypisch antipsychoticum uit cluster 4N05***O V: • 4 mg risperidon in de ene studie[6] en
• 10 mg aripiprazol in de andere studie[7]
Risperidon en aripiprazol zijn in beide studies gebruikt in lagere doseringen dan de DDD, die resp. 5 mg en 15 mg bedraagt.
Daarnaast is in de 3e studie bij patiënten met stabiele schizofrenie en overwegend
negatieve symptomen het effect van cariprazine 3-6 mg/dag (in een gemiddelde dosering van 4,2 mg/dag) op negatieve symptomen vergeleken met dat van risperidon 3-6 mg/dag in een gemiddelde dosering van 3,8 mg/dag na een
behandelduur van 26 weken[5]. Dit onderzoek is dus uitgevoerd in een subpopulatie
van de geregistreerde indicatie nl. patiënten met stabiele schizofrenie met
overwegend negatieve symptomen. Ook in deze studie was de gemiddelde dosering van risperidon lager dan de DDD (die 5 mg bedraagt).
De achtergrond voor de selectie en de verdere kenmerken van deze geïncludeerde klinische studies zijn weergegeven in bijlage 1; de uitkomsten van de
geïncludeerde klinische studies op de gewenste effecten in bijlage 2 en die op de ongewenste effecten in bijlage 3.
Gunstige effecten
In de 2 direct vergelijkende kortdurende placebogecontroleerde RCT’s (6 weken dubbelblinde periode) bij patiënten met acute schizofrenie[6],[7] was het effect van
cariprazine 3-6 mg/dag overall niet statistisch significant verschillend van dat van lage doses risperidon (4 mg/dag; dit is de ondergrens van het geregistreerde doseringsbereik) en aripiprazol (10 mg/dag; dit is lager dan de geregistreerde onderhoudsdosering van 15-30 mg/dag). Numeriek is het gunstige effect van cariprazine geringer dan dat van de antipsychotica waarmee is vergeleken. Dat cariprazine behoort tot een van de minder werkzame antipsychotica, gemeten op (gestandaardiseerde) PANSS totaal en op de positieve symptomen, komt ook in indirecte vergelijkingen naar voren in 2 metanalyses. Cariprazine had t.o.v. placebo een gering effect op algemene symptomen (gemeten met (gestandaardiseerde) PANSS totaal); dit effect was geringer dan voor risperidon, quetiapine en olanzapine en vergelijkbaar met dat van lurasidon.
In de 3e studie bij patiënten met stabiele schizofrenie en overwegend negatieve
symptomen [5] was het gunstige effect van cariprazine op de negatieve symptomen
statistisch significant groter dan van risperidon. Wel was risperidon relatief laag gedoseerd. Het effect van de atypische antipsychotica olanzapine en quetiapine op negatieve symptomen was in directe vergelijking met risperidon [8] bij patiënten met
schizofrenie en ofwel overheersende of prominente negatieve symptomen net als cariprazine ook superieur aan dat risperidon. Bovendien scoort volgens de metanalyse van Leucht, 2017[9] risperidon juist gunstiger dan cariprazine op
negatieve symptomen. Nader onderzoek lijkt dus nodig om een definitieve conclusie te kunnen trekken t.a.v. een verschil in effect op de negatieve symptomen.
Zie bijlage 2 voor meer informatie over de gunstige effecten van cariprazine in vergelijking met die van de andere atypische antipsychotica.
Conclusie. De gunstige effecten van cariprazine komen overeen met die van de atypische antipsychotica.
Ongunstige effecten
Het spectrum van bijwerkingen van cariprazine komt grotendeels overeen met die van de overige atypische antipsychotica. Bij cariprazine staan met name acathisie
2018016898 Pagina 10 van 27 en gewichtstoename op de voorgrond. In de direct vergelijkende studies zijn geen opvallende verschillen in staken van de behandeling ten gevolge van ongunstige effecten naar voren gekomen; ernstige bijwerkingen komen mogelijk iets vaker voor bij cariprazine 1,5-6 mg/dag dan bij de relatief lage doses van risperidon en
aripiprazol.
Zie bijlage 3 voor meer informatie over de ongunstige effecten van cariprazine in vergelijking met die van de andere atypische antipsychotica.
Conclusie. De ongunstige effecten van cariprazine komen overeen met die van de atypische antipsychotica.
Overige Aspecten
Cariprazine en de overige atypische antipsychotica zijn even breed toepasbaar en hebben -op basis van dezelfde toedieningswijze en toedieningsfrequentie- een vergelijkbaar gebruiksgemak. Wel is de ervaring met cariprazine geringer dan van de andere atypische antipsychotica.
Zie bijlage 4 voor een bespreking van de aspecten toepasbaarheid, gebruiksgemak en ervaring.
Conclusie: Geconcludeerd kan worden dat er geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen zijn tussen cariprazine en de overige atypische antipsychotica.
2.2Conclusie onderlinge vervangbaarheid
Cariprazine (Reagila®) is op basis van de criteria onderling vervangbaar met de overige atypische antipsychotica.
2.3Standaarddosis
De DDD van cariprazine is door de World Health Organisation (WHO) vastgesteld op 3 mg. De DDD valt binnen de doseringrange (van 1,5 mg tot 6 mg/dag) zoals vermeld in de registratietekst. Dus kan de standaarddosering ook worden vastgesteld op 3 mg.
3
Conclusie plaatsing in GVS
Cariprazine (Reagila®) kan op bijlage 1A worden geplaatst in cluster 4N05***O V, waarin reeds opgenomen de overige atypische antipsychotica aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon. De
2018006183 Pagina 13 van 27
4
Voorstel voor een FK-advies
Als medicamenteuze behandeling van schizofrenie wordt gestart met een oraal antipsychoticum. De keuze voor één van de antipsychotica is individueel en wordt gemaakt op grond van de bijwerkingen van het antipsychoticum en de voorkeur en eigenschappen van de patiënt. Bij cariprazine staan met name acathisie en
gewichtstoename op de voorgrond. Met cariprazine is de ervaring relatief beperkt, waardoor eventueel aanwezige ernstige zeldzame bijwerkingen nog niet naar voren kunnen zijn gekomen.
