UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
Hypertension after kidney transplantation
Dobrowolski, L.C.
Publication date
2016
Document Version
Final published version
Link to publication
Citation for published version (APA):
Dobrowolski, L. C. (2016). Hypertension after kidney transplantation.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
CHAPTER 9
GENERAL DISCUSSION AND PERSPECTIVES
SUMMARY OF THE THESIS
SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY)
GENERAL DISCUSSION AND PERSPECTIVES
In Chapter 2 and 3 we observed a high prevalence of hypertension after kidney transplantation in adult as well as paediatric kidney transplant recipients. The main relevance of our findings in Chapter 2 as well as Chapter 3 is that hypertension treatment in its current form is unsatisfactory. The possibilities for optimisation and intensification of the blood pressure lowering regimens as well as collective uniform treatment approaches may contribute to this. There are a few major questions about current blood pressure research in general, which are also relevant for this thesis.
The registries offer single office based blood pressure measurements and there remain some questions to what extent single blood pressure readings offer a valid estimation of blood pressure. In the outpatient clinic, the white-coat effect might be of considerable influence. An outline of 24 h ambulatory or home blood pressure measurements to may therefore be preferable. The relatively infrequent use of 24 h ambulatory blood pressure measurement in regular practice, which has luckily gained increased approval and use in daily practice, may inform physicians as well as patients for more reliable blood pressure readings leading to more accurate blood pressure records to use in future research. The prevalence of hypertension is dependent on what target blood pressure is used. How hypertension is defined and what is categorised as hypertension and uncontrolled hypertension is dependent on the upper limit of what is regarded as normal blood pressure. Since blood pressure remains relatively constant in adult life, no division per age or differences for men and women are made, as in children percentile curves corrected for height and age and sex.1,2 However, for adult patients, it becomes increasingly
clear that we should not use the one-size-fits-all approach. Also in adult non-transplant patients, blood pressure treatment may merit tailoring. There is a longstanding discussion on the question about what level to aim at in treating blood pressure. The lower the better may not be a beneficial and adequate treatment goal in some patient groups. Some studies in non-transplant patients show higher cardiovascular disease event rates at lower blood pressure levels (‘J-curve’). Tailored blood pressure targets have already partially been recommended for diabetic and patients with kidney disease or transplant patients.3-8
However, the treatment targets are derived from extrapolation of non-transplant setting or from retrospective data analysis of hypertension and graft failure.9
In transplant patients, optimal blood pressure targets have never been prospectively studied, and therefore are an interesting field for further research.
The randomised intervention trial in Chapter 4 with normal vs. low dietary sodium intake showed that dietary sodium reduction indeed leads to a reduction in blood pressure in kidney transplant recipients. These patients were able shown to achieve a daily sodium intake as little as 90 mmol/day, equal to the recommended amount in guidelines for kidney transplant recipients as well as patients with hypertension. Although there is a question as to what extent continuation of a extreme low sodium diet outside study contexts is feasible for a larger set of patients, with motivated and intensively counselled and coached patients, we have shown that this is feasible. We agreed on the viability of daily sodium reduction in order to achieve and maintain blood
General discussion and perspectives
pressure reduction, in this context, with intensive, individualised dietary counselling and control of adherence by interim urinary sodium analysis. With this approach maintaining low levels of sodium intake was warranted. And although levels may seem hard to achieve, even a modest reduction in daily sodium intake to the recommended amount, can also lead to clinically significant effects on blood pressure.10,11 Kidney transplant
recipients with hypertension and their high cardiovascular disease risk need counselling, instructions and monitoring to achieve this lifestyle change.
