DE VERSPREIDING VAN EEN
SUPERBACTERIE
Het modelleren van een resistente
Staphylococcus aureus
bacterie
Abstract
De Methicilline Resistente Staphylococcus aureus (MRSA) bacterie is een bacterie die resistent is tegen penicillines, een groep van antibiotica. Deze MRSA bacterie wordt onder andere verspreid in ziekenhuizen. Besmetting met MRSA gaat via de neusholte en kan leiden tot infecties in de luchtwegen. In Nederland is door goede preventieve maatregelen een zeer lage prevalentie van MRSA. In landen waar een lagere controle en zorgvuldigheid met het gebruik van antibiotica zijn, worden meer patiënten besmet met MRSA. In dit verslag is de intercontinentale verspreiding van MRSA tussen de Verenigde Staten (VS) en Europa gemodelleerd door middel van een
ziektecompartimentenmodel. In dit onderzoek wordt onderscheid gemaakt tussen de community en een ziekenhuis. Naar aanleiding van het onderzoek kan geconcludeerd worden dat het model op dit moment niet voldoende betrouwbaar is om de verspreiding van de HA-MRSA te modelleren. Dit komt door de grote hoeveelheid data die nog ontbreekt en het gebruik van onbetrouwbare data. Voor eventueel vervolgonderzoek zou data over verschillende werelddelen meer overeen moeten komen, zodat een betrouwbaarder model ontwikkeld kan worden.
Sanne Eggengoor (10729895)
Josephien Bakker (10766235)
Maaike de Beaufort (10720480)
19 januari 2018
Opdracht 5: Eindverslag
M. Egas en J. Zandveld
Aantal woorden: 5014
Inhoudsopgave
Inleiding 3 Theoretisch kader 6x Methoden 9 Resultaten 13 Discussie 20 Conclusie 22 Literatuurlijst 23 Bijlagen 27Bijlage 1: interviews met experts 27
Interview Manon Haverkate 27
Interview Rob Willems 29
Interview Jaap Wagenaar 31
Conclusie 32
Inleiding
Sinds de introductie van antibiotica in 1928 door Fleming, zijn vele levens verbeterd en lijden minder mensen aan infecties en ziekten (Buchman, Dushoff, et al. 2008). Helaas is het genezende effect van antibiotica de laatste aantal jaren afgenomen door overmatig gebruik van verschillende medicijnen en zijn verschillende vormen van resistentie opgetreden. Het ontstaan van antibioticaresistente bacteriën is een groeiend en complex probleem voor de volksgezondheid (Oldfield & Feng, 2014). Hoewel het aantal sterf- en ziektegevallen is afgenomen sinds de ontdekking van antibiotica, hebben antibiotica de selectiedruk op bacteriën opgevoerd (Spicknall et al., 2013). Een gevolg hiervan is dat bacteriën kunnen ontstaan die resistent zijn voor één of meerdere antibiotica, met als resultaat dat infecties van deze bacteriën veel moeilijker behandelbaar worden. Steeds meer bacteriën ontwikkelen resistentie tegen antibiotica. Door onder andere de globalisering, verspreiden mensen zich steeds makkelijker en daarmee ook de resistente bacteriën. Dit zorgt voor toenemende bedreiging voor de volksgezondheid. Het is daarom van belang dat deze verspreiding in kaart wordt gebracht. Een manier om die te visualiseren is door een model te implementeren zodat eventueel bijtijds actie ondernomen kan worden om deze verspreiding te stoppen. In dit onderzoek wordt specifiek gekeken naar de
Staphylococcus aureus bacterie, omdat dit een veel voorkomende bacterie is die ook voor steeds meer antibiotica resistent wordt.
Een bekende variant van deze bacterie is de Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). In 1961 werd deze bacterie voor het eerst beschreven en in 1968 vond de eerste
(gedocumenteerde) uitbraak plaats. Onderzoek toont aan dat MRSA gemiddeld verantwoordelijk is voor 57% van de Staphylococcus aureus isolaten die nosocomiale infecties (door verblijf in
ziekenhuis ontstaan) veroorzaken op intensive care-eenheden (Davis, Stewart, et al, 2004). Er bestaan verschillende vormen van de MRSA bacterie: de livestock-associated MRSA (LA-MRSA), de community-acquired MRSA (CA-MRSA) en de hospital-acquired MRSA (HA-MRSA). Deze laatste vorm van resistentie wordt in dit onderzoek onderzocht, omdat het de meest relevante bacterie is waarvan de verspreiding gemodelleerd kan worden. Besmetting met MRSA kan namelijk tot veel gezondheidsrisico’s leiden. Infectie met de MRSA bacterie kan voor verschillende ziekten zorgen, zoals longontsteking, bloedvergiftiging en Toxischeshocksyndroom (Vysakh & Jeya, 2013).