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 P a g in a 1
B
ij
la
g
e
1
:
S
e
le
c
ti
e
e
n
k
e
n
m
e
rk
e
n
v
a
n
d
e
g
e
ïn
c
lu
d
e
e
rd
e
s
tu
d
ie
s
B ij la g e 1 A S e le c ti e v a n d e r e le v a n te d ir e c t v e rg e li jk e n d e k li n is c h e s tu d ie s U it g a n g s p u n te n . H e t is v o lg e n s d e M D R ri c h tl ij n S c h iz o fre n ie n ie t a a n n e me li jk d a t e r tu s s e n d e d iv e rs e a n ti p s y c h o ti c a ( c lo z a p in e w o rd t in d e z e b e o o rd e li n g b b e s c h o u w in g g e la te n ) k li n is c h re le v a n te v e rs c h il le n i n a n ti p s y c h o ti s c h e e ff e c ti v it e it b e s ta a n , d ie e e n k e u z e v o o r é é n b e p a a ld mi d d e l b ij s c h iz o fre n ie re c h tv a a rd ig e n . O m d ie re d e n n e me n w e a ll e s tu d ie s me e w a a rb ij d e e ff e c ti v it e it e n /o f v e il ig h e id v a n c a ri p ra z in e d ire c t is v e rg e me t e e n v a n d e a n d e re a n ti p s y c h o ti c a ( a l d a n n ie t u it c lu s te r 4 N 0 5 * * * O V ). V e rd e r is i n e e rd e re b e o o rd e li n g e n g e s te ld d a t: - e r in d e g e s e le c te e rd e s tu d ie s t e n mi n s te e e n f o ll o w u p v a n 6 w e k e n d ie n t te z ij n ; - in d ie n b e s c h ik b a a r d e g e s e le c te e rd e s tu d ie s d u b b e lb li n d e R C T ’s mo e te n z ij n . E e n l it e ra tu u ro n d e rz o e k i s u it g e v o e rd i n d e b e s ta n d e n v a n M e d li n e o p 3 a p ri l 2 0 1 8 . D e v o lg e n d e z o e k te rme n z ij n g e b ru ik t: s c h iz o p h re n ia , c a ri p ra z in e e n c li n ic a l tri a l. E r z ij n 1 5 p u b li c a ti e s g e v o n d e n . O p e n s tu d ie s o f R C T ’s w a a ri n a ll e e n i s v e rg e le k e n me t p la c e b o o f a ll e e n i n d ire c t v e rg e le k e n me t e e n o f me e rd e re a n ti p s y c h o ti c a h e b b e n w e b u it e n b e s c h o u w in g g e la te n . E r b le v e n d ri e d ir e c t-v e rg e li jk e n d e , g e ra n d o mi s e e rd b e o o rd e la a r-g e b li n d e e rd e , n o n -i n fe ri o ri te it , fa s e 2 /3 s tu d ie s o v e r. E r w e rd e n g e e n re le v a n te p u b li c a ti e s g e v o n d e n d ie n ie t in h e t d o s s ie r a a n w e z ig w a re n . B ij la g e 1 B Ke n me rk e n v a n d e re le v a n te d ire ct v e rg e li jk e n d e k li n is c h e s tu d ie s 1 e a u te u r e n ja a r v a n p u b li c a ti e o n d e rz o e k s o p z e t p a ti ë n te n a a n ta l k e n m e rk e n in te rv e n ti e e n c o n tr o le ( v e il ig h e id /I T T -p o p u la ti e ) fo ll o w -u p d u u r b e la n g ri jk s te u it D u rg a m , 2 0 1 4 [6 ] R GH -M D -1 6 R e f 1 4 i n d o s s ie r N C T 0 0 6 9 4 7 0 7 F a s e I Ib , R C T d u b b e lb li n d m u lt ic e n te r (1 5 ) m IT T -L O C F a 7 3 2 g e ra n d o m i s e e rd 3 6 % u it v a l m a n n e n e n v ro u w e n ≥ 1 8 t o t 6 0 ja a r m e t a c u te e x a c e rb a ti e v a n s c h iz o fr e n ie * v g D S M -I V -T R c a ri p ra z in e 1 ,5 m g /d n = 1 4 5 /1 4 0 c a ri p ra z in e 3 ,0 m g /d n = 1 4 6 /1 4 0 c a ri p ra z in e 4 ,5 m g /d n = 1 4 7 /1 4 5 ri s p e ri d o n 4 m g /d n = 1 4 0 /1 3 8 p la c e b o n = 1 4 8 6 w e k e n d u b b e lb li n d e n 2 w k o p e n v e rv o lg v o o r v e il ig h e id P ri m a ir : PA N S S S e c u n d a ir : C G V e il ig h e id ( n = 7 D u rg a m , 2 0 1 5 [7 ] R GH -M D -0 4 R e f 1 5 i n d o s s ie r F a s e I II , R C T d u b b e lb li n d m u lt ic e n te r (5 8 ) m IT T -M M R M 6 1 7 m a n n e n e n v ro u w e n ≥ 1 8 t o t 6 0 ja a r m e t a c u te e x a c e rb a ti e v a n s c h iz o fr e n ie * v g D S M -I V -T R c a ri p ra z in e 3 ,0 m g /d n = 1 5 5 /1 5 1 c a ri p ra z in e 4 ,5 m g /d n = 1 5 7 /1 5 4 a ri p ip ra z o l 1 0 m g /d n = 1 5 2 /1 5 0 p la c e b o n = 1 5 3 /1 4 9 6 w e k e n d u b b e l-b li n d ( 1 w e e k w a s h o u t e n 2 w k o p e n v e rv o lg v o o r v e il ig h e id ) P ri m a ir : PA N S S S e c u n d a ir : C G V e il ig h e id ( n = 6D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 P a g in a 1 N é m e th , 2 0 1 7 [5 ] R GH -1 8 8 -0 0 5 R e f 1 8 i n d o s s ie r F a s e I II b , R C T d u b b e lb li n d m u lt ic e n te r (7 4 ) in 1 1 E u r. la n d e n m IT T 4 6 1 2 3 % u it v a l m a n n e n e n v ro u w e n ≥ 1 8 t o t 6 5 ja a r m e t s ta b ie le s c h iz o fr e n ie (> 2 jr ) m e t o v e rw e g e n d n e g a ti e v e s y m p to m e n * * c a ri p ra z in e 4 ,5 m g /d ( ra n g e 3 -6 ) b n = 2 3 0 /2 2 7 ) ri s p e ri d o n 4 m g /d ( ra n g e 3 -6 ) b n = 2 3 0 /2 2 9 2 6 w e k e n P ri m a ir : P A N S S e c u n d a ir : P S s c o re V e il ig h e id ( n = 4 P S P = P e rs o n a l a n d S o c ia l P e rf o rm a n ce s c a le . P A N S S = P o s it iv e a n d N e g a ti v e S y m p to m S ca le C G I-S = C li n ic a l G lo b a l Im p re s si o n s -S e v e ri ty * K e n m e rk e n v a n d e p a ti ë n te n i n d e s tu d ie s v a n D u rg a m 2 0 1 4 [ 6 ] e n 2 0 1 5 : E e n h u id ig e d ia g n o se v a n s c h iz o fr e n ie ( p a ra n o ïd e , g e d e so rg a n is e e rd e , c a ta to n is c h e e n /o f o n g e d if fe re n ti e e rd e t y p e n ) v o lg e n s d e D S M -I V -T R -c ri te ri a . A a n v u ll e n d e i n c lu s ie c ri te ri a : te n m in s te n ja a r d e d ia g n o s e s c h iz o fr e n ie ; te n m in s te 1 a c u te p s y c h o ti s c h e e p is o d e m e t e e n d u u r v a n d e h u id ig e e p is o d e k o rt e r d a n t w e e w e k e n ; te n m 1 e p is o d e w a a rv o o r in h e t a fg e lo p e n j a a r z ie k e n h u is o p n a m e o f v e ra n d e ri n g i n a n ti p s y c h o ti s c h e m e d ic a ti e n o d ig w a s ; e e n C G I-S -s c o re ≥ 4 . V e rd e r: e e n P A N S S -t o ta a ls c o re t u s s e n 8 0 e n 1 2 0 ; e e n s c o re ≥ 4 o p t e n m in s te t w e e v a n d e P A N S S -p o s it ie v e s y m p to m e n ( w a n e n , h a ll u c in e re g e d ra g , c o n c e p tu e le d e so rg a n is a ti e o f a c h te rd o c h t/ v e rv o lg in g . V o o r D u rg a m 2 0 1 5 t e v e n s B M I 1 8 -3 5 . K ri ti e k p u n te n k w a li te it : b ij D u rg a m , 2 0 1 5 : D e m e th o d e v a n r a n d o m is a ti e e n d e w ij z e v a n b li n d e ri n g i s n ie t b e s c h re v e n ; In d e c a ri p ra z in e a w a s e e n t it ra ti e e n n ie t in d e a ri p ip ra z o la rm . * * N e m e th , 2 0 1 7 i s g e ri c h t o p e e n s u b g ro e p m e t o v e rw e g e n d n e g a ti e v e s y m p to m e n . P e rs is te n te , o v e rh e e rs e n d e n e g a ti e v e s y m p to m e n w a g e d e fi n ie e rd a ls s y m p to m e n : d ie t e n m in s te z e s m a a n d e n d u u rd e n ; m e t e e n h o o g n iv e a u v a n n e g a ti e v e s y m p to m e n e n e e n l a a g n iv e a u v a p o s it ie v e s y m p to m e n [ (P A N S S -f a c to rs c o re v o o r n e g a ti e v e s y m p to m e n ≥ 2 4 , e e n s c o re v a n ≥ 4 o p m in im a a l 2 v a n d e 3 P A N S S -i te m s ( N 1 : a ff e c t, N 4 : a v o li ti e , a n d N 6 : g e b re k k ig e s p ra a k ) e n P A N S S -f a c to rs c o re v o o r p o si ti e v e s y m p to m e n ≤ 1 9 ]. O o k w a re n p a ti ë n te n m e t e e n s c o ≥ 4 o p ≥ 2 p o s it ie v e s y m p to m e n u it g e s lo te n . P a ti ë n te n m e t s e c u n d a ir e n e g a ti e v e s y m p to m e n , z o a ls m a ti g e t o t e rn s ti g e d e p re s s ie v e s y m p to e n k li n is c h r e le v a n t P a rk in s o n is m e ( E P S ), w a re n u it g e s lo te n . a M e t e x tr a g e v o e li g h e id s a n a ly s e s n l o b s e rv e d c a s e s ( O C ) e n m ix e d -e ff e c ts m o d e l fo r re p e a te d m e a s u re s ( M M R M ). b D e g e m id d e ld e d a g d o si s w a s 4 ,2 m g v o o r c a ri p ra z in e e n 3 ,8 m g v o o r ri s p e ri d o n .
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3
B
ij
la
g
e
2
:
G
u
n
s
ti
g
e
u
it
k
o
m
s
te
n
v
a
n
d
e
g
e
ïn
c
lu
d
e
e
rd
e
s
tu
d
ie
s
E
ff
e
c
t
b
ij
a
c
u
te
s
c
h
iz
o
fr
e
n
ie
C a ri p ra z in e i s a ll e e n b ij k o rt d u re n d e b e h a n d e li n g v a n a c u te s c h iz o fre n ie d ire c t v e rg e le k e n me t 2 a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a d e u it k o ms te n . T a b e l 1 : U it k o m s te n i n d ir e c t v e rg e li jk e n d e s tu d ie s n a k o rt d u re n d e b e h a n d e li n g v a n 6 w e k e n b ij a c u te s c h iz o fr e n ie A a n ta l (% ) p a ti ë n te n D u rg a m , 2 0 1 4 [6 ] D u rg a m , 2 0 1 5 C a ri p ra z in e 1 ,5 m g /d C a ri p ra z in e 3 m g /d C a ri p ra z in e 4 ,5 m g /d R is p e ri d o n 4 m g Pl a c e b o C a ri p ra z in e 3 m g /d C a ri p ra z in e 6 m g /d a ri p ip ra z o l 1 m g N = 1 4 0 N = 1 4 0 N = 1 4 5 N = 1 3 8 N = 1 4 8 N = 1 5 5 N = 1 5 7 N = 1 5 2 P ri m a ir e u it k o m s tm a a t ∆ P A N S S t ot a a l M M R M a ( L S m e a n ) -2 1 ,3 -8 ,0 * * (-1 2 ,9 ;-3 ,0 ) -2 1 ,5 -8 ,2 * * (-1 3 ,1 9 ;-3 ,2 ) -2 3 ,8 -1 0 ,5 * * * ( -1 5 ,4 ;-3 ,0 ) -2 9 ,3 -1 6 ,0 * * * (-1 2 ,9 ;-5 ,6 ) -1 3 ,3 -2 0 ,2 -6 ,0 * * (-1 0 ,1 ;-1 ,9 ) -2 3 ,0 -8 ,8 * * * (-1 2 ,9 ;-4 ,7 ) -2 1 ,2 -7 ,0 * * * (-1 1 ,0 ;-2 ,9 S e c u n d a ir e u it k o m s tm a a t ∆ CG S -S b M M R M ( L S m e a n ) -1 ,2 -0 ,3 * -1 ,2 -0 ,3 * -1 ,5 -0 ,6 * * * -1 ,6 -0 ,7 * * * -0 ,9 -1 ,2 -0 ,4 * * -1 ,5 -0 ,5 * * * -1 ,4 -0 ,4 * * * % P A N S S re s p on d e rs c 3 1 ,4 * 3 5 ,7 * * 3 5 ,9 * * * 4 3 ,5 * * * 1 8 ,9 2 4 ,5 3 1 ,8 * 3 0 ,0 * * p < 0 ,0 5 t o v p la c e b o ; * * p ≤ 0 ,0 1 t o v p la c e b o ; * * * p ≤ 0 ,0 0 1 t .o .v . p la c e b o a M M R M = m ix e d -e ff e c ts m o d e l fo r re p e a te d m e a s u re s . D e ‘l e a s t s q u a re s m e a n d if fe re n c e ’ [L S M D ] v a n d e M M R M i s g e k o ze n a ls p ri m a ir e a n a ly se m b e h a n d e lg ro e p , s tu d ie c e n tr u m , b e zo e k , b e h a n d e la rm e n b e h a n d e la rm -b ij – b e zo e k -i n te ra c ti e a ls v a s te e ff e c te n e n d e u it g a n g s w a a rd e e n d e u it g a b e z o e k -i n te ra c ti e a ls c o -v a ri a b e le n . D e L S M D v a n d e L O C F -a n a ly s e i s h ie r n ie t w e e rg e g e v e n ; a ls L O C F w e rd a ll e e n d e p o s t b a s e li n e t o ta a l s c o re v g e ïm p u te e rd e n n ie t e e n e x tr a p o la ti e v a n d e i n d iv id u e le s c o re s ( E P A R p .4 7 e n 5 5 /1 6 2 ) b C G S -S = C li n ic a