Het Negatieve Effect van Antibiotica op de Darm-Brein As en een Verhoogde Depressiegevoeligheid bij Mentaal Gezonde mensen
Eline Hylkema
Begeleider: Laura Steenbergen Aantal woorden abstract: 174 Aantal woorden: 4991
Studentnummer: 10595031 Datum: 22-12-2017
Abstract
Onderzoek naar het verband tussen een verstoorde microbiotabalans en een negatief effect op de cognitieve functies en stemming, gaf aanleiding onderzoek te doen naar de invloed van antibiotica op depressiegevoeligheid bij mentaal gezonde mensen. In dit onderzoek werd onderzocht op antibiotica in verband stond met een hogere
depressiegevoeligheid, in de vorm van rumineren, cognitieve reactiviteit op een sombere stemming en depressiesymptomen. De steekproef bestond uit 25 deelnemers, waarvan 11 participanten in de afgelopen 8 weken antibiotica hadden geslikt. Uitkomstmaten van deze groep werden vergeleken met 14 participanten in de controlegroep. Depressiegevoeligheid werd getest middels de Center for Epidomiologic Studies Depression Scale, de Leiden Index of Depression Sensitivity – Revised en de Ruminative Response Scale. Er werd geen
significant verschil gevonden tussen de groepen bij depressiesymptomen en rumineren. De antibioticagroep scoorde wel significant hoger dan de controlegroep op cognitieve reactiviteit bij een sombere stemming, in de vorm van agressieve gedachtepatronen. Antibiotica heeft mogelijk invloed op een verhoogde depressiegevoeligheid. Meer onderzoek is nodig, zodat er kan worden ingespeeld op eventuele negatieve consequenties van antibioticagebruik op mentaal welzijn.
De invloed van antibiotica op depressiegevoeligheid
Depressie is een terugkerende, slopende en mogelijk levensbedreigende stoornis (Logan & Katzman, 2005). Zo was in 2005 de levenslange prevalentie van
stemmingsstoornissen in de Verenigde Staten 20,8% (Kessler et al., 2005). Er worden verschillende interventies zoals antidepressiva of cognitieve gedragstherapie aangeboden, maar niet alle patiënten reageren daar goed op (Dinan & Quigley, 2011). Daarnaast is er bij deze stoornis een dermate hoog risico (80%) op herhaalde episodes (Teasdale, 2000). Om de stoornis te voorkomen is het zinvol de factoren die mensen meer depressiegevoelig maken aan te pakken. Onderzoeken welke factoren invloed hebben op een depressiegevoeligheid is dan ook van groot belang.
Er zijn een aantal mechanismen die meespelen bij het ontstaan van een depressie. Zo zijn er onderliggende cognitieve- en biologische mechanismen die ervoor zorgen dat mensen meer of minder kwetsbaar zijn voor het ontwikkelen van een depressie. Recent onderzoek heeft aangegeven dat een verstoorde darmflora zorgt voor meer stemming-gerelateerde klachten (Foster & Neufeld, 2013). Antibiotica is een middel wat ervoor zorgt dat de
darmflora wordt verstoord (Dethlefsen et al., 2008). Aanvullend bleek uit onderzoek (Lurie, 2015) dat antibioticagebruik mogelijk een risicofactor is voor het ontstaan van een depressie. In deze studie wordt er onderzocht of antibioticagebruik mentaal gezonde mensen meer depressiegevoelig maakt.
Er zijn een aantal biologische mechanismen die ervoor zorgen dat mensen meer kwetsbaar zijn voor het ontwikkelen van een depressie. Recent onderzoek richt zich steeds meer op de connectie tussen de darmen en het brein (Foster & Neufeld, 2013). Microbiota (of darmflora) zijn allerlei micro-organismen in het maag-darm kanaal, die invloed hebben op het brein via directe en indirecte mechanismen (Steenbergen, 2015). Microbiota en veranderingen
in de samenstelling hebben invloed op het centrale zenuwstelsel via neuronale, metabolische en immunologische paden (Dinan & Cryan, 2013; Foster & Neufeld, 2013; Lurie et al., 2015). Een mogelijke verklaring voor die relatie is als volgt: factoren zoals stress, medicijnen,
leeftijd en slechte eetgewoonten zorgen voor verstoorde samenstelling van de microbiota (Lurie et al., 2015). De verstoorde microbiotabalans leidt tot een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmbarrière (Steenbergen, 2016). Toxische stoffen kunnen zich op deze manier via de bloedbaan door het lichaam verspreiden. Dit zorgt voor de afgifte van pro-inflammatoire cytokines (waardoor een ontsteking verergert) van het immuunsysteem, hetgeen kan leiden tot neuronale verstoringen in bijvoorbeeld de neurotransmitterwerking. Dit kan bijdragen tot een daling van het cognitieve functioneren en de subjectieve beleving van stress, angst en
depressie (Miller et al., 2009; Steenbergen, 2016). Een verstoorde samenstelling van de microbiota staat, zoals genoemd in verband met problemen met de cognitieve functies en de stemming (Steenbergen et al., 2015). Er zijn een aantal cognitieve mechanismen die ervoor zorgen dat mensen meer gevoelig worden voor een depressie, zoals cognitieve reactiviteit en rumineren (Van Rijsbergen & Bockting, 2016; Treynor, Gonsalez, Nolen-Hoeksema, 2003; Nolen-Hoeksema, Wisco & Lyubomirsky, 2008) Het is dus belangrijk om ervoor te zorgen dat de samenstelling van de microbiota niet wordt verstoord, aangezien mensen meer depressiegevoelig kunnen worden.