Voordat de verspreiding gemodelleerd kan worden, moeten veel gegevens worden verzameld en een model worden bedacht. Ook spelen verschillende factoren mee, zoals hygiëne, protocol en beschikbaarheid van antibiotica. Antibioticaresistentie is een complex probleem dat vanuit
verschillende disciplines benaderd moet worden. Allereerst is het ontstaan van resistentie binnen een bacterie een ingewikkeld biologisch proces waar een gemuteerd gen bij betrokken is. De Biomedische
Wetenschap (BMW) heeft kennis over hoe bacteriën en antibiotica werken en hoe resistentie ontstaat, de Kunstmatige Intelligentie (KI) beschikt over tools om complexe systemen te simuleren. Tot slot kan de Medische Informatiekunde (MI) een brug slaan tussen de eerste twee disciplines door de eigenschappen van de bacterie te analyseren. Daarmee kan vastgeseld worden op welke wijze deze van toepassing kunnen zijn voor het simuleren van een verspreidingsmodel. Daarnaast zijn data nodig voor het simuleren van de verspreiding met behulp van een model. Het zoeken en verwerken van deze data is ook een tak van de MI. Zoals hierboven beschreven zijn alle drie de disciplines noodzakelijk om dit interdisciplinaire probleem te onderzoeken.
Uit eerder onderzoek van Lindgren blijkt dat het lastig is om de juiste data te vinden voor een goed ziektecompartimentenmodel (2017) en daarom is ervoor gekozen om in dit onderzoek te
focussen op de verspreiding tussen de Verenigde Staten (VS) en Europa. Over deze werelddelen is namelijk voldoende informatie te vinden. Voor continenten als Afrika, Azië, Zuid-Amerika, Australië en Nieuw Zeeland is veel minder onderzoek gedaan naar deze bacterie en de mogelijke verspreiding ervan.
Uiteindelijk zal in dit onderzoek de volgende hoofdvraag, met bijbehorende deelvragen, worden beantwoord:
Kan de continentale verspreiding in de Verenigde Staten en Europa van een HA-MRSA bacterie gemodelleerd worden aan de hand van een ziektecompartimentenmodel?
1. Hoe ontstaat resistentie in de HA-MRSA bacterie en voor welke antibiotica kan een resistentie ontstaan?
2. Welke data met betrekking tot de verspreiding van de HA-MRSA bacterie zijn van belang wanneer de verspreiding tussen de VS en Europa gemodelleerd wordt aan de hand van een ziektecompartimentenmodel?
3. Hoe kunnen de data over de HA-MRSA bacterie in een ziektecompartimentenmodel geïntegreerd worden?
Verwacht wordt dat de prevalentie, gemodelleerd aan de hand van een ziektecompartimentenmodel, niet veel zal toenemen. De oorzaak hiervan is dat steeds meer maatregelen worden getroffen tegen de verspreiding van HA-MRSA, vooral in het noorden van Europa en de VS. Denk bijvoorbeeld aan het ‘search and destroy’ beleid in Nederlandse ziekenhuizen en de verbeterde hygiëne van meer
ontwikkelde landen (Köck, et al 2014).
Allereerst zal een literatuuronderzoek worden uitgevoerd omtrent de voorkennis, theorieën en mogelijk te gebruiken ziektecompartimentenmodel. Deze informatie wordt verwerkt in het theoretisch
kader. Vervolgens zullen de eerste twee deelvragen met behulp van het theoretisch kader en extra literatuur worden beantwoord. Het antwoord op de tweede deelvraag, over de variabelen van het model, kan dan mede met het gekozen ziektecompartimentenmodel de verspreiding van de HA-MRSA bacterie modelleren. In de discussie wordt de stand van het huidige onderzoek over de verspreiding van de MRSA bacterie bediscussieerd. Tot slot wordt het verslag afgesloten met de beantwoording van de hoofdvraag in de conclusie en een model waarin de verspreiding met behulp van een grafiek wordt weergeven.