l Gl o b a l Im p re s s io n s -S e v e ri ty c P A N S S -r e s p o n d e r= t e n m in s te 3 0 % v e rb e te ri n g o p P A N S S t o ta a l. P A N S S = P o s it iv e a n d N e g a ti v e S y m p to m S c a le O p me rk in g e n b ij d e s tu d ie s : -d e s tu d ie s b e tre ff e n v a s te d o s e s c a ri p ra z in e , te rw ij l v o lg e n s h e t g e re g is tre e rd e d o s e ri n g s a d v ie s d e d o s e ri n g w o rd t g e ti tre e rd e n e n 6 mg l ig t. I n D u rg a m, 2 0 1 5 w e rd i n d e c a ri p ra z in e a rme n g e s ta rt me t 1 ,5 m g /d a g e n d a a rn a w e rd v e rh o o g d me t 1 ,5 mg /d a g t s tre e fd o se ri n g w a s b e re ik t. A ri p ip ra z o l w e rd g e li jk g e s ta rt me t 1 0 mg /d a g . -d e s tu d ie u it v a l b ij D u rg a m, 2 0 1 4 w a s g ro o t e n n ie t g e li jk v e rd e e ld o v e r d e a rme nD E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 -i n d e O C a n a ly s e v a n D u rg a m, 2 0 1 4 [6 ] w a s h e t g e mi d d e ld e ff e c t e n h e t e ff e c t v a n a ll e d o s e s c a ri p ra z in e n ie t s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t. o .v . p la c e b o , n ie t o p d e P A N S S e n e v e n mi n o p d e G C I-S ; v o o r ri s p e ri d o n w a s h e t v e rs c h il i n d e O C a n a ly s e t .o .v . p la c e b o w e l s ta s ig n if ic a n t v e rs c h il le n d ( E P A R p . 6 8 /1 6 2 ) -v e rg e le k e n i s me t re la ti e f la g e v a s te d o s e s v a n e e n a n d e r a ty p is c h a n ti p s y c h o ti c u m a ls a s s a y , w a a rb ij e r g e e n s ta ti s c h e v e rg e li jk u it g e v o e rd . In d e s tu d ie v a n D u rg a m, 2 0 1 4 [6 ] i s v e rg e le k e n me t e e n l a g e d o si s ri s p e ri d o n v a n 4 mg , te rw ij l d e D D D 5 mg i s . D e i g e b ru ik te d o s e ri n g ri s p e ri d o n l ig t o p d e o n d e rg re n s v a n h e t g e re g is tre e rd e d o s is b e re ik . In d e s tu d ie v a n D u rg a m, 2 0 1 5 i s v e rg e le k e n me t e e n l a g e d o s is a ri p ip ra z o l v a n 1 0 mg t e rw ij l d e o n d e rh o u d s d o s e ri n g v o lg e n s d e 1 5 mg i s . -D e 2 s tu d ie s z ij n n ie t o p g e z e t a ls d ire ct e v e rg e li jk in g e n t u s s e n d e a c ti e v e a rme n . Z o w e l c a ri p ra z in e a ls ri s p e ri d o n e n a ri p ip ra z o l P A N S S e n d e G C I-S s c o re n s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t g u n s ti g e r a ls p la c e b o .
E
ff
e
c
t
b
ij
p
a
ti
ë
n
te
n
m
e
t
o
v
e
rw
e
g
e
n
d
n
e
g
a
ti
e
v
e
s
y
m
p
to
m
e
n
b
ij
s
ta
b
ie
le
s
c
h
iz
o
fr
e
n
ie
.
T a b e l 2 : E ff e c t v a n 2 6 w e k e n o n d e rh o u d s b e h a n d e li n g b ij a a n h o u d e n d o v e rw e g e n d e n e g a ti e v e s y m p to m e n b ij s c h iz o N é m e th , 2 0 1 7 C a ri p ra z in e 4 ,5 ( 2 -6 ) m g /d R is p e ri d o n 4 ( 3 -6 ) m g ∆ 9 5 % B I p N = 2 2 7 N = 2 2 9 ∆ P A N S S -F S N S ( L S m e a n ) -8 ,9 -7 ,4 -1 ,5 -2 .4 ;-0 ,5 0 ,0 0 2 ∆ P S P 1 4 ,3 9 ,7 4 ,6 2 ,7 ;6 ,6 < 0 ,0 0 1 ∆ C G I -S -0 ,9 5 -0 ,7 4 -0 ,2 -0 ,4 ; -0 ,6 0 ,0 0 5 2 P A N S S -F S N S = ( fa c to r s co re f o r n e g a ti v e s y m p to m s ) O p me rk in g e n b ij N é me th , 2 0 1 7 [5 ]: -d e z e mi d d e ll a n g e s tu d ie n a a r h e t e ff e c t v a n c a ri p ra z in e o p n e g a ti e v e s y mp to m e n ( g e me te n me t P A N S S -F S N S ) b e tre ft a ll e e n e e n v a n p a ti ë n te n n l. me t a a n h o u d e n d e s ta b ie le s c h iz o fr e n ie me t o v e rw e g e n d n e g a ti e v e s y mp to me n . - h e t b e tre ft e e n g ro te d u b b e lb li n d e R C T s tu d ie me t 4 6 1 p a ti ë n te n d ie a l la n g e r d a n 2 j a a r s ta b ie le s ch iz o fre n ie h a d d e n , w e in ig p s y mp to me n e n > 6 ma a n d e n n e g a ti e v e s y mp to me n ( P A N S S -F S N S ≥ 2 4 ). E r w a s e e n 4 w e k e n d u re n d e ru n -i n f a s e o m te b e v e s ti n e g a ti e v e s y mp to me n s ta b ie l w a re n . -c a ri p ra z in e i s v e rg e le k e n me t e e n re la ti e f la g e d o s e ri n g ri s p e ri d o n v a n 3 -6 mg /d a g me t 4 mg /d a g a ls s tre e fd o s is , te rw ij l d e D D D 5 mg b e d ra a g t. -i n e lk e a rm ma a k te n 1 7 8 p a ti ë n te n d e b e h a n d e li n g a f. - h e t e ff e c t v a n c a ri p ra z in e o p d e n e g a ti e v e s y mp to m e n w a s s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t g ro te r d a n v a n ri s p e ri d o n : c a ri p ra z in e g a f v a n a u it g a n g s w a a rd e t o t w e e k 2 6 e e n g ro te re v e rb e te ri n g i n P A N S S -F S N S d a n ri s p e ri d o n ( -8 ,9 0 p u n te n v o o r c a ri p ra z in e v e rs u s -7 ,4 4 v L S M D : -1 ,4 6 , 9 5 % C I -2 ,3 9 t o t -0 ,5 3 ; p = 0 ,0 0 2 2 ; e ff e c tg ro o tt e = 0 ,3 1 ). I n d e L O C F -a n a ly s e w a s h e t v e rs c h il t u s s e n c a ri p ra z in eD E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 o p d e n e g a ti e v e s u b s c h a a l v a n P A N S S e c h te r n ie t s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t. O o k o p d e s e c u n d a ire u it k o ms tma a t d e P e rs o n a l a n d S o c (P S P ) w a s e r e e n s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t v e rs c h il t u s s e n c a ri p ra z in e e n ri s p e ri d o n me t e e n v e rs c h il v a n 4 ,6 p u n te n o p d e L S M D i n h c a ri p ra z in e . -T u s s e n c a ri p ra z in e e n ri s p e ri d o n w a s e r o p P A N S S t o ta a l e n o p d e p o si ti e v e s u b s c h a a l v a n P A N S S g e e n s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t v e rs