Onderliggende cognitieve mechanismen van depressiegevoeligheid worden
gekarakteriseerd door cognitieve reactiviteit en rumineren. Cognitieve theorieën van Beck (1967, aangehaald in Van Rijsbergen & Bockting, 2016) zien cognitieve reactiviteit als een belangrijke kwetsbaarheidsfactor voor het ontstaan en terugkeren van een depressie.
Cognitieve reactiviteit verwijst naar de activatie van disfunctionele denkpatronen, die worden getriggerd door veranderingen in de stemming (Steenbergen, 2015). Het gaat hierbij vooral om het relatieve gemak waarmee disfunctionele attitudes geactiveerd worden, als reactie op
een milde negatieve stemming (Dijk, 2017). Uit onderzoek van Kruijt et al. (2013) kwam naar voren dat mensen zonder verleden met depressie-gerelateerde klachten, maar met een hoge cognitieve reactiviteit, een grotere kans hadden om een depressie te ontwikkelen dan mensen met een lage cognitieve reactiviteit. Voor het verkleinen van de kans op de ontwikkeling van een depressie dient de cognitieve reactiviteit op een sombere stemming verminderd te
worden.
Naast cognitieve reactiviteit is rumineren ook een onderliggend cognitief mechanisme dat bijdraagt aan het ontstaan en terugkeren van depressies. Rumineren is het herhaaldelijk en langdurig nadenken over negatieve gevoelens en problemen in het verleden (Morrow & Nolen-Hoeksema, 1990). Uit een groot aantal experimentele en corelationele onderzoeken blijkt dat rumineren kan leiden tot depressies (Treynor, Gonsalez, Nolen-Hoeksema, 2003; Nolen-Hoeksema, Wisco & Lyubomirsky, 2008). Om ervoor te zorgen dat mensen minder gevoelig zijn voor depressies, is het van belang dat de mate van rumineren verminderd wordt.
Probiotica is een supplement met verschillende soorten bacteriën dat een positief effect heeft op de microbiota in de darmen (Logan & Katzman, 2005) en waarvan is
vastgesteld dat er een verband is met het verminderen depressieklachten (Steenbergen et al., 2015). Het effect van probiotica op de stemming en de cognitieve functies, via de microbiota wordt onderbouwd door een aantal onderzoeken. Zo bleek probiotica behandeling bij ratten invloed te hebben op veranderingen in de neurotransmittersystemen en verminderd depressief gedrag (Desbonnet et al., 2010; Bravo et al., 2011 Arseneault-Bréard et al., 2012). Mogelijk zorgt probiotica ook voor een afname in depressieve symptomen bij mensen. Messaoudi et al. (2011) vond een afname van psychologische distress bij mensen zonder psychische stoornis na inname van probiotica vergeleken met een controlegroep. Probiotica zorgde ook voor verminderde cognitieve reactiviteit in de vorm van ruminerende en agressieve
(Steenbergen et al., 2015). Bovenstaande onderzoeken geven dus aan dat probiotica de microbiota positief beïnvloeden, dat het in verband staat met verminderde stemming-gerelateerde klachten en met de onderliggende cognitieve mechanismen die iemand depressiegevoelig maken.
Eerder onderzoek met betrekking tot de invloed van probiotica op de microbiota en de stemming, geeft aanleiding om te kijken naar de invloed die antibiotica mogelijk heeft. Antibiotica zorgt voor het bestrijden van bacteriële infecties, maar verandert tegelijkertijd op korte termijn de samenstelling van de microbiota en soms zijn deze effecten blijvend
(Jernberg et al., 2010; Modi et al., 2014). Antibiotica zorgt dus voor een verstoorde darmflora (Dethlefsen et al., 2008). Zoals eerder gezegd staat een verstoorde darmflora in verband met stemminggerelateerde klachten en onderliggende cognitieve mechanismen van
depressiegevoeligheid. Deze kennis geeft aanleiding om te onderzoeken wat voor een rol antibiotica speelt bij depressiegevoeligheid bij mentaal gezonde mensen. Onderzoek van Lurie et al. (2015) toonde al aan dat recidiverende blootstelling aan antibiotica geassocieerd was met een verhoogd risico op depressieklachten. Bij dit onderzoek werd een klinische populatie met een controlegroep vergeleken op aantal antibioticakuren en de ontwikkelde depressieklachten. De klinische groep had significant meer anitbioticakuren gehad dan de controlegroep. Het is echter de vraag of dit bewijs is voor verhoogd risico op
depressieklachten, aangezien mensen met een depressie ook verhoogde kans hebben op hart- en vaat klachten en diabetes (Blazer et al., 2002). Mogelijk zorgde de depressieve stoornis voor verhoogd antibioticagebruik. Het is daarom van belang om te onderzoeken of mensen zonder mentale problemen meer depressiegevoelig worden door het slikken van antibiotica.
Onderzoek naar het effect van antibiotica op depressiegevoeligheid is relevant,
aangezien antibiotica vaak wordt voorgeschreven. In Europa en de Verenigde Staten wordt in 15% van de behandelingen minimaal 1 antibioticum voorgeschreven per jaar (Lurie, 2015).
Van antibiotica is al bekend dat het een negatieve invloed heeft op het lichaam (Dethlefsen et al., 2008). Mogelijk heeft antibiotica ook invloed op mentaal welzijn, iets waar onderzoek Lurie et al. (2015) al aanleiding voor gaf. Als antibiotica een negatieve invloed heeft op het mentale welzijn, is dat belangrijk om te weten. Allereerst is het belangrijk dat de patiënt op de hoogte wordt gesteld en dat artsen met meer voorzichtigheid de antibiocakuur voorschrijven. De therapeut zou cliënten kunnen adviseren over antibioticagebruik en mogelijk zou
probiotica een goede aanvulling zijn naast een antibioticakuur.