Since renal sympathetic denervation has a strong pathophysiological rationale and has gained much attention for its positive effects on blood pressure after the publication of Symplicity HTN-1 and HTN-2.12,13 For kidney transplant recipients, renal sympathetic
denervation held the promise of being an attractive treatment to improve blood pressure and reduce daily amounts of antihypertensive drugs. Moreover, the native kidneys would be targeted with limited chance of harm. Therefore an intervention study was introduced, but although the number of kidney transplant recipients therapy resistant was approximately 8% (Chapter 2), the inclusion criteria were not easily met and intensification of the antihypertensive treatment most often resulted in a regulated blood pressure. However, although numerous non-sham controlled trials showed that this invasive, costly and irreversible potential treatment for treatment resistant hypertension was effective, renal sympathetic denervation failed to show a superior effect over a sham-procedure.14 Data from Chapter 7 from 21 patients with resistant
hypertension indicated that the current technique of renal sympathetic denervation is not capable of achieving meaningful denervation as quantified by 123I-mIBG readouts
and neurohormonal changes. This questions the applicability of the procedure and calls for technical improvements of denervation, to be studied in robust study designs that control for changes in medication compliance and life style modifications. The short-term enthusiasm need for a new technique is appealing, but it also presses to another discussion: does resistant hypertension exist? Many patients meet the criteria for resistant hypertension, although ‘pseudo resistance’ is more often present in many patients. Treatable secondary hypertension, white-coat effect and medication incompliance are frequently encountered when scrutinizing a patient with apparent resistant hypertension. If all causes of ‘pseudo resistance’ are excluded, then refractory hypertension is present: a condition with a prevalence of 0.5%.15
Non-compliance to antihypertensive therapy is high.16-18 Confirmation of medication
adherence is difficult especially in outpatient clinical settings but needs more attention in daily practice. Intensifying the cooperation between general practitioners, pharmacies, nursing home-care and the specialists may be needed to assess medication adherence in order to increase compliance and in order to gain insight in the origins of therapy resistance. For dietary adherence to low sodium diets, biochemical testing on 24 h urine excretion of medication metabolites and assessment can play a role before larger efforts are implemented. In our view, novel invasive therapies such as renal sympathetic denervation are not ready for daily practice. Such therapies should exclusively be retained and possibly used in research contexts for patients with confirmed refractory hypertension. In short: one can better make use of the old and known, rather than the new and unidentified.
REFERENCES
1. Banker A, Bell C, Gupta-Malhotra M, Samuels J. Blood pressure percentile charts to identify high or low blood pressure in children. BMC Pediatrics 2016;16:(1):98.
2. Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114(2 Suppl 4th Report): 555-576. 3. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton
DG, et al. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. New Eng J Med 2010; 362(17): 1575-1585.
4. Tsika EP, Poulimenos LE, Boudoulas KD, Manolis AJ. The J-Curve in Arterial Hypertension: Fact or Fallacy? Cardiology 2014; 129(2): 126-135.
5. Weiner DE, Tighiouart H, Levey AS et al. Lowest Systolic Blood Pressure Is Associated with Stroke in Stages 3 to 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18(3): 960-966. 6. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB et al. Intensive vs Standard Blood Pressure
Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥ 75 Years: A Randomized Clinical Trial. J Am Med Assoc 2016; 315(24): 2673-2682.
7. Xu W, Goldberg SI, Shubina M, Turchin A. Optimal systolic blood pressure target, time to intensification, and time to follow-up in treatment of hypertension: population based retrospective cohort study, Brit Med J 2015; 250: h158. 8. Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM et al. Treatment of hypertension in patients 80 years and older: the lower the better? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2010; 28(7): 1366-1372. 9. Kasiske BL, Anjum S, Shah R et al. Hypertension after kidney transplantation. Am J Kidney Dis 2004; 43(6): 1071-1081. 10. Suckling RJ, He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Modest Salt Reduction Lowers Blood Pressure and Albumin Excretion in Impaired Glucose Tolerance and Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Double-Blind Trial. Hypertension 2016; 67(6): 1189-1195.
11. Whelton PK, Appel LJ, Sacco RL et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease: further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations. Circulation 2012; 126(24): 2880-2289.
12. Symplicity HTNI, Esler MD, Krum H et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376(9756): 1903-1909.
13. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373(9671): 1275-1281.
14. Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370(15): 1393-1401.
15. Calhoun DA, Booth JN, 3rd, Oparil S et al. Refractory hypertension: determination of prevalence, risk factors, and comorbidities in a large, population-based cohort. Hypertension 2014; 63(3): 451-458.
16. De Geest S, Ruppar T, Berben L, Schonfeld S, Hill MN. Medication non-adherence as a critical factor in the management of presumed resistant hypertension: a narrative review. EuroIntervention 2014; 9(9): 1102-1109.
17. Schroeder K, Fahey T, Ebrahim S. Interventions for improving adherence to treatment in patients with high blood pressure in ambulatory settings. Cochrane Dat Syst Rev 2008; 4:CD004804.
18. Fischer MA, Stedman MR, Lii J et al. Primary medication non-adherence: analysis of 195,930 electronic prescriptions. J Gen Intern Med 2010; 25(4): 284-290.