Theoretisch kader
De grootste oorzaak van het resistent worden van bacteriën is het overmatig gebruik van antibiotica (Goossens, Ferech, Stichele van der, & Elseviers, 2005). Elk land heeft verschillende wetten en richtlijnen voor het voorschrijven van medicatie, waardoor in sommige landen makkelijker antibiotica wordt voorgeschreven. In Europa alleen al is een duidelijk onderscheid te zien. In zuidelijk en centraal gelegen Europese landen is het
gebruik van antibiotica bijvoorbeeld veel hoger dan in het noorden van Europa (Goossens, et al. 2005).
Wereldwijd gezien is het gebruik van antibiotica tussen 2000 en 2010 toegenomen met 35%, gemeten in ‘standard units’ (Boeckel van, et al, 2017). Een voorbeeld van een standard unit is de ‘Defined daily dosis’ (DDD): de dagelijkse
hoeveelheid antibiotica die men inneemt (Goossens, et al 2005). In het bovenste gedeelte van figuur 1 is het antibioticagebruik in 2010 te zien. Het onderste gedeelte laat de toename (2000 tot 2010) zien per land.
Dit onderzoek richt zich op de Hospital-Acquired MRSA (HA-MRSA). Deze vorm van MRSA wordt vooral verspreid in ziekenhuizen. “De Community-Acquired MRSA (CA-MRSA) komt vooral voor in gesloten gemeenschappen zoals kleedkamers, militaire barakken en gevangenissen”, aldus Rob Willems (pers. comm. 24 oktober 2017). Er zijn een paar opmerkelijke verschillen tussen de HA-MRSA en de CA-MRSA. Dragers van de HA-MRSA bacterie zijn gemiddeld 68 jaar oud, terwijl dragers van de CA-MRSA gemiddeld 23 jaar oud zijn (Stevens, D.L. 2017). Infecties van de CA-MRSA bevinden zich relatief vaker in de huid en in zacht weefsel, terwijl infecties van de HA-MRSA zich vaker in de luchtwegen bevinden. Risicofactoren van HA-MRSA infectie zijn operaties, eerder verblijf in ziekenhuizen, verblijf van meer dan 8.4 dagen in een ziekenhuis, eerder gebruik van antibiotica en het gebruik van airconditioning in ziekenhuizen.
Antibioticaresistentie is een complex proces waarin bepaalde biologische eigenschappen van de bacterie begrepen moeten worden. Zoals het ontstaan van resistentie, dit is zowel vanuit een bottom-up als een top-down benadering te verklaren. Een bottom-up verklaring is dat het ontstaan van een resistente bacterie soort is te verklaren door middel van Darwiniaanse selectie. Dit is een
bottom-up verklaring, omdat de optredende resistentie wordt verklaard door middel van een mutatie in een genvariant. De top-down benadering houdt in dat gekeken wordt naar de wijze waarop resistentie is ontstaan als gevolg van overmatig gebruik van antibiotica en verspreiding van mensen over de wereld.
Door het overmatig gebruik van antibiotica wordt een selectieve druk uitgeoefend op bacteriën, waarna een resistente vorm kan ontstaan en zich kan verspreiden (Rolo et., 2017). Een veelgebruikte vorm van antibiotica zijn beta-lactams (Kim et al., 2013). Deze groep antibiotica bezit een zogeheten beta-lactam ring, die het enzym DD-transpeptidase blokkeert. Dit enzym is betrokken bij de opbouw van peptidoglycaan, dat de celwanden van bacteriën vormt. Doordat de bacteriële celwanden niet kunnen groeien, zal de bacterie dood gaan. Bij de MRSA bacterie is een mutatie ontstaan, waardoor een eiwit tot expressie komt die ervoor zorgt dat antibiotica niet meer werkzaam wordt.