In dit onderzoek wordt de invloed van antibiotica onderzocht op depressiegevoeligheid. De hypothese luidt dat wanneer interventies zoals antibiotica inspelen op de cognitieve functies via de microbiota, mensen zonder psychische klachten een hogere cognitieve reactiviteit zullen ontwikkelen en meer gaan rumineren. De verwachting is dat participanten in de antibioticagroep hoger zullen scoren op depressiesymptomen, rumineren en cognitieve reactiviteit dan participanten in de controlegroep.
Methode Deelnemers
De deelnemers die meededen aan dit onderzoek werden geworven via de Universiteit van Amsterdam (UvA). Studenten konden zich aanmelden via het LAB van de UvA. Daarnaast zijn er flyers opgehangen op verschillende plekken door Amsterdam en werd het onderzoek gepromoot op verschillende social media (Facebook, Snapchat, Twitter, Instagram) en via Whatsapp. De deelnemers die mee deden aan het onderzoek hadden een leeftijd tussen de 18 en 65 jaar. Exclusiecriteria waren: (a) psychiatrische klachten, (b) neurologische stoornissen, (c) alcohol en drugs gebruik met een geestelijke afhankelijkheid, (d) lichamelijke klachten in maag, darm, nier, hart- en bloedvaten, ademhalingswegen,
zenuwstelsel of zintuigen. Daarnaast slikten participanten geen andere voorgeschreven medicatie dan antibiotica.
Uiteindelijk deden er 27 Nederlandse participanten mee. Er waren twee groepen: de antibioticagroep en de controlegroep. Deelnemers in de antibioticagroep hadden in de afgelopen 8 weken een nul tot 14-daagse antibioticakuur geslikt. Deelnemers in de controleconditie slikten geen antibiotica. De procedure van het onderzoek was voor de beide condities gelijk. Deelnemers wisten voor het onderzoek niet wat de hypotheses waren, wat betreft het verwachte negatieve effect van antibiotica. Bij de debriefing was er geen enkele participant die afzag van deelname aan het onderzoek. Geschreven informed consent werd verkregen van alle participanten en het protocol van het onderzoek was goedgekeurd door de Commissie Ethiek (CE) van de Faculteit der Maatschappij- en Gedragswetenschappen van de UvA. De beloning voor de participanten die antibiotica slikten, was óf 15 euro óf 1.5 proefpersoonpunten. De beloning voor de participanten die geen antibiotica slikten was enkel 1.5 proefpersoonpunten.
Materialen
Dit onderzoek betrof een 2x1 design, waarbij er dus 2 condities waren en 1
meetmoment. De onafhankelijke variabele van dit onderzoek was het wel of niet slikken van antibiotica. Hierbij maakte het niet uit welke antibiotica werd geslikt, maar de antibioticakuur mocht niet langer dan 8 weken geleden zijn geslikt. De twee groepen werden vergeleken om het effect van antibiotica te onderzoeken op cognitieve reactiviteit t.o.v. een verdrietige stemming, depressiesymptomen en de mate van rumineren bij gezonde mensen. Dit werd gemeten door een drietal vragenlijsten, de Center for Epidomiologic Studies Depression Scale (CES-D), de Leiden Index of Depression Sensitivity – Revised (Leids-R) en de Ruminative Response Scale (RRS). Qualtrics (TOP, 2015) is online survey software dat werd gebruikt om de vragenlijsten te presenteren op een computer van de UvA en de participanten vulden de
antwoorden in met de computermuis. Het gehele onderzoek duurde 1,5 uur, waarbij er verschillende testen en taken werden uitgevoerd. Zo werd naast de drie vragenlijsten ook de hartslagvariabiliteit (HRV) gemeten middels een borstband, participanten beantwoorden de Postive and Negative Affect Scale (PANAS, stemmingsschaal) en de Facial Emotion Recognition Task (FERT, gezichtsuitdrukkingen herkennen). Daarnaast werd de Reward Learning Task (RLT, keuze-reactietijdentaak) uitgevoerd en deden de deelnemers de Koudwatertaak (stressrespons) waarbij speeksel werd verzameld en de bloeddruk werd gemeten en de Visual Analogue Scale (VAS, subjectieve stress). Bovengenoemde testen en taken waren ongerelateerd aan het onderzoek en de data wordt niet in deze studie genoemd.
De CES-D (α = .79 - α = .92, Bouma et al., 1995) is een vragenlijst die de
depressiesymptomen meet. Deze vragenlijst werd in het huidige onderzoek niet gebruikt voor klinische diagnostiek, alleen voor onderzoek. De deelnemers beoordelen 20 uitspraken, waarbij wordt gevraagd in hoeverre dit het beste zijn of haar gevoel weergeeft van de
afgelopen week. Een voorbeelditem is: Tijdens de afgelopen week stoorde ik me aan dingen, die me gewoonlijk niet storen. De stellingen worden gescoord van 0 (nooit) tot 3 (altijd) en de opgegeven scores worden bij elkaar opgeteld. Het invullen van de vragenlijst duurde
ongeveer 5 minuten.