Summary
SUMMARY OF THE THESIS
Hypertension increases the cardiovascular risk in kidney transplant recipients. In this thesis the epidemiology of hypertension after kidney transplantation is evaluated, we studied the effect of sodium reduction on blood pressure in kidney transplant recipients and lastly, we assessed effects of renal denervation in sympathetic nerve activity in non-transplant patients with resistant hypertension 123I-metaIodobenzylguanidine
(123I-mIBG) scintigraphy readouts.
In Chapter 2 the epidemiology of hypertension and therapeutic efficacy is assessed in a large Dutch transplantation cohort. We studied data from the Netherlands Organ Transplant Registry (NOTR) and we additionally studied data from the kidney transplant department of the Academic Medical Centre in Amsterdam to gain more detailed information on prescription and dosages of antihypertensive agents. Hypertension was highly prevalent with 77.2% of kidney transplant recipients having a blood pressure exceeding the recommended ≥ 130/80 mmHg. Also, maximum dosages of antihypertensive agents turned out not to be fully exploited: among the kidney transplant recipients using at least one antihypertensive agent, sub-maximal dosages were prescribed to 74%, suggesting a possibility to increase dosage or number of antihypertensive agents. Treatment resistant hypertension was present in approximately 8% of the kidney transplant recipients. Also, the sodium intake of 147 mmol/day, inferred from 24 h urine samples, exceeded the daily-recommended dosage of 90 mmol/day. We concluded that current antihypertensive therapy in adult Dutch kidney transplant recipients merits intensification of treatment, which calls for closer supervision and monitoring of hypertension.
Since hypertension is also frequently encountered in paediatric and young kidney transplant recipients, we studied prevalence of hypertension and uncontrolled hypertension in the Dutch paediatric and young, up to 30-year-old kidney transplant recipients in Chapter 3. We used different definitions to assess prevalence. We also evaluated the influence of transition from paediatric to adult care on hypertension, since transition has been suggested to be associated with lower compliance and consequently with less control of hypertension and graft failure. Lastly, since there are no reports on management policies of antihypertensive care after transplantation, we set out to evaluate the possible variations in policies.
We used the ‘Renal Insufficiency Therapy in CHildren – Quality assessment and improvement project’ (RICH-Q) database and NOTR databases to collect cross-sectional as well as longitudinal data. Hypertension and uncontrolled hypertension were more prevalent in young adult kidney transplant recipients (86.4% and 75.8%) than in paediatric kidney transplant recipients (62.7% and 38.3%) when the KDIGO guideline definition was used (blood pressure > p90 for paediatric kidney transplant recipients and blood pressure > 130/80 mmHg for kidney transplant recipients of 18 years and older). There was no effect of transition on systolic blood pressure or
prevalence of uncontrolled hypertension in the longitudinal analysis. Finally, we observed from the questionnaires that antihypertensive policies vary considerably between and within centres. These variations included the definition of hypertension, blood pressure measurement techniques and antihypertensive treatment.
In Chapter 4 we focus on a part of treatment of hypertension after transplantation. Sodium reduction is thought be an attractive antihypertensive method and lowers the burden of daily drug load, however, the correlation between sodium intake and blood pressure has only been derived from observational studies in non-transplant hypertensive population. Therefore, we performed a randomized crossover clinical trial to investigate the effects of dietary sodium reduction and its effect on blood pressure and urinary albumin excretion in stable kidney transplant recipients treated with renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. We randomly assigned 23 stable kidney transplant recipients to a 6-week regular-sodium diet (target: 150 mmol/24 h) and a 6-week low-sodium diet (target: 50 mmol/24 h). Blood pressure and biochemical markers of kidney function were measured and dietary compliance was assessed using 24 h urine samples. This study demonstrates that sodium reduction is feasible and does not compromise graft-function. The reduced dietary sodium intake strongly decreases systolic and diastolic blood pressure, but does only have a modest non-significant effect on urinary albumin excretion. These results reinforce the role of sodium reduction in the management of post-transplant hypertension.