E
ff
e
c
t
a
ls
o
n
d
e
rh
o
u
d
s
b
e
h
a
n
d
e
li
n
g
v
o
o
r
re
la
p
s
e
p
re
v
e
n
ti
e
o
f
te
r
b
e
h
o
u
d
v
a
n
r
e
s
p
o
n
s
:
A ls o n d e rh o u d s b e h a n d e li n g t e r b e h o u d v a n re s p o n s i s c a ri p ra z in e n ie t d ire c t m e t e e n a n d e r a ty p is c h a n ti p s y c h o ti c u m v e rg e le k e n In e e n p la c e b o g e c o n tro le e rd re la p s p re v e n ti e s tu d ie v a n c a ri p ra z in e , t. o .v . p la c e b o b ij s c h iz o fre n ie b e d ro e g d e re la p s e n a 2 6 w e k e e n 4 7 ,5 % [1 0 ]. In d e z e s tu d ie k o n c a ri p ra z in e e c h te r h o g e r w o rd e n g e d o s e e rd d a n d e g e re g is tr e e rd e d o s e ri n g , n l 3 -9 mg /d a g . D o o u it v a l in d e c a ri p ra z in e a rm w a re n o p h e t e in d v a n d e s tu d ie n a 2 6 w e k e n i n b e id e s tu d ie -a rme n n o g o n g e v e e r e v e n v e e l p a ti ë n te (E P A R [1 1 ] p . 1 1 3 /1 6 2 ) w ij s t e r o p d a t d e w e rk z a a mh e id v a n c a ri p ra z in e i n e e n d o s e ri n g v a n 1 ,5 mg /d a g n ie t is a a n g e to o n d .B
ij
la
g
e
2
B
U
it
k
o
m
s
te
n
v
a
n
d
e
r
e
le
v
a
n
te
m
e
ta
n
a
ly
s
e
s
A a n v u ll e n d z ij n v o o r d e z e t o e ts in g o o k me ta n a ly s e s me e g e n o m e n . 2 me ta -a n a ly s e s z ij n g e s e le c te e rd w a a ri n e e n ( in d ire c te ) v e rg g e ma a k t v a n d e s tu d ie s me t d e l a g e d o s is c a ri p ra z in e , d ie i s g e re g is tr e e rd ( n l to t 6 mg /d a g ), e n d e u it k o ms te n v a n a n d e re a ty p is a n ti p s y c h o ti c a . D e me ta n a ly s e v a n Z h a o , 2 0 1 8 [1 2 ] i s n ie t me e g e n o me n , o md a t d a a r g e e n o n d e rs c h e id w e rd g e ma a k t tu s s e n h o g e e n l a g e d o s e ri n g c a ri p ra z in e ( 1 ,5 -6 mg /d a g ). 1 . C o rp o n i, 2 0 1 7 [ 1 3 ]. V o o r d e i n d ire c te v e rg e li jk in g v a n d e re s u lt a te n v a n k o rt d u re n d e b e h a n d e li n g v a n z o w e l d e h o g e a ls l a g e d me t d ie v a n a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a b ij a c u te s c h iz o fre n ie g e b ru ik t d e me ta -a n a ly s e v a n C o rp o n i [1 3 ] d e n e tw e rk me ta -a n L e u c h t 2 0 1 3 [1 4 ]. 4 p la c e b o g e c o n tro le e rd e s tu d ie s ( 2 1 4 4 p a ti ë n te n ) v a n c a ri p ra z in e z ij n g e ïn c lu d e e rd , w a a ro n d e r d e s tu d ie s v a n D D u rg a m 2 0 1 5 me t o o k e e n a n d e r a ty p is c h a n ti p s y c h o ti c u m a ls a c ti e v e a rm. D e g e s ta n d a a rd is e e rd e g e mi d d e ld e v e rs c h il le n ( S M D v a n d e a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a u it c lu s te r 4 N 0 5 * * * O V t .o .v . p la c e b o z ij n i n a fl o p e n d e e ff e c tg ro o tt e : o la n z a p in e 0 ,5 9 , (0 ,5 3 -0 ,6 0 ,5 6 , (0 ,5 0 -0 ,6 3 ); p a li p e ri d o n 0 ,5 0 , (0 ,3 9 -0 ,6 0 ); q u e ti a p in e 0 ,4 4 , (0 ,3 5 -0 ,5 2 ); a ri p ip ra z o l 0 ,4 3 , (0 ,3 4 -0 ,5 2 ); s e rt in d o l 0 ,3 9 , (0 ,2 lu ra s id o n 0 ,3 3 , (0 ,2 1 -0 ,4 5 ). H e t g e s ta n d a a rd is e e rd e g e mi d d e ld e v e rs c h il ( me t 9 5 % B I) v a n c a ri p ra z in e t .o .v . p la c e b o : 0 ,3 5 ( 0 ,2 4 2 .D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 F ig u u r 2 . E ff e c tg ro o tt e c a ri p ra zi n e v e rs u s a n d e re a n ti p s y c h o ti c a b ij a c u te s c h izo fr e n ie ( v g m e ta -a n a ly s e v a n C o rp o n i 2 0 1 7 [ 1 3 ]) 2. L e u c h t 2 0 1 7 [9 ]is e e n m e ta n a ly s e v a n i n t o ta a l 1 6 7 d u b b e lb li n d e , g e ra n d o m is e e rd e , p la c e b o g e co n tr o le e rd e s tu d ie s v a n v e rs c h il a n ti p s y c h o ti c a m e t e e n s tu d ie d u u r v a n t e n m in s te 3 w e k e n b ij a c u te s c h iz o fr e n ie . V o o r c a ri p ra z in e z ij n d e z e lf d e 4 p la c e b o g e co n tr in g e s lo te n a ls b ij d e m e ta n a ly s e v a n C o rp o n i. O o k i n d e z e m e ta n a ly s e l ig t h e t e ff e c t v a n c a ri p ra z in e o p d e t o ta le s y m p to m e n a a n e in d e v a n h e t s p e c tr u m m e t e e n i e ts g e ri n g e r e ff e c t d a n v a n d e m e e s te a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a i n c lu s te r 4 N 0 5 * * * 0 V H c a ri p ra z in e o p p o s it ie v e s y m p to m e n i s v e rg e li jk b a a r m e t d a t v a n s e rt in d o l e n l u ra s id o n . C a ri p ra z in e s c o o rd e e c h te r re la ti e f b e te r s y m p to m e n i n v e rg e li jk in g m e t e e n d e e l v a n d e a n d e re a n ti p s y c h o ti c a m e t e e n g e s ta n d a a rd is e e rd g e m id d e ld v e rs c h il i n v e rg e li jk v a n 0 ,3 3 ( 9 5 % B I: 0 ,2 0 , 0 ,4 6 ) (f ig u u r 3 ).