De recente RRS (Treynor, Gonzalez, & Nolen-Hoeksema, 2003) is een vragenlijst die beoogt te meten hoe vaak iemand iets doet of denkt wanneer ze verdrietig of somber zijn (α=.92). De RRS bestaat uit 22 items waarbij participanten de uitspraken beoordelen met een 4 puntsschaal. Uit de 22 items komt een totaalscore en een score op twee subdomeinen naar voren. Het eerste domein gaat over Peinzen (α = .77; maladaptief rumineren, gerelateerd tot depressie) en het tweede domein gaat over Reflectie (α= .72; adaptief rumineren, effectief probleemoplossend vermogen). Een voorbeelditem van Peinzen is: Ik denk “Waarom heb ik problemen die andere mensen niet hebben?”. Een voorbeelditem van Reflectie is: Ik ga alleen
weg en denk na over waarom ik me zo voel. Het invullen van de vragenlijst duurde niet langer dan 5 minuten.
De Leids-R (van der Does & Williams, 2003) is een vragenlijst die de cognitieve reactiviteit meet, oftewel de mate waarin disfunctionele gedachtepatronen worden geactiveerd als reactie op een sombere stemming (α = .92). Bij deze vragenlijst worden de participanten gevraagd zich een paar minuten voor te stellen hoe ze zich zouden voelen of hoe ze zouden denken, wanneer een verdrietige stemming wordt ervaren. Het gaat hierbij om een situatie als een slechte dag, maar geen situatie waarbij de deelnemer zich enorm depressief voelt. Een voorbeelditem is: In een sombere stemming doe ik meer dingen waar ik later spijt van krijg. De vragenlijst bestaat uit 34 items die worden beoordeeld op een 5-puntsschaal, van 0 (helemaal niet) tot 4 (heel erg). De 34 items worden bij elkaar opgeteld en levert een totaalscore op, maar er worden ook 6 subschalen onderzocht. De subschalen hebben betrekking tot cognitieve reactiviteit in de vorm van agressie (α = .80), hopeloosheid (α = .83), acceptatie/coping (α = .64), controle/perfectionisme (α = .66), risico aversie (α = .81) en rumineren (α = .82). Het invullen van de vragenlijst duurde niet langer dan 5 minuten.
Procedure
Deelnemers kwamen aan in het LAB van de UvA en werden verzocht naar lokaal L 2.14 te komen. Daar kreeg de deelnemer de informatiebrief te lezen voorafgaand aan het onderzoek en werd informed consent ondertekend. Allereerst deed de participant de polarband om voor het meten van de hartvariabiliteit (HRV) om en werd de participant verzocht met beide voeten op de grond rustig op de stoel te blijven zitten. Terwijl de HRV meting werd gestart, vulde de participant de achtergrondvragenlijst in. Na het afronden van de HRV meting, werd er gevraagd naar het gewicht en de lengte van de participant en dit werd genoteerd. Vervolgens werd de bloeddruk gemeten. Daarna vulde de deelnemer de PANAS in. Tijdens de PANAS controleerde de proefleider de achtergrondvragenlijst op opvallende
antwoorden, waardoor een participant alsnog uitgesloten zou worden van het onderzoek. Wanneer dit niet het geval was, vulde de participant de FERT, CES-D en RRS in. Vervolgens werd de procedure van het speeksel verzamelen uitgelegd aan de participant, en dit werd geoefend. De participant verzamelde daarna 2 minuten lang speeksel in een buisje. Aansluitend vulden de deelnemers de Visual Analogue Scale (VAS) in en de proefleider meldde dat een collega het experiment even zou overnemen. De proefleider verliet de ruimte en een andere collega kwam vervolgens de ruimte binnen. Deze collega had een labjas aan en gedroeg zich afstandelijk en koel. De collega liet de proefpersoon de instructies lezen van de volgende taak, waarna er ruimte was voor vragen. Vervolgens begon de Koudwatertaak. De participant werd gevraagd zijn hand zo lang mogelijk in ijswater te houden, terwijl die in de camera keek. Tijdens deze taak werd de bloeddruk en de hartslagvariabiliteit gemeten. Daarnaast werd de mate van subjectieve pijn genoteerd. Wanneer de participant het niet meer vol hield, of wanneer de participant na 3 minuten mocht stoppen, verzamelde de proefpersoon weer speeksel in een buisje voor 2 minuten lang. Daarnaast vulde de participant de VAS weer in en verliet de collega de kamer weer. De proefleider kwam weer binnen en zette de RLT aan voor de proefpersoon. Na deze taak werd nogmaals de hartslagvariabiliteit en de bloeddruk gemeten, en werd er voor de laatste keer speeksel verzameld in een derde buisje. Tot slot vulde de deelnemer de Leids-R in. Na alle testen en taken werd de beloning toegekend en was er ruimte voor vragen over het onderzoek tijdens de debriefing. Alle participanten stemden in met het gebruik van de data.
Data-analyse plan
De statistische toetsen zijn uitgevoerd met IBM SPSS Statistics 24 en de alpha niveaus zijn gezet op p=.05. Er zijn drie standaardisatiechecks uitgevoerd om te controleren of de groepen gelijk verdeeld waren, wat betreft leeftijd, BMI en sekse. Allereerst is de Shapiro-Wilk test gebruikt voor het testen van de assumptie van normaliteit bij de variabelen leeftijd
en BMI. Wanneer er aan de assumptie werd voldaan, werd er een onafhankelijke t-toets uitgevoerd. Indien er niet aan de assumptie van normaliteit werd voldaan, werd er een Mann-Whitney U toets uitgevoerd. De sekseverdeling tussen de groepen werd getoetst met een Chi-kwadraattoets, wanneer er aan de assumpties werd voldaan. De assumpties van de Cki-kwadraattoets zijn dat er geen verwachte waardes van nul zijn en dat minimaal 80% van de verwachte waardes groter dan 5 zijn. Als de assumpties werden geschonden, werd er een Fisher’s exact toets uitgevoerd. Indien de groepen niet gelijk verdeeld zijn, moeten de resultaten met enige voorzichtigheid worden aangenomen. Een ongelijke verdeling kan de namelijk data beïnvloeden.