The absence of nocturnal dipping in blood pressure, an additional risk factor for cardiovascular disease, may be related to the immunosuppressive regimens in kidney transplant recipients. Therefore, we evaluated the prolonged release vs. twice daily calcineurin inhibitor tacrolimus in Chapter 5. We hypothesised that the prolongued release tacrolimus would result in less peak levels and therefore less nocturnal hypertension. We evaluated 24 h blood pressure records of a small group of patients using the once-daily formulation, the twice-daily and of patients on calcineurin-free immunosuppressive regimens. We could not find a difference in blood pressure dipping profiles in patients using the prolongued release once-daily tacrolimus compared to the twice-daily formulation of tacrolimus. We therefore concluded that tacrolimus prolonged release once-daily as compared to the twice-daily formulation did not provide benefits on nocturnal blood pressure profiles in kidney transplant recipients. In Chapter 6 we studied reinnervation of the kidney allograft: the kidney allograft is entirely denervated at time of transplantation, but histologic evidence shows that sympathetic nerves restore in time after transplantation. To what extent these nerves are of any function is yet unidentified. The minimally invasive nuclear imaging technique 123I-meta-iodobenzylguanidine (123I-mIBG) scintigraphy allows assessment
of functional sympathetic nerve activity in vivo. We hypothesised that nerves regrow after transplantation and could be visualised using 123I-mIBG readouts. We studied
12 stable kidney transplant recipients with a median of 7.4 years after transplantation (range 0.1-34 years after transplantation). Planar 123I-mIBG scintigraphy and SPECT
Summary
with low dose CT was performed at 15 min and 4 h after injection of 123I-mIBG. No
correlation was found between creatinine clearance and uptake of 123I-mIBG. Uptake
of 123I-mIBG at 15 min, but not at 4 h p.i, was significantly correlated with time after
transplantation. This suggests that there is functional sympathetic reinnervation in human renal allografts increasing over time after transplantation, independent of allograft function.
An intensively studied, but not yet proven, treatment of resistant hypertension is catheterbased renal sympathetic denervation. The renal sympathetic denervation procedure has shown to create a wide inter-individual variety of blood pressure response. This variation might partially be related to incomplete nerve disruption. There is no technique to assess the changes in renal sympathetic nerve activity after renal sympathetic denervation. In Chapter 7 we hypothesised that changes in sympathetic nerve activity after RDN assessed by renal 123I-mIBG scintigraphy relate to changes in
blood pressure, plasma renin activity and catecholamines. In 21 patients with resistant hypertension, we studied the effects on blood pressure and biochemical parameters after renal sympathetic denervation and assessed 123I-mIBG uptake parameters. After
renal sympathetic denervation, office systolic blood pressure decreased significantly from 172 to 153 mmHg, but diastolic blood pressure was not significantly altered 97 to 90 mmHg. No significant effects were seen on 24 h ambulatory blood pressure, plasma renin activity and catecholamines in plasma and urine. Renal 123I-mIBG uptake and
washout did not change significantly after renal sympathetic denervation, suggesting that incomplete renal denervation is a possible explanation for the lack of renal sympathetic denervation efficacy.
In Chapter 8, we describe the case of a 50 year-old male kidney transplant recipient (9 years after transplantation) with post renal transplant resistant hypertension who underwent uncomplicated bilateral renal sympathetic denervation of his native kidneys. Two weeks after the procedure his office blood pressure dropped from 139/93 to 127/82 mmHg. At six months after renal sympathetic denervation, blood pressure records allowed a stepwise reduction of two antihypertensive agents and one was reduced with 50%. The 24 h blood pressure measurements reduced by -9/-5mmHg while graft function remained stable. This case did not prove efficacy of renal sympathetic denervation, but showed feasibility of native, atrophied kidney arteries in a kidney transplant recipient. Since renal sympathetic denervation was not proven to be effective in the sham-controlled trial of Symplicity HTN-3 [Bhatt et al. New England Journal of Medicine 2014], we discontinued our uncontrolled open label-study after inclusion of this patient.
SAMENVATTING (DUTCH)
Hypertensie is een belangrijke modificeerbare risicofactor voor hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten. In dit proefschrift wordt de epidemiologie van hypertensie na niertransplantatie beschreven, hebben wij het effect van natriumbeperking op de bloeddruk bij niertransplantatiepatiënten bestudeerd en keken wij naar het effect van eenmaal of tweemaal daagse dosering van een calcineurineremmer op de nachtelijke bloeddruk. Tevens bestudeerden wij de effecten van renale sympathicus denervatie op de sympathische zenuw activiteit in patiënten met resistente hypertensie (zonder niertransplantatie) en keken wij naar de effecten van renale sympathicus denervatie met 123I-meta Iodobenzylguanidine (123I-mIBG) scintigrafie.