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 F ig u u r 3 . C a ri p ra zi n e v e rs u s a n d e re a n ti p s y c h o ti c a b ij a c u te s c h izo fr e n ie , e ff e c ti v it e it o p p o s it ie v e e n n e g a ti e v e s y m p to m e n i n v e rg p la c e b o , re s u lt a te n m e ta -a n a ly s e d o o r L e u c h t 2 0 1 7 [ 9 ]
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3
B
ij
la
g
e
3
:
O
n
g
u
n
s
ti
g
e
u
it
k
o
m
s
te
n
v
a
n
d
e
g
e
ïn
c
lu
d
e
e
rd
e
s
tu
d
ie
s
T a b e l 3 : ( Z e e r) v a a k v o o rk o m e n d e o n g u n s ti g e e ff e c te n v a n c a ri p ra z in e , a ri p ip ra z o l, r is p e ri d o n e n q u e ti a p in e c a ri p ra zi n e a ri p ip ra zol ri s p e ri d o n Z e e r v a a k (≥ 1 /1 0 ) A c a th is ie , p a rk in s o n is m e E x tr a p ir a m id a le s to o rn is s e n ( p a rk in so n is m e , a c a th is ie , d y sk d y s to n ie ), s la p e ri g h e id , s e d a ti e , h o o fd p ij n , s la p e lo o s h e id . V a a k (≥ 1 /1 0 0 , < 1 /1 0 ) Ge w ic h ts to e n a m e , v e ra n d e rd e e e tl u s t. D y s li p id e m ie S la a p s to o rn is s e n , a n g s t, s e d a ti e , d u iz e li g h e id . D y s to n ie , a n d e re e x tr a p ir a m id a le a a n d o e n in g e n e n a a n d o e n in g e n m e t a b n o rm a le b e w e g in g e n T ro e b e l z ie n . s la p e lo o s h e id , ru s te lo o s h e id , a n g s t. H o o fd p ij n , d u iz e li g h e id , e x tr a p ir a m id a le s to o rn is , a c a th is ie , s e d a ti e , s la p e ri g h e id , tr e m o r. W a z ig z ie n . S p e e k se lv lo e d . M is s e li jk h e id , b ra k e n , d y sp e p s ie , o b s ti p a ti e . V e rm o e id h e id . D ia b e te s m e ll it u s . v e rh o o g d e p ro la c ti n e c o n c e n tr a ti e ( k a n l e id e n t o t g a la c to rr o c y c lu s s to o rn is s e n , li b id o v e rl ie s , g y n a e c o m a s ti e , e re c ti e s to o g e w ic h ts to e n a m e , v e ra n d e ri n g i n e e tl u s t, e x tr a p ir a m id a le v (t re m o r, d y sk in e s ie , d y s to n ie , a c a th is ie ), d u iz e li gh e id , w a z ig c o n ju n c ti v it is , d y sp n e u , e p is ta x is , h o e s te n , m a a g -d a rm k la c m o n d , ta n d p ij n , u ri n e -i n c o n ti n e n ti e , h u id u it s la g , e ry th e e m , ru g -, s p ie r-, g e w ri c h ts p ij n , lu ch tw e g -, u ri n e w e g in fe c ti e , p n e b ro n c h it is , in fl u e n z a , k o o rt s , v e rm o e id h e id , o e d e e m , a s th e n ta c h y c a rd ie , h y p e rt e n s ie , a g it a ti e , a n g s t, d e p re s s ie , s la a p s to D e s tu d ie v a n N é m e th [5 ] i s d e d ire c t v e rg e li jk e n d e s tu d ie w a a ri n c a ri p ra z in e h e t la n g s t w e rd g e b ru ik t. V e rg e le k e n me t ri s p e ri d o n b ij w e rk in g e n ( b v . s la p e lo o s h e id , a c a th is ie , v e re rg eri n g v a n s c h iz o fre n ie , h o o fd p ij n , a n g s t) o p b ij 5 4 % v a n d e p a ti ë n te n i n d e c a ri b ij 5 7 % i n d e ri s p e ri d o n -a rm. E r w a re n g e e n d u id e lij k e v e rs c h il le n i n me ta b o le p a ra me te rs o f g e w ic h ts v e ra n d e ri n g . V it a le b ij w e rk h y p e rt e n s ie e n o rt h o s ta ti sc h e h y p o te n s ie , tra d e n o p b ij 3 % me t c a ri p ra z in e e n b ij 2 % me t ri s p e ri d o n . 2 % ( n = 4 ) s ta a k te h e t g e b e x tra p ira mi d a le s y mp to me n me t c a ri p ra z in e e n 1 % ( n = 3 ) me t ri s p e ri d o n . In D u rg a m , 2 0 1 4 [6 ] s ta a k te 9 ,7 % h e t g e b ru ik v a n w e g e b ij w e rk in g e n i n d e a rm o p 1 ,5 mg c a ri p ra z in e v s . 5 ,5 % i n d e a rm o p 3 mg 8 ,2 % i n d e a rm me t 4 ,5 mg c a ri p ra z in e e n 9 ,3 % o p 4 mg ri s p e ri d o n . E rn s ti g e b ij w e rk in g e n t ra d e n o p b ij 3 ,4 % i n d e a rm o p 1 ,5 mg v s . 0 % i n d e a rm o p 3 mg c a ri p ra z in e , 2 ,7 % i n d e a rm me t 4 ,5 mg c a ri p ra z in e e n 2 ,1 % o p 4 mg ri s p e ri d o n . E r tra d e n g e e n d o d e In D u rg a m , 2 0 1 5 [ 7 ] s ta a k te 9 ,7 % h e t g e b ru ik v a n w e g e b ij w e rk in g e n i n d e a rm o p 3 mg c a ri p ra z in e v s . 1 2 ,7 % i n d e a rm me t 6 mg e n 9 ,2 % o p 1 0 mg a ri p ip ra z o l. D e e n ig e b ij w e rk in g d ie s ta ti s ti s c h s ig n if ic a n t v a k e r o p tra d d a n b ij p la c e b o w a s a c a th is ie i n a rm me c a ri p ra z in e ( re s p . 4 ,6 % e n 1 4 ,6 % ; v s . 7 ,2 b ij a ri p ip ra z o l) . E rn s ti g e b ij w e rk in g e n t ra d e n o p b ij 1 ,3 % i n d e a rm o p 3 mg c a ri p ra z in d e a rm o p 6 mg c a ri p ra z in e e n 2 ,6 % o p 1 0 mg a ri p ip ra z o l. D e e n ig e e rn s ti g e b ij w e rk in g d ie o p tra d e n d ie mo g e li jk a a n d e b e h a n g e re la te e rd , is s u p ra v e n tri c u la ire t a c h y c a rd ie b ij 6 m g c a ri p ra z in e . E r tra d e n 2 d o d e n ( s u ïc id e e n M I) o p , b e id e i n d e a rm me t 6 mg d e z e w e rd e n n ie t a a n d e b e h a n d e li n g t o e g e s c h re v e n . In d e g e p o o ld e a n a ly s e v a n d e E M A ( E P A R [1 1 ] p . 1 3 9 /1 6 2 ) v a n a ll e s tu d ie me t ca ri p ra z in e b ij s c h iz o fre n ie t ra d e n e rn s ti g e b ij w e rk 6 ,6 % v a n d e p a ti ë n te n d ie c a ri p ra z in e 1 ,5 -6 mg /d a g g e b ru ik te n v s . b ij 3 ,2 % v a n d e p a ti ë n te n o p ri s p e ri d o n 4 mg /d a g e n 2 ,6 % o mg /d a g . O o k a c a th is ie k o mt i n d e a n a ly s e i n d e E P A R [1 1 ] ( p . 1 4 3 /1 6 2 ) b ij c a ri p ra z in e 4 ,5 -6 mg v a k e r v o o r d a n b ij ri s p e ri d o n 4 mg o f a ri p ip re s p . 1 8 % , 1 0 % e n 1 1 % . O p d e l a n g e t e rmi jn s c h a t d e E M A h e t ri s ic o o p g e w ic h ts to e n a me a ls v e rg e li jk b a a r in me t d a t v a n ri s p ri s ic o o p c e re b ro - e n c a rd io v a s c u la ire z ie k te w o rd t a ls v e rg e li jk b a a r in g e s c h a t me t d a t v a n d e a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a .D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 In h e t ri s ic o ma n a g e me n t p la n ( R M P ) (E P A R p . 