De onafhankelijke, between-subject variabele (conditie) werd elk afzonderlijk vergeleken met de continue, afhankelijke variabelen (depressiesymptomen, cognitieve
reactiviteit en rumineren). Deze hoofdanalyses werden getoetst met de onafhankelijke t-toets, wanneer er aan de assumptie van normaliteit werd voldaan. De normaliteit werd getoetst met de Shapiro-Wilk test. Wanneer er niet aan de assumpties werd voldaan, werd er een Mann-Whitney U toets uitgevoerd.
Resultaten
Er deden 27 participanten mee aan dit onderzoek. Het bleek dat 2 participanten voldeden aan de exclusiecriteria. De participanten slikten namelijk antidepressiva ten tijde van het onderzoek. Antidepressiva heeft invloed op de stemming, en kan dus invloed hebben op de data. Vandaar dat deze participanten uit de data zijn gehaald. Daarnaast heeft 1
proefpersoon de Leids-R niet ingevuld, vanwege een fout in de procedure. Deze proefpersoon is dus niet meegenomen in de analyses van de Leids-R, maar wel bij de CES-D en de RRS. Het uiteindelijke aantal proefpersonen wat mee deed aan dit onderzoek was 25 voor de CES-D en RRS en 24 voor de Leids-R. Van de 25 respondenten zaten er 14 participanten (4 mannen) in de controleconditie met een gemiddelde leeftijd van 23.64 (SD=8.53) en een
gemiddelde BMI van 20.51 (SD=1.32). In de antibioticaconditie zaten 11 participanten (1 man) met een gemiddelde leeftijd van 24.36 (SD=10.28) en een gemiddelde BMI van 21.27 (SD=2.56). Deze scores zijn te zien in tabel 1.
Er was 1 extreme outlier in de controlegroep. Deze participant scoorde erg hoog op de CES-D vragenlijst. Vervolgens is er gekeken of het gemiddelde van de CES-D in de
controlegroep verschilde met het gemiddelde wanneer de outlier werd verwijderd. Er bleek maar een klein verschil te zijn tussen het gemiddelde met of zonder de outlier op de CES-D in de controlegroep. Dus de outlier was niet van invloed op het gemiddelde en daarom is er voor gekozen de outlier niet uit de data te halen.
Tabel 1 Fysieke gegevens van de participanten verdeeld over de controle conditie en antibioticaconditie.
Variabelen Controle Antibiotica
N [V:M] 14 [10:4] 11 [10:1]
Leeftijd (jaren) 23.64 (8.53) 24.36 (10.28)
BMI (kg/m2) 20.51 (1.32) 21.27 (2.56)
SD’s worden aangegeven tussen de haakjes.
Achtergrondvariabelen
Voorafgaand aan het toetsen van de hypotheses zijn de standaardisatiechecks uitgevoerd om te controleren of de controlegroep en de antibioticagroep van elkaar
verschillen. De Shapiro-Wilk test gaf aan dat BMI voldeed aan de assumptie van normaliteit, p=.007. Uit de onafhankelijke t-toets kwam naar voren dat BMI niet significant verschilt tussen de groepen, t(23)= -.961, p= .347. De Shapiro-Wilk test gaf bij de variabele leeftijd aan
dat de assumptie werd geschonden, p<.001. Het verschil van leeftijd tussen de groepen werd dus getoetst met de Mann-Whitney U toets, waarbij er geen significant verschil werd
gevonden, U = 75, p = .912. Bij de variabele sekse was 50% van de verwachte waardes lager dan 5, waardoor de assumptie van de Chi-kwadraattoets werd geschonden. De sekseverdeling werd getoetst met de Fisher’s exact toets, en er werd geen significant verschil tussen de groepen gevonden, p=.341.
Het effect van antibiotica op depressiesymptomen
Om het effect van antibiotica op de score van de CES-D te toetsen, is de assumptie van normaliteit getoetst met de Shapiro-Wilk test. De assumptie werd geschonden, p<.001. In tabel 2 is te zien dat de antibioticaconditie een hoger gemiddelde heeft dan de
controleconditie op de scores van de CES-D (Mverschil=2.86). Dit verschil is getoetst met de
Mann-Whitney U toets en er werd geen significant verschil gevonden, U=68.5, p=.640.
Het effect van antibiotica op rumineren
Voor het testen van de invloed van antibiotica op de totaalscore van de RRS werd de assumptie van normaliteit getoetst met de Shapiro-Wilk test. Er werd aan de assumptie voldaan, p=.195. In tabel 2 is te zien dat de antibioticaconditie een hoger gemiddelde had dan de controleconditie (Mverschil=2.70). Uit de onafhankelijke t-toets kwam naar voren dat er geen
significant verschil was tussen de groepen op de totaalscore van de RRS, t(23)=-.633, p=.533. Voor de subdomeinen van de RRS werd er ook gekeken naar de assumptie van
normaliteit met de Shapiro-Wilk test. Bij het subdomein Reflectie werd de assumptie
geschonden, p=.046. In tabel 2 is te zien dat de antibioticaconditie een hoger gemiddelde had dan de controleconditie (Mverschil=.62), maar de Mann-Whitney U toets gaf geen significant
normaliteit voldaan, p=.072. De antibioticaconditie had een hoger gemiddelde dan de controleconditie, zie tabel 2 (Mverschil=.34). De onafhankelijke t-toets gaf geen significant
verschil aan tussen de groepen, t(23)=-.282, p=.780.