In hoofdstuk 2 bestudeerden we de prevalentie van hypertensie en het effect van de huidige bloeddrukbehandeling in een groot Nederlands cohort van volwassen niertransplantatiepatiënten. We gebruikten hiervoor data van de Nederlandse Orgaan Transplantatie Registratie (NOTR). Daarnaast gebruikten wij data van de patiënten uit het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam (AMC), om meer gedetailleerde informatie over het voorschrijven en doseringen van antihypertensiva (bloeddruk medicatie) te verkrijgen.
In dit cohort (AMC en NOTR) had 77% van de niertransplantatie patiënten een bloeddruk die boven de aanbevolen ≥ 130/80 mmHg lag. 74% van de patiënten kreeg een sub-maximale dosering van antihypertensiva voorgeschreven. Dit suggereert dat er een mogelijkheid is om de dosering of het aantal antihypertensiva te verhogen. Resistente hypertensie (hypertensie die onvoldoende reageert op behandeling met drie of meer verschillende klassen van antihypertensieve medicatie en het opvolgen van leefstijladviezen) was slechts aanwezig bij 8% van de niertransplantatiepatiënten. De dagelijkse natrium (zout) inname van 147 mmol/dag, berekend vanuit 24-uurs urine monsters, overschreed de dagelijks aanbevolen hoeveelheid natrium van 90 mmol/dag. Dit impliceert dat de zoutinname te hoog is en zou kunnen worden verminderd in deze patiënten (zie ook hoofdstuk 4). Wij concluderen dat de huidige bloeddruk behandeling bij Nederlandse niertransplantatiepatiënten geoptimaliseerd en geïntensiveerd zou kunnen worden.
In hoofdstuk 3 bestudeerden we de prevalentie van hypertensie en ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. het hebben van een hoge bloeddruk of het hebben van een hoge bloeddruk ondanks behandeling met bloeddrukverlagende medicatie) bij Nederlandse jongere (tot 30 jaar oude) niertransplantatiepatiënten. Aangezien de kinder- en volwassen-nefrologen verschillende definities van hypertensie hanteren, keken wij naar de prevalentie van hypertensie waarbij de verschillende definities gebruikt werden. Ook bestudeerden wij het effect van de overgang van kindernefrologische transplantatiezorg naar volwassenen nefrologische zorg ’transitie’ omdat het effect van deze overgang mogelijk leidt tot een lagere therapietrouw, met hierdoor mogelijk onvoldoende controle van de bloeddruk. Tenslotte werd gekeken naar de therapie en het gestandaardiseerd
Samenvatting
beleid in de behandeling van hypertensie na niertransplantaties. Daarvoor zochten wij naar verschillen en overeenkomsten in het antihypertensieve beleid tussen de Nederlandse transplantatiecentra. Voor deze studie gebruikten wij de database van de ‘Renal Insufficiency Therapy in Children: Quality Assessment and Improvement’ (RICH-Q) en de NOTR database om cross-sectionele en longitudinale data te verkrijgen en werden er vragenlijsten naar de kinder- en volwassen nefrologen gestuurd. Hypertensie en ongecontroleerde hypertensie kwam vaker voor bij jong volwassen niertransplantatiepatiënten (86% en 76%) dan bij kinder-niertransplantatiepatiënten (63% en 38%) als de definitie van de KDIGO richtlijn werd gebruikt (bloeddruk > p90 voor kinder-niertransplantatiepatiënten en bloeddruk > 130/80 mmHg voor 18 jaar en ouder). De longitudinale analyse toonde geen effect van transitie op systolische bloeddruk of de prevalentie van ongecontroleerde hypertensie. Tenslotte zagen wij uit de vragenlijsten dat het behandelbeleid tussen, maar ook binnen de niertransplantatiecentra aanzienlijke verschillen vertoont. Dit ging met name over de definitie van hypertensie, de bloeddruk meettechniek en de antihypertensieve behandeling. Verdere homogenisering en standaardisering van deze zorg zou betere vergelijking tussen centra mogelijk maken en daardoor kunnen bijdragen aan kwaliteit van de zorg. De studie laat het belang zien van bloeddruk controle en behandeling bij jonge en jongvolwassen niertransplantatiepatiënten.