Zodra een resistente bacterie is ontstaan, is het mogelijk dat deze zich zal verspreiden. Naar het modelleren van de verspreiding van infectieziekten is veel onderzoek gedaan (Cooper, Medley, et al. 2004). Omdat een bacterie zich verspreidt als elke andere ziekteverwekker, kan een verspreidende bacterie worden beschouwd als een infectieziekte. Daarom kunnen modellen voor infectieziekten ook gebruikt worden voor de verspreiding van antibioticaresistente bacteriën. Over het algemeen zijn twee soorten modellen mogelijk: Agent-based models en large-scale spatial metapopulation models (Balcan et al., 2010). In een Agent-based model worden de agents door individuen gerepresenteerd. Met zeven miljard agents (één agent per wereldbewoner) wordt het model computationeel zwaar en doordat er te weinig gedetailleerde demografische data bestaan, is het gebruik van Agent-based models beperkt gebleven tot modellen binnen één land (Balcan, 2009).
Large-scale spatial metapopulation models verdelen de totale populatie onder in
verschillende subpopulaties. Hierdoor wordt het aantal agents in het model drastisch verkleind en blijft de computational cost laag wanneer naar de totale wereldbevolking wordt gekeken. Hoewel gedetailleerde informatie over de verspreiding mist, geeft dit modeltype een goede schatting van de verspreiding van een ziekte. Dit modeltype is daarom het meest geschikt bij het onderzoeken van de intercontinentale verspreiding van een antibioticaresistente bacterie tussen de VS en Europa.
De ziekte zelf wordt gemodelleerd aan de hand van een ziektecompartimentenmodel (Balcan et al., 2010). Een voorbeeld van een ziektecompartimentenmodel is het
modelleren van infectieziekten, zoals infecties met verschillende virussen en bacteriën. Een ziektecompartimentenmodel houdt rekening met de pathogeen (MRSA), de gastheer (mens) en omgevingsfactoren (Brauer et al. 2008). De epidemische en mobiliteits dynamica worden gegeven door deterministische vergelijkingen. Hoewel de verspreiding van een ziekte op zichzelf geen deterministisch proces is, kan het in simulaties met grote aantallen mogelijk toch een verspreiding goed voorspellen.
Methoden
De deelvragen zijn beantwoord met behulp van literatuuronderzoek en het maken van een model. Ook zijn interviews met experts afgenomen om meer informatie over het onderwerp te verkrijgen (zie bijlage 1).
Eén van de belangrijkste onderdelen aan het begin van het onderzoek was uitzoeken welk ziektecompartimentenmodel geschikt is om MRSA-verspreiding te modelleren. Martin Bootsma (pers. comm. 10 november 2017) verwees in een interview naar een artikel uit 2004 (Cooper et al.). Hierin wordt het volgende model gebruikt:
Dit model verdeelt de samenleving onder in zeven compartimenten. Compartimenten ‘x’, ‘y’ en ‘z’ beschrijven ziekenhuispatiënten. Deze kunnen zowel ‘uncolonized’, geen drager van MRSA, ‘colonized’, wel drager van MRSA, of ‘isolated’, in quarantaine, zijn (resp. ‘x’, ‘y’ en ‘z’). In het ziekenhuis kan iemand besmet raken, de besmetting kwijtraken en in isolatie geplaatst worden. Daaronder staat de categorie ‘draaideurpatiënten’ (xc en yc ), dit zijn patiënten die regelmatig in het ziekenhuis komen, omdat ze bijvoorbeeld chronisch ziek zijn. De prevalentie van MRSA is in deze categorie hoger en daarom is het interessant om deze categorie mee te nemen. Wanneer een patiënt het ziekenhuis verlaat, komt deze automatisch in de groep van ‘draaideurpatiënten’. Buiten het ziekenhuis
is de kans op MRSA-besmetting dusdanig klein, dat deze verwaarloosd kan worden (Cooper et al., 2004) Er is dus alleen transmissie mogelijk van yc naar xc. Wanneer een patiënt lang niet in het ziekenhuis is geweest, komt deze terecht in de ‘gezonde’ populatie (x’c en y’c). Ook hier is alleen transmissie van y’c naar x’c mogelijk. Deze mensen kunnen wel in het ziekenhuis terecht komen, dus er is ook verplaatsing naar de ziekenhuiscategorie mogelijk.