Het effect van antibiotica op cognitieve reactiviteit
Als laatste is het effect van antibiotica op de Leids-R en de subdomeinen getoetst. De Shapiro-Wilk test gaf aan dat er voor de totaalscore op de Leids-R aan de assumptie van normaliteit werd voldaan, p=.599. Het gemiddelde van de antibioticaconditie is hoger dan de controleconditie, zie tabel 2 (Mverschil=4.0). Uit de onafhankelijke t-toets van de totaalscore op
de Leids-R werd geen significant verschil tussen de groepen gevonden, t(22) = -.756, p=.458. De assumptie van normaliteit werd vervolgens getoetst bij de subdomeinen van de Leids-R. Bij Controle, Risico Aversie en Rumineren werd er aan de assumptie voldaan, ps≥.129. In tabel 2 is te zien dat de controleconditie een hoger gemiddelde heeft dan de
antibioticaconditie bij Controle (Mverschil=.63) en Risico Aversie (Mverschil=1.33). Bij
Rumineren scoort de antibioticaconditie gemiddeld hoger dan de controleconditie (Mverschil=1.36). De onafhankelijke t-toets geeft geen significant verschil aan tussen de
groepen op Controle (t(22)= .397, p=.695), Risico Aversie (t(22)= .882, p=.387) en Rumineren (t(22)= -.878, p=.389).
De assumptie van normaliteit werd geschonden bij de subdomeinen Hopeloosheid, Acceptatie en Agressie, ps≤.040. Tabel 2 laat zien dat de antibioticaconditie een hoger
gemiddelde had dan de controleconditie bij Hopeloosheid (Mverschil=.13), Acceptatie
(Mverschil=.41) en Agressie (Mverschil=4.04). Het verschil is getoetst met de Mann-Whitney U
toets en er kwam geen significant verschil naar voren bij Hopeloosheid (U=60, p=.496) en Acceptatie (U=56, p=.313). Het verschil tussen de antibioticaconditie en controleconditie bleek wel significant bij Agressie (U=24.5, p=.006). In grafiek 1 is te zien dat de
participanten in de antibioticaconditie significant hoger scoorden dan de controleconditie, wanneer er werd gekeken naar de cognitieve reactiviteit op een sombere stemming, in de vorm van agressieve gedachtepatronen.
Tabel 2 Gemiddeldes, standaarddeviaties en medianen van de controleconditie en antibioticaconditie op de CES-D, RRS en de Leids-R.
Controle Antibiotica
Gemiddelde Mediaan Gemiddelde Mediaan
CES-D 9.79 (3.70) 9.5 12.64 (14.10) 9 RRS Totaal 39.21 (9.58) 38.5 41.91 (11.73) 41 Reflectie 8.93 (3.45) 8 9.55 (2.84) 9 Peinzen 9.21 (2.97) 9 9.55 (2.84) 8 Leids-R Totaal 36.0 (11.95) 35 40.0 (13.99) 34 Risico Aversie 10.69 (4.04) 11 9.36 (3.17) 9 Controle 7.54 (3.76) 7 6.91 (4.01) 6 Rumineren 9.46 (3.09) 9 10.82 (4.45) 11 Hopeloosheid 3.77 (2.17) 3 3.90 (4.20) 2 Acceptatie .77 (1.48) 0 1.18 (1.54) 1
Agressie 3.77 (2.68) 3 7.81 (3.95) 7 SDs worden aangegeven tussen de haakjes.
Grafiek 1 Gemiddelde score op het subdomein Agressie van de Leids-R (cognitieve
reactiviteit op een sombere stemming, in de vorm van agressieve gedachtepatronen) tussen de antibioticaconditie en de controleconditie. De SDs worden aangegeven in de errorbars.
Discussie
Het doel van dit onderzoek was om te onderzoeken of antibiotica invloed had op depressiegevoeligheid bij gezonde mensen zonder psychiatrische stoornis. Er werd een controlegroep vergeleken met een antibioticagroep, waarbij de tijd tussen de antibioticakuur
en het onderzoek niet langer dan acht weken was. De depressiegevoeligheid werd in dit onderzoek omschreven door de mate van rumineren, cognitieve reactiviteit op een sombere stemming en de depressiesymptomen. Hoe hoger de mate van deze symptomen, hoe meer gevoelig iemand is voor het ontwikkelen van een depressie (Beck, 1967; Morrow & Nolen-Hoeksema, 1990; Treynor, Gonsalez, Nolen-Nolen-Hoeksema, 2003; Wisco & Lyubomirsky, 2008; Kruijt et al., 2013; Steenbergen et al., 2015; Van Rijsbergen & Bockting, 2016; Dijk, 2017). De verwachtingen waren dat antibiotica zou zorgen voor een hogere mate van
depressiesymptomen, rumineren en cognitieve reactiviteit. En daarom zou zorgen voor een hogere depressiegevoeligheid.
Eerder onderzoek gaf aanleiding voor deze verwachtingen. Antibiotica zorgt namelijk voor een verstoorde samenstelling van de microbiota (Dethlefsen et al., 2008; Jernberg et al., 2010; Modi et al., 2014). Microbiota spelen een rol bij de mentale gezondheid, omdat het via directe en indirecte mechanismen invloed heeft op de cognitieve functies en de stemming (Foster & Neufeld, 2013; Steenbergen et al., 2015; Lurie et al., 2015). Probiotica is een middel wat een positieve invloed heeft op de microbiota en daarnaast zorgt voor verminderde stemming-gerelateerde klachten en cognitieve problemen bij gezonde mensen (Logan & Katzman, 2005; Desbonnet, 2010; Messaoudi et al., 2011; Dinan & Cryan, 2013; Steenbergen et al., 2015). Aangezien antibiotica een negatieve invloed heeft op de microbiota, werd er verwacht dat antibioticagebruik zou leiden tot het verergerde stemming-gerelateerde klachten bij mentaal gezonde mensen. Het onderzoek van Lurie (2015) ondersteunde dit idee,
aangezien recidiverend antibioticagebruik geassocieerd was met een verhoogd risico op depressieklachten bij mentaal gezonde mensen.