In hoofdstuk 4 hebben wij onze aandacht gericht op de behandeling van hypertensie na niertransplantatie. In niet-transplantatie patiënten is natrium (zout) beperking een effectieve bloeddrukverlagende therapie en een behandeling tegen de uitscheiding van proteïne (eiwit) en natriumbeperking kan de last van de dagelijkse inname van medicatie verminderen. Echter, of dit bij transplantatie patiënten een zelfde effect zou hebben was onbekend; mogelijk zou het effect van volume depletie wel de transplantaatnier kunnen schaden. Daarom voerden wij een gerandomiseerde cross-over studie uit onder niertransplantatie patiënten die behandeld waren met renine-angiotensine-aldosteron systeem blokkade om de effecten van natriumbeperking op de bloeddruk en albumine uitscheiding in de urine te onderzoeken. Aan 24 stabiele niertransplantatie patiënten werd in gerandomiseerde volgorde een zes weken durend regulier natrium bevattend dieet (doel: 150 mmol/24 u) en een zes weken durend natriumarm dieet (doel: 50 mmol/24 u) voorgeschreven. Bloeddruk en biochemische markers van de nierfunctie werden gemeten en het naleven van de dieet instructies werd gecontroleerd door middel van 24-uurs urine controle. De verminderde natriuminname (87 ± 55 mmol/24 uur tijdens het natriumarme dieet) ging gepaard met een sterke reductie van de systolische (140 ± 14 mmHg naar 129 ± 12 mmHg) en diastolische (86 ± 8 naar 79 ± 8 mmHg) bloeddruk, maar slechts een klein, niet-significant effect op albumine excretie in de urine. De studie toonde aan dat natriumbeperking haalbaar is en geen nadelig effect heeft op de transplantaatfunctie. De resultaten van deze studie bekrachtigen de rol van natriumbeperking in de behandeling van hypertensie na niertransplantatie. Bij gezonde personen treedt er ‘s nachts een daling van de bloeddruk op ('dipping'). De afwezigheid van een deze nachtelijke bloeddruk daling is een additionele
risicofactor voor cardiovasculaire ziekte. Het ontbreken van die nachtelijke bloeddruk daling bij niertransplantatie patiënten heeft mogelijk te maken met het gebruik van immunosuppressiva (afweeronderdrukkers om afstoting van de transplantaatnier te voorkomen), in het bijzonder de calcineurine-remmers. Omdat het meest frequent voorgeschreven immunosuppressivum tacrolimus piek-spiegels bereikt bij het tweemaal daags voorschrijven, keken wij of een eenmalige dosering met vertraagde afgifte tot betere bloeddruk ‘dipping’ profielen zou leiden in vergelijking met de tweemaal–daagse dosering tacrolimus in hoofdstuk 5. Wij keken ook naar patiënten zonder het gebruik van calcineurineremmers. Bij 46 niertransplantatie patiënten met een mediane tijd na transplantatie van 1 jaar en gemiddelde kreatinineklaring van 63 ml/min/1.73m2,
analyseerden wij 24-uurs bloeddrukmetingen. Een nachtelijke ‘dipping’ van ≥ 10% was aanwezig bij 6 van de 26 patiënten met tweemaal daagse dosering, in geen van de 9 patiënten met een eenmaal daagse dosering en bij 1 van de 11 patiënten zonder gebruik van een calcineurineremmer. Tussen de patiëntengroepen werd geen significant verschil gevonden, ook niet na correctie voor leeftijd tijd na transplantatie, kreatinine klaring en natriuminname. Dit weliswaar kleine onderzoek, geeft geen steun voor de hypothese dat de eenmaal daags langwerkende tacrolimus een betere nachtelijke bloeddrukprofielen geeft in vergelijking met de tweemaal daagse dosering.