Om het door Cooper genoemde ziektecompartimentenmodel te implementeren is een aantal differentiaalvergelijkingen nodig (zie figuur 3). Deze beschrijven de transmissie tussen de
compartimenten en zijn gegeven in vergelijking 1 tot en met 7. Vergelijking 8 beschrijft wat er gebeurt wanneer iemand geïsoleerd wordt. Wanneer er isolatiebedden beschikbaar zijn (z < ni), dan is de transmissie van y naar z gelijk aan ϕy , wanneer de bedden bezet zijn, is de transmissie gelijk aan het minimum van ϕy en ρni.
Om met dit model de verspreiding tussen de verschillende werelddelen te modelleren zullen meerdere modellen naast elkaar geïmplementeerd moeten worden met variabelen die gelden voor het betreffende werelddeel. Door middel van mobiliteitscijfers kan dan de transmissie tussen werelddelen gemodelleerd worden. Uit het interview met dr. Bootsma, wiskundige gespecialiseerd in
epidemiologische modellen, blijkt echter dat in het geval van MRSA de invloed van mobiliteit op de verspreiding verwaarloosbaar is (pers comm, 2017). Het aandeel mensen dat in het buitenland besmet raakt of iemand anders besmet is heel klein omdat de meeste reizigers gezonde mensen zijn die slechts bij uitzondering in het buitenland naar het ziekenhuis moeten. Hierdoor kan de verspreiding voor beide werelddelen los van elkaar worden voorspeld.
Het bovengenoemde model bevat verschillende variabelen, die alle vastgesteld moeten
worden om een betrouwbaar model te simuleren. Veel van deze variabelen zijn ook locatieafhankelijk, dit betekent dat van sommige variabelen meerdere waarden gevonden moeten worden. Door het ontbreken van data is het model versimpel en is besloten de ‘draaideurcategorie’ weg te laten. Hoewel dit kan resulteren in een minder betrouwbaar model, is het haalbaarder dan een volledig model. Wanneer de variabelen namelijk gegeneraliseerd of geschat moeten worden, zou het model nog minder betrouwbaar worden. In de figuur hieronder is een schematische weergave van het nieuwe model weergegeven (figuur 4).
De vergelijkingen die overblijven in dit model zijn dan (zie figuur 5):
Hierbij wordt ϕ(y, ) z nog steeds gegeven door vergelijking 8.
Deze differentiaalvergelijkingen kunnen in Python (of een andere taal) worden geïmplementeerd en daarna kan het model worden gerund voor een gegeven tijdsduur.
Voor de eerste deelvraag is naar literatuur gezocht om het ontstaan van resistentie in bacteriën uit te leggen. Voor de beantwoording van de tweede deelvraag is kwantitatief onderzoek uitgevoerd om data te vinden die geïmplementeerd kunnen worden in het model van deelvraag 3. Verschillende databases, zoals Google Scholar en Pubmed, zijn geraadpleegd voor het verkrijgen van informatie over de benodigde variabelen (zie tabel 1).
Resultaten
Hoe ontstaat resistentie in de HA-MRSA bacterie en voor welke antibiotica kan een resistentie ontstaan? De resistentie in deze bacterie is te wijten aan een mutatie in het mecA of het mecC gen, deze genen coderen voor een penicilline-bindend eiwit (PBP2A of PBP2A’). Dit PBP2A-eiwit komt normaal gesproken niet tot expressie in bacteriën, maar zorgt bij
MRSA-bacteriën voor resistentie. Dit eiwit heeft een lage affiniteit voor bijna alle beta-lactam antibiotica. Onder beta-lactam antibiotica
horen alle vormen van penicilline, cefalosporines, monobactams en carbapenems. Deze vormen van antibiotica zijn effectief tegen zowel gram-positieve
als gram-negatieve bacteriën (Holten & Onusko, 2000). In dit model (zie figuur 6) is een schematisch model te zien voor het ontstaan van resistentie in MRSA door de verhoogde expressie van het PBP2A eiwit.
Bovenin het systeem is een gemuteerd relA-gen te zien. Een mutatie in dit gen zorgt voor een ongecontroleerd relA systeem. RelA is continu actief en dit leidt tot een verhoogde productie van ppGpp. Een verhoogde productie van ppGpp levert een stress-signaal aan bacteriën. Dit stress-signaal zorgt in de meeste bacteriën voor een verlaagde expressie van eiwitten en voor algehele verminderde groei binnen bacteriën. Echter, bij het “vreemde” mecA gen, zorgt dit juist voor een grotere expressie van dit gen en het bijbehorende PBP2A-eiwit. De verhoogde expressie van dit eiwit zorgt voor een homogene resistentie tegen de beta-lactam antibiotica.