1 4 6 /1 6 2 ) w o rd e n e x tra p ira mi d a le s y mp to me n ( in c l. t a rd ie v e d y s k in e s ie ) g e d o m in a c a th is ie e n g e w ic h ts to e n a me b e n o e md a ls b e la n g ri jk e ri s ic o ’s v o o r c a ri p ra z in e . B ij w e rk in g e n o p h e t o og ( v e rmi n d e rd e g e z ic h ts s s ta a r) w o rd e n b e n o e md a ls b e la n g ri jk e p o te n ti ë le ris ic o ’s n a a s t s u ïc id a a l g e d ra g , me ta b o le v e ra n d e ri n g e n , a n ti p s y c h o ti s c h ma li g n rh a b d o my o ly s e . In d e me ta n a ly s e v a n L e u c h t, 2 0 1 7 [ 9 ] ( fi g . 4 ) s c o o rt c a ri p ra z in e re la ti e f g u n s ti g i n v e rg e li jk in g me t a n d e re a n ti p s y c h o ti c a me t b Q T c v e rl e n g in g e n p ro la c ti n e v e rh o g in g ; c a ri p ra z in e s c o o rt g e m id d e ld me t b e tr e k k in g t o t g e w ic h ts v e ra n d e ri n g e n g e b ru ik v a n a n P a rk in s o n me d ic a ti e . F ig u u r 4 . C a ri p ra z in e v e rs u s a n d e re a n ti p s y c h o ti c a b ij a c u te s c h iz o fr e n ie , b ij w e rk in g e n i n v e rg e li jk in g m e t p la c e b o , m e ta -a n a ly s e v a n L e u c h t 2 0 1 7 [ 9 ]
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 C o n c lu s ie : V e rg e le k e n m e t ri s p e ri d o n e n a ri p ip ra z o l z ij n e r g e e n a a n w ij z in g e n v o o r e e n v o o rd e e l v a n c a ri p ra z in e a ls w e k ij k e n n a a r h e t p e rc b e h a n d e li n g s ta a k t v a n w e g e b ij w e rk in g e n o f b ij w ie e rn s ti g e b ij w e rk in g e n o p tr e d e n ; e rn s ti g e b ij w e rk in g e n l ij k e n n u m e ri e k i e ts v v o o r b ij c a ri p ra z in e 1 ,5 -6 m g /d a g d a n b ij d e r e la ti e f la g e d o se s r is p e ri d o n e n a ri p ip ra z o l. H e t s p e c tr u m v a n b ij w e rk in g e n v a n c a ri p ra z in e k o m t g ro te n d e e ls o v e re e n m e t d ie v a n d e o v e ri g e a ty p is ch e a n ti p s y c h o ti c a . B ij c a m e t n a m e a c a th is ie e n g e w ic h ts to e n a m e o p d e v o o rg ro n d . D e o n g u n s ti g e e ff e c te n v a n c a ri p ra z in e z ij n d u s v e rg e li jk b a a r m e t d ie v lu ra s id o n , o la n z a p in e , p a li p e ri d o n , q u e ti a p in e , ri s p e ri d o n , s e rt in d o l e n s u lp ir id e .
D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3
B
ij
la
g
e
4
:
O
v
e
ri
g
e
a
s
p
e
c
te
n
T o e p a s b a a rh e id In d ic a ti e g e b ie d S o mmi g e a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a a ls b v . q u e ti a p in e e n ri s p e ri d o n z ij n g e re g is tre e rd v o o r e e n b re d e r in d ic a ti e g e b ie d d a n a ll e e n s o o k v o o r b ip o la ire s to o rn is s e n . C a ri p ra z in e i s e c h te r o o k v o o r b ip o la ire s to o rn is o n d e rz o c h t e n i n d e V S o o k g e re g is tre e rd v o o r d e C o n tra -i n d ic a ti e s C a ri p ra z in e h e e ft a ll e e n g e li jk ti jd ig g e b ru ik v a n ( ma ti g ) s te rk e re mme rs e n i n d u c to re n v a n C Y P 3 A 4 a ls h a rd e c o S p e c if ie k e g ro e p e n N ie ri n s u ff ic ië n ti e : D e v e il ig h e id e n w e rk z a a m h e id v a n c a ri p ra z in e i s n ie t o n d e rz o c h t b ij p a ti ë n te n me t e rn s ti g e n ie ri n s u ff ic ië n ti e . G v a n c a ri p ra z in e b ij p a ti ë n te n me t e rn s ti g e n ie ri n s u ff ic ië n ti e w o rd t n ie t a a n b e v o le n . L e v e ri n s u ff ic ië n ti e D e v e il ig h e id e n w e rk z a a m h e id v a n c a ri p ra z in e z ij n n ie t o n d e rz o c h t b ij p a ti ë n te n me t e rn s ti g e l e v e ri n s u ff ic ië n ti e . G e b ru ik v a n c a ri b ij p a ti ë n te n me t e rn s ti g e l e v e ri n s u ff ic ië n ti e w o rd t n ie t a a n b e v o le n B ij p a ti ë n te n me t li c h te t o t ma ti g e l e v e ri n s u ff ic ië n ti e h o e ft d e n ie t te w o rd e n a a n g e p a s t. O u d e re n D e h o e v e e lh e id g e g e v e n s o v e r o u d e re p a ti ë n te n ≥ 6 5 j a a r d ie me t c a ri p ra z in e z ij n b e h a n d e ld , is o n v o ld o e n d e o m te b e p a le n o f d e d a n n ie t a n d e rs o p c a ri p ra z in e re a g e re n d a n j o n g e re p a ti ë n te n . B ij o u d e re p a ti ë n te n i s v o o rz ic h ti g h e id g e b o d e n . Ki n d e re n D e v e il ig h e id e n w e rk z a a m h e id v a n c a ri p ra z in e b ij k in d e re n o n d e r d e 1 8 j a a r is n ie t v a s tg e s te ld . Z w a n g e rs c h a p l a c ta ti e : C a ri p ra z in e ma g n ie t ti jd e n s z w a n g e rs c h a p w o rd e n g e b ru ik t. V ro u w e n d ie z w a n g e r k u n n e n w o rd e n , mo e te n t ij d e n s d e b e h a n d e li n mi n s te n s 1 0 w e k e n n a d a t z e me t d e b e h a n d e li n g me t ca ri p ra z in e z ij n g e s to p t, e ff e c ti e v e a n ti c o n c e p ti e g e b ru ik e n . V ro u w e n d ie o ra le a n ti c o n c e p ti v a g e b ru ik e n , mo e te n e e n b a rri è re m e th o d e a ls t w e e d e me th o d e a a n d e a n ti c o n c e p ti e t B o rs tv o e d in g mo e t w o rd e n g e s ta a k t ti jd e n s b e h a n d e li n g me t c a ri p ra z in e . O o k a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a k e n n e n e n k e le o f me e rd e re v a n d e rg e li jk e p ro b le m e n i n d e t o e p a s b a a rh e id b ij s p e c if ie k e g ro In te ra c ti e s D e me ta b o li se ri n g v a n c a ri p ra z in e e n d e t w e e b e la n g ri jk s te w e rk z a me me ta b o li e te n , d e s me th y lc a ri p ra z in e ( D C A R ) e n d id e s me th (D D C A R ), v in d t v o o rn a me li jk p la a ts v ia C Y P 3 A 4 , me t e e n g e ri n g e b ij d ra g e v a n