In hoofdstuk 6 bestudeerden wij de reïnnervatie (opnieuw aangroeien van de zenuwen) van het niertransplantaat. Ten tijde van transplantatie is de transplantaatnier volledig gedenerveerd (de zenuwvezels die naar de nier toelopen zijn onderbroken) maar er is histologisch (weefselonderzoek) bewijs dat sympathische zenuwvezels regeneren (herstellen) na transplantatie. Het is echter onbekend of de aangegroeide zenuwen enige functionaliteit bezitten. De weinig invasieve nucleair geneeskundige afbeeldingstechniek
123I-meta-iodobenzylguanidine (123I-mIBG) scintigrafie, kan sympathische zenuwactiviteit
in vivo aantonen. Voor deze studie stelden wij de hypothese op dat zenuwen aangroeien na transplantatie en dat deze zenuwen kunnen worden gevisualiseerd met een 123I-mIBG
scintigrafie. Bij twaalf stabiele niertransplantatie patiënten van gemiddeld 7.4 jaar na transplantatie (range 0.1-34 jaar na transplantatie) werd een 123I-mIBG scintigrafie en
SPECT met een lage dosis CT verricht op 15 minuten en vier uur na de toediening van 123I-mIBG. Wij zagen geen correlatie tussen de nierfunctie en de opname van het 123I-mIBG. Er was een relatie met de opname van 123I-mIBG op 15 minuten na injectie
met tijd na transplantatie, maar niet op de vier-uurs opnamen. Dit suggereert dat er functionele sympathische reïnnervatie van het humane niertransplantaat plaatsvindt in de jaren na transplantatie, die onafhankelijk is van transplantaatfunctie.
Een nieuwe behandeling van therapieresistente hypertensie is catheter-geleide renale sympathicus denervatie. Hierbij worden de zenuwen die naar de nier toelopen in de nierarterie (slagader) doorgebrand met radiofrequente golven. Deze procedure leidt echter tot een brede (inter-) individuele variatie in het bloeddrukeffect. Deze variatie zou gerelateerd kunnen zijn aan het onvolledige deactiveren van de sympathische zenuwvezels. Maar tot nu toe was er geen techniek die de veranderingen in renale sympathische activiteit kon meten en zo de effecten op sympathicus activiteit van
Samenvatting
renale sympathicus denervatie kon objectiveren. In hoofdstuk 7 bestudeerden wij de sympathische zenuwactiviteit na renale sympathicus denervatie met het gebruik van renale 123I-mIBG scintigrafie, zoals geïntroduceerd in hoofdstuk 6. Onze hypothese luidde
dat renale denervatie zou leiden tot veranderingen in de sympathische zenuwactiviteit en dat deze veranderingen zichtbaar zouden zijn met 123I-mIBG scintigrafie, bloeddruk,
plasma reninewaarden en catecholamines (hormonen in bloed en urine die bij sympathische zenuwactiviteit verhoogd zijn). Bij 21 patiënten met therapieresistente hypertensie hebben wij de effecten op bloeddruk, biochemische parameters en 123I-mIBG
scintigrafie waarden bepaald. Na renale sympathicus denervatie was de systolische bloeddruk gemiddeld significant verlaagd (van 172 naar 153 mmHg), maar dit gold niet voor diastolische bloeddruk (97 naar 90 mmHg). Er werden geen significante effecten gezien op 24 uurs bloeddrukmeting, plasma renine activiteit of catecholamines in plasma of urine. De renale opname en uitwas (‘washout’) van 123I-mIBG veranderde
niet significant na renale denervatie. Dit zou kunnen betekenen dat er sprake was van incomplete renale denervatie, die het afwezige effect van renale denervatie zou kunnen verklaren.
In hoofdstuk 8 beschrijven wij een casus van een 50 jarige niertransplantatie patiënt negen jaar na zijn transplantatie, die therapieresistente hypertensie had en een ongecompliceerde bilaterale renale denervatie van zijn ‘natieve’ (eigen) nieren onderging. Twee weken na de procedure was zijn bloeddruk gedaald van 139/93 naar 127/82 mmHg. Zes maanden na de denervatie waren zijn bloeddrukwaarden zodanig gedaald dat zijn antihypertensieve medicatie kon worden afgebouwd. Twee antihypertensiva konden worden gestaakt en de dosering van het derde antihypertensivum werd gereduceerd met 50%. De 24-uurs bloeddrukmeting was gedaald met 9/5 mmHg en zijn transplantaatfunctie bleef stabiel. Deze casus toont niet direct de effectiviteit aan van renale denervatie in deze patiëntenpopulatie, maar laat wel zien dat renale denervatie uitvoerbaar is bij natieve nieren met geatrofieerde (verschrompelde) nierarteriën. Omdat renale denervatie niet bewezen effectief bleek te zijn in een gecontroleerde studie met patiënten die een placebo-denervatie ondergingen (‘sham intervention’) van Symplicity HTN-3 [Bhatt et al. New Engand Journal of Medicine 2014], staakten wij deze ongecontroleerde open-label studie na de inclusie van deze ene patiënt.