Doordat dit PBP2A-eiwit in MRSA aan beta-lactam antibiotica bindt, blijft de
vorming van peptidoglycaan-ketens in bacteriën mogelijk. De vorming van deze ketens is nodig voor het opbouwen van bacteriële celwanden. Hierdoor kunnen bacteriën alsnog overleven (Kim et al., 2013).
Welke data met betrekking tot de verspreiding van de HA-MRSA bacterie zijn van belang, wanneer de verspreiding tussen de VS en Europa gemodelleerd wordt aan de hand van een
Uit het interview met expert mevrouw Haverkate is gebleken dat het verstandig is om de wereld op te delen in werelddelen, zodat er dan een realistische verspreiding gemodelleerd kan worden (pers. comm. 24 oktober 2017). In dit onderzoek is gefocust op het modelleren van de verspreiding tussen de VS en Europa.
Zoals ook werd aangegeven door A. Lindgren (2017), was het lastig met literatuuronderzoek de benodigde cijfers te vinden. Om deze reden is gekozen om sommige cijfers te generaliseren. Wanneer dit is gebeurd, wordt dit toegelicht en zijn blauw gemaakt in de tabel (zie tabel 1).
De volgende cijfers zijn gevonden. ‘X’ is het aantal uncolonized mensen die in het ziekenhuis verblijven. In de VS ligt dit aantal op 843.600 mensen op het moment. Bij gebrek aan de juiste data, wordt er vanuit gegaan dat alle bedden in de VS (2,6 per 1.000 inwoners) bezet zijn (Peterson-Kaiser, Health System Tracker, 2011). In Europa liggen er op dit moment 3.823.000 mensen in het
ziekenhuis. Ook voor dit getal geldt dat alle bedden in Europa (515 per 100.000 inwoners) bezet zijn (Eurostat, 2017). Voor ‘x’c‘ geldt dat dit het totaal aantal inwoners van dat continent is min het aantal mensen dat in het ziekenhuis verblijft. Het aantal inwoners per werelddeel is gevonden op de site worldometer: VS: 324.459.500, Europa: 742.334.200 (Worldometer, 2017). Het totaal aantal inwoners in de VS min 843.600 (x) = 323.615.900 mensen. Voor Europa geldt: totaal aantal inwoners in Europa min 3.823.000 (x) = 738.511.200 mensen.
‘Y’ is het aantal colonized mensen in een ziekenhuis. Uit literatuuronderzoek blijkt dat in de VS 10 tot 15% van de mensen in het ziekenhuis colonized is met MRSA (Joaquin, et al, 2013). Dit leidt tot een aantal tussen de 84.460 en 126.540 mensen. Europa telt 171.200 mensen colonized met MRSA in ziekenhuizen (Köck, 2014). Het aantal colonized mensen buiten het ziekenhuis (y’c) is in de VS 1-2% van het aantal mensen dat niet in het ziekenhuis ligt (x’c), dit aantal mensen ligt daarmee tussen de 2.904.600 en 5.809.200 mensen (Joaquin, et al, 2013). In het Europese continent is het 17,4% van de bevolking buiten het ziekenhuis, dus 122.258.400 mensen (Högberg, et al, 2014). Het aantal mensen in isolatie is zeer klein. Vaak wordt er niet getest op MRSA, dus kan het goed zijn dat mensen die drager zijn van MRSA het niet eens weten. Omdat dit getal zo laag is, nemen we het niet mee in het model.