Wanneer er enkel naar de gemiddeldes wordt gekeken valt het op dat de
antibioticagroep hoger scoort dan de controlegroep. De antibioticagroep scoort namelijk hoger op depressiesymptomen, rumineren en de cognitieve reactiviteit. De meeste van deze
verschillen bleken echter niet significant, zo werden er geen significante verschillen gevonden tussen de antibioticagroep en de controlegroep op depressiesymptomen en rumineren. Voor de cognitieve reactiviteit werd er alleen een significant verschil gevonden tussen de
antibioticagroep en controlegroep op het subdomein Agressie van de Leids-R. De conclusie is dus dat antibiotica over het algemeen niet leidt tot een hogere mate van
depressiegevoeligheid. Daarentegen leidt antibiotica wel tot een snellere activatie van disfunctionele gedachtepatronen, in de vorm van agressieve gedachtepatronen als reactie op een milde negatieve stemming. De activatie van agressieve gedachtes zijn geassocieerd met suïcidale ideeën en pogingen (Oquendo et al., 2006; Mann et al., 2008, aangehaald in
Steenbergen, 2015), wat zorgt voor meer depressiegevoeligheid. De hypothese kan dus deels worden aangenomen, omdat antibiotica via de activatie van agressieve gedachtepatronen kan zorgen voor meer depressiegevoeligheid.
Het is belangrijk meer onderzoek te doen naar de invloed van antibiotica op agressieve gedachtepatronen en depressiegevoeligheid. Zoals eerder genoemd wordt antibiotica in Europa en de VS in 15% van de behandelingen minimaal 1 keer voorgeschreven (Lurie, 2015), Het medicijn wordt dus vaak voorgeschreven, terwijl het mogelijk in verband staat met een gevoeligheid voor het ontwikkelen van stoornissen waar agressieve gedachtepatronen een rol spelen. Onderzoek zou inzicht kunnen geven in dit verband en dit zou vertaald kunnen worden naar de maatschappij. Waarbij patiënten, artsen en therapeuten kunnen inspelen op de mogelijke negatieve invloed van antibiotica op het mentale welzijn, en kunnen zoeken naar alternatieve oplossingen.
Er waren een aantal limitaties aan dit onderzoek waardoor de resultaten van het huidige onderzoek voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd.
Een tekortkoming van dit onderzoek was de kleine steekproef. Wanneer de steekproef klein is, wordt de power lager (Field, 2013). Een lage power verkleind de kans op het vinden
van een significant effect die werkelijk bestaat. Om een significant resultaat te vinden met een hoge power is het belangrijk een grotere steekproef te onderzoeken.
Een andere limitatie aan dit onderzoek is dat de antibioticagroep op een andere manier is geworven dan de controlegroep. De antibioticagroep bestond voornamelijk uit vrienden en familie van de onderzoekers. Deze manier van werven staat bekend als convenience sampling (Sedgwick, 2013), waarbij het selecteren van de participanten gebeurd op basis van
gemakkelijke beschikbaarheid of bereikbaarheid. Dit is minder willekeurig dan de selectie van de participanten in de controlegroep. Deze participanten kozen zelf voor deelname, zonder dat de onderzoekers daar invloed op hadden. Het verschil in willekeurige selectie tussen de groepen heeft mogelijk invloed op de representativiteit van de data. In
vervolgonderzoek is het beter een meer willekeurige manier van selecteren te gebruiken. Een laatste tekortkoming van dit onderzoek is het verschil van de tijd tussen de antibioticakuur en het onderzoek tussen de proefpersonen in de antibioticagroep. De range van die tijd tussen de kuur en het onderzoek liep van 0 tot 8 weken. Uit onderzoek van De la cochetière et al. (2005) is gebleken dat de samenstelling van de microbiota 24 uur na inname van antibiotica wordt verstoord. Na 4 dagen is 74% van de samenstelling hersteld en na 30 dagen 88%. De herstelfase loopt op tot 6 maanden of er wordt nooit volledig herstel bereikt (De la cochetière et al., 2005; Dethlefsen et al., 2008; Jernberg et al., 2010; Modi et al., 2014). Het is de vraag of het effect van antibiotica tijdens het onderzoek nog te meten was bij
participanten waarbij de microbiotabalans al meer dan 88% was hersteld. In
vervolgonderzoek is het wellicht beter een meer consistente antibioticagroep te testen, waarbij de kuur niet langer dan een week geleden is en het effect op de microbiota het grootst.
In dit onderzoek bleek antibiotica niet voor meer depressiesymptomen of rumineren te zorgen. Wel leidt antibiotica tot snellere activatie van agressieve gedachtepatronen als reactie op een sombere stemming. Dit resultaat is om te beginnen van belang, omdat antibiotica vaak
wordt gebruikt. Als antibiotica een negatieve invloed heeft op het mentale welzijn van mensen, is het belangrijk dat de maatschappij daarvan op de hoogte is zodat antibiotica minder gemakkelijk wordt voorgeschreven. Daarnaast geeft dit onderzoek meer bewijs voor het bestaan van de brein as. Het is interessant meer onderzoek te doen naar de darm-brein as en de invloed van antibiotica daarop, zodat er meer inzicht komt in het beïnvloeden van de mentale gezondheid.