C Y P 2 D 6 . D a a ro m h e e ft c a ri p ra z in e v e e l in te ra c ti e to e d ie n in g v a n c a ri p ra z in e e n ma ti g s te rk e t o t s te rk e re mme rs v a n C Y P 3 A 4 ( b ij v . b o c e p re v ir, c la ri tr o my c in e , c o b ic is ta t, i n d in a v ir, k e to c o n a z o l, n e fa z o d o n , n e lf in a v ir, p o s a c o n a z o l, rit o n a v ir, s a q u in a v ir, t e la p re v ir, t e li tr o my c in e , v o ri c o n a z o l, d il ti a z e m, e ry tro my c v e ra p a mi l) i s g e c o n tra -i n d ic id e e rd . T ij d e n s b e h a n d el in g me t c a ri p ra z in e ma g e r g e e n g ra p e fru it s a p w o rd e n g e b ru ik t. O o k g e li jk ti jd v a n c a ri p ra z in e e n ma ti g s te rk e t o t s te rk e i n d u c to re n v a n C Y P 3 A 4 ( b ij v . c a rb a m a z e p in e , fe n o b a rb it a l, f e n y to ïn e , ri fa mp ic in e , s int-D E F IN IT IE F | c a ri p ra z in e ( R e a g il a ® ) | 3 1 m e i 2 0 1 8 2 0 1 8 0 0 6 1 8 3 (H y p e ri c u m p e rf o ra tu m ), b o s e n ta n , e fa v ire n z , e tra v iri n e , mo d a fi n il ) is g e c o n tra -i n d ic e e rd . V e rd e r k a n e x tra c o n tro le e n a a n p a s s in g v a n d e d o s is n o d ig z ij n b ij g e b ru ik v a n s u b s tra te n v a n P -g p me t e e n s ma ll e t h e ra p e u ti s c h e b re e d te , z o a ls d a b ig a tra n e o md a t n ie t b e k e n d o f c a ri p ra z in e d e e ff e c ti v it e it v a n s y s te mi s c h w e rk e n d e h o rm o n a le a n ti c o n c e p ti v a k a n v e rmi n d e re n , d ie n e n v ro s y s te mi s c h w e rk e n d e h o rmo n a le a n ti c o n c e p ti v a g e b ru ik e n e e n b a rri è re me th o d e a ls t w e e d e me th o d e a a n d e a n ti c o n c e p ti e t o e t e v W a a rs c h u w in g e n e n v o o rz o rg e n W a a rs c h u w in g e n e n v o o rz o rg e n v a n c a ri p ra z in e o p h e t g e b ie d v a n s u ïc id a a l g e d ra g , ta rd ie v e d y s k in e s ie , z ie k te v a n P a rk in s o n , ma a n ti p s y c h o ti c a s y n d ro o m, Q T v e rl e n g in g , v e n e u z e t romb o -e mb o li e , to e n a me i n g e w ic h t e n h e t ri s ic o o p C V A b ij p a ti ë n te n me t d e o v e re e n me t d e w a a rs c h u w in g e n v a n v e e l a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a . In h e t b e g in w o rd t c o n tro le o p a c a th is ie /ru s te lo o s h e id a a n b e v o le n e v e n a ls d o s is ti tra ti e o m d it t e v o o rk o m e n o f b e p e rk e n . B ij o p tre le n s tro e b e li n g /c a ta ra c t w o rd t e e n o o g h e e lk u n d ig o n d e rz o e k a a n b e v o le n . M e n d ie n t v o o rz ic h ti g t e z ij n b ij d e t o e d ie n in g v a n c a ri p ra z in e b ij p a ti ë n te n me t e e n a n a mn e s e v a n e p il e p s ie , h a rt - e n v a a tz ie k te me o p v e rs to ri n g v a n d e b lo e d d ru k , e n d ia b e te s me ll it u s . G e b ru ik s g e ma k N e t a ls d e a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a w o rd t c a ri p ra z in e e e n ma a l d a a g s g e d o s e e rd e n k e n t h e t g e e n s p e c if ie k e v o o rd e le n i n g t. o .v . d e a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a . E rv a ri n g D e e rv a ri n g me t c a ri p ra z in e i s b e p e rk t. C a ri p ra z in e i s in j u li 2 0 1 7 i n d e E U g e re g is tre e rd e n i n ma a rt 2 0 1 6 i n d e V S . D e g e s c h a tt e d e V S w a s o k to b e r 2 0 1 7 : 2 7 .1 5 6 p a ti ë n tj a re n . D e e rv a ri n g me t d e a n d e re a ty p is c h e a n ti p s y c h o ti c a i s v o ld o e n d e ( z o a ls l u ra s id o n ( 2 0 1 0 )) t o t ru im (me t d e o v e ri g e a ty p is c h e a n ti z o a ls ri s p e ri d o n ( 2 0 0 6 ), q u e ti a p in e ( 2 0 0 8 ) – b e st a a t ru ime e rv a ri n g ).
Literatuur
1. EMA. Summary of Product Characteristics Reagila® cariprazine, 18 May 2017. Last updated 16/02/2018. Geraadpleegd via
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/m edicines/002770/human_med_002136.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. 2. Psychiatrie. NVv. Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie. . Utrecht 2012.
Geraadpleegd via.
3. Zorginstituut N. GVS-rapport 14/16: lurasidon (Latuda®). 2 juli 2014. Geraadpleegd via
https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/rapport/2014/07/02/luras idon-latuda-bij-schizofrenie-bij-volwassenen.
4. EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. 20 September 2012 EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1. Geraadpleegd via
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/g eneral_content_001171.jsp&mid=WC0b01ac0580034cf5.
5. Nemeth G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone
monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2017; 389: 1103-13.
6. Durgam S, Starace A, Li D, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res 2014; 152: 450-7.
7. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, et al. Cariprazine in acute exacerbation of
schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiatry 2015; 76: e1574-82.
8. Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2018.
9. Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017; 174: 927-42.
10. Durgam S, Earley W, Li R, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res 2016; 176: 264-71.
11. EMA. EPAR Public Assessment report Reagila® cariprazine. 18 May 2017 18/09/2017.
12. Zhao MJ, Qin B, Wang JB, et al. Efficacy and Acceptability of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Clin Psychopharmacol 2018; 38: 55-9.
13. Corponi F, Serretti A, Montgomery S, et al. Cariprazine specificity profile in the treatment of acute schizophrenia: a meta-analysis and meta-regression of randomized-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 2017; 32: 309-18. 14. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15
antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382: 951-62.