Literatuurlijst
Arseneault-Bréard, J., Rondeau, I., Gilbert, K., Girard, S. A., Tompkins, T. A., Godbout, R., & Rousseau, G. (2012). Combination of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 reduces post-myocardial infarction depression symptoms and restores intestinal permeability in a rat model. British Journal of Nutrition, 107(12), 1793-1799.
Blazer, D. G., Moody-Ayers, S., Craft-Morgan, J., & Burchett, B. (2002). Depression in diabetes and obesity: racial/ethnic/gender issues in older adults. Journal of psychosomatic research, 53(4), 913-916.
Bouma, J., Ranchor, A. V., Sanderman, R., & van Sonderen, E. (1995). CES-D. Groningen, Noordelijk centrum voor gezondheidsvraagstukken, Rijksuniversiteit Groningen.
Bravo, J. A., Forsythe, P., Chew, M. V., Escaravage, E., Savignac, H. M., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2011). Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(38), 16050-16055.
De La Cochetiere, M. F., Durand, T., Lepage, P., Bourreille, A., Galmiche, J. P., & Dore, J. (2005). Resilience of the dominant human fecal microbiota upon short-course antibiotic challenge. Journal of clinical microbiology, 43(11), 5588-5592.
Desbonnet, L., Garrett, L., Clarke, G., Kiely, B., Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2010). Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of
depression. Neuroscience, 170(4), 1179-1188.
Dethlefsen, L., Huse, S., Sogin, M. L., & Relman, D. A. (2008). The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA
sequencing. PLoS biology, 6(11), e280.
Dijk, C. (2017, 9 oktober). Cognitieve modellen en interpretatie bias. [College Angst- en Stemmingsstoornissen 2016-2017]. Opgehaald op 30 oktober 2017 van
https://blackboard.uva.nl/webapps/blackboard/execute/content/file?cmd=view&content_id=_ 6865878_1&course_id=_212456_
Dinan, T. G., & Quigley, E. M. (2011). Probiotics in the treatment of depression: science or science fiction?. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 45(12), 1023-1025.
Field, A. (2013). Discovering statistics using IBM SPSS statistics. Sage.
Foster, J. A., & Neufeld, K. A. M. (2013). Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in neurosciences, 36(5), 305-312.
Jernberg, C., Löfmark, S., Edlund, C., & Jansson, J. K. (2010). Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology, 156(11), 3216-3223.
Kessler, R. C., Berglund, P. & Demler, O. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry, 12(3), 171-177.
Kruijt, A. W., Antypa, N., Booij, L., de Jong, P. J., Glashouwer, K., Penninx, B. W., & Van der Does, W. (2013). Cognitive reactivity, implicit associations, and the incidence of depression: a two-year prospective study. Plos one, 8(7), e70245.
Logan, A. C., & Katzman, M. (2005). Major depressive disorder: probiotics may be an adjuvant therapy. Medical hypotheses, 64(3), 533-538.
Lurie, I., Yang, Y. X., Haynes, K., Mamtani, R., & Boursi, B. (2015). Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. The Journal of clinical psychiatry, 76(11), 1522-1528.
Messaoudi, M., Lalonde, R., Violle, N., Javelot, H., Desor, D., Nejdi, A. & Cazaubiel, J. M. (2011). Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation
(Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. British Journal of Nutrition, 105(5), 755-764.
Miller, A. H., Maletic, V., & Raison, C. L. (2009). Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biological
psychiatry, 65(9), 732-741.
Modi, S. R., Collins, J. J., & Relman, D. A. (2014). Antibiotics and the gut microbiota. The Journal of clinical investigation, 124(10), 4212.
Morrow, J., & Nolen-Hoeksema, S. (1990). Effects of responses to depression on the remediation of depressive affect. Journal of Personality and Social Psychology, 58(3), 519– 527.
Nolen-Hoeksema, S., Wisco, B. E., & Lyubomirsky, S. (2008). Rethinking rumination. Perspectives on psychological science, 3(5), 400-424.
Steenbergen, L., Sellaro, R., van Hemert, S., Bosch, J. A., & Colzato, L. S. (2015). A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain, behavior, and immunity, 48, 258-264.
Steenbergen, L. (2016, 15 november). Brains? Consider the gut! [Web log post]. Geraadpleegd op 29 november, 2017, via http://www.libcblog.nl/articles/brains-consider-the-gut
Teasdale, J.D., Segal, Z.V., Williams, J.M.G., Ridgeway, V.A., Soulsby, J.M., & Lau, M. A. (2000). Prevention of relapse/recurrence in major depression by mindfulness-based cognitive therapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 68, 615-623.
Technische Onderzoeksondersteuning FMG (TOP) (2015). Surveytools. Opgehaald van http://labs.psychologie.uva.nl/software/webonderzoek/surveytools.html
Treynor, W., Gonzalez, R., & Nolen-Hoeksema, S. (2003). Rumination reconsidered: A psychometric analysis. Cognitive therapy and research, 27(3), 247-259.
Van der Does, A. J. W., & Williams, J. M. G. (2003). Leiden index of depression sensitivity-revised (LEIDS-R). Leiden University.
Van Rijsbergen, G. & Bockting, C. (2016). Cognitieve reactiviteit bij recidiverende depressie: potentieel veranderbare kwetsbaarheid? 49(4), 358-369. Geraadpleegd op 29 november, 2017, via https://www.tijdschriftgedragstherapie.nl/inhoud/tijdschrift_artikel/TG- 2016-4-2/Cognitieve-reactiviteit-bij-recidiverende-depressie-potentieel-veranderbare-kwetsbaarheid