De gemiddelde duur van een isolatie voor MRSA patiënten is twintig dagen, dit is een gegeneraliseerd cijfer (Fitzpatrick, 2000). De transmissierate (hoeveel mensen besmet je als besmet persoon) ligt voor MRSA patiënten die in isolatie verblijven tussen de 0,00081 en 0,009 en voor MRSA patiënten die niet in isolatie verblijven tussen de 0,00137 en 0,140 volgens een onderzoek van Tübbicke, et al (2012). Dit is een Europees onderzoek, dus het zou kunnen zijn dat de cijfers iets lager liggen dan in de VS van toepassing is, omdat in Europa betere en strengere maatregelen zijn genomen omtrent MRSA. Omdat er weinig mensen in isolatie verblijven, wordt gekozen voor de
patiënten, dit is het aantal dagen dat een persoon buiten het ziekenhuis verblijft na een opname voordat hij weer terugkomt in het ziekenhuis. Uit andere variabalen blijkt dit op 1486 dagen te liggen voor de VS. Ook dit is een cijfer dat gebruikt wordt voor zowel de VS als Europa. Het gemiddeld aantal dagen dat iemand MRSA draagt is 370 dagen (Cooper, et al, 2004). Dit blijkt uit een Amerikaans onderzoek, maar zal in het model ook gebruikt worden voor Europa.
Het gemiddeld aantal dagen dat een patiënt in het ziekenhuis verblijft is in de VS 4,5 dagen en in Europa 6,9 dagen (Weiss, & Elixhauser, 2014 & OECD, 2012). De isolationrate, de kans dat ontdekt wordt dat je MRSA hebt wanneer je colonized bent, is 0,1 en het aantal bedden op de isolation unit (IU) staat op 20 bedden (Cooper, et al, 2004). In de VS is er 2,6 bed per 1.000 inwoners
beschikbaar (Peterson-Kaiser, Health System Tracker, 2011). In Europa is dit 515 bedden per 100.000 inwoners, dus 5,15 bed per 1.000 inwoners omgerekend (Eurostat, 2017). π is het aantal mensen dat zonder MRSA uit isolatie komt, dit is 0,25 (Cooper, et al, 2004), opnieuw geldend voor zowel de VS als Europa.
Met behulp van deze cijfers kan het model worden ingevuld en de verspreiding tussen de VS en Europa gemodelleerd worden.
Tabel 1: variabelen met bijbehorende cijfers voor het ziektecompartimentenmodel.
Variabele Betekenis Cijfers
x aantal susceptible mensen in zkh VS: 843.600 Europa: 3.823.000 xc aantal susceptible draaideurpatiënten bij t = 0
x’c aantal susceptible mensen buiten ziekenhuis
VS: 323.615.900 mensen Europa: 738.511.200 mensen
y aantal colonized mensen in zkh VS: 10-15% (Joaquin, et al, 2013) → tussen de 84.460 en 126.540 mensen
Europa: 171.200 mensen (Köck, 2014)
yc aantal colonized
draaideurpatiënten bij t = 0
y’c aantal colonized mensen buiten ziekenhuis
VS: 1-2% (Joaquin, et al, 2013) → tussen de 2.904.600 en 5.809.200 mensen
Europa: 17,4% (Högberg, et al, 2014) → 122.258.400 mensen
z aantal mensen in isolatie
ρ 1/ρ is gemiddelde duur van
isolatie
20 dagen (Fitzpatrick, 2000)
β transmissierate (hoeveel mensen
besmet je als besmet persoon)
MRSA patiënt in isolatie: 0,00081–0,009 per dag
MRSA patiënt niet in isolatie: 0,00137–0,140 per dag (Tübbicke, et al, 2012)
ν readmissionrate gezonde patiënten
(1/aantaldagenbuitenzkh)
Volgt uit andere variabelen: Europa: 1486 dagen
VS: 1583 dagen
1/λ gemiddelde duur van dragen
MRSA
1/μ gemiddelde lengte verblijf in zkh VS: 4,5 dagen (Weiss, & Elixhauser, 2014) Europa: 6,9 dagen (OECD, 2012)
φ isolationrate, de kans dat ontdekt
wordt dat je MRSA hebt
0,1 (Cooper, et al, 2004)
ni aantal bedden in isolatie unit 20 (Cooper, et al, 2004) n aantal bedden in zkh (x+y+z) VS: 2,6 bed per 1.000 inwoners
(Peterson-Kaiser, Health System Tracker, 2011)
Europa: 515 bedden per 100.000 inwoners (Eurostat, 2017)
π
proportie mensen dat zonder MRSA van isolatie komt
Hoe kunnen de data over de HA-MRSA bacterie in een ziektecompartimentenmodel geïntegreerd worden?
Hierbij geeft de x-as de tijd in dagen, beide modellen zijn gerund voor één jaar. Op de y-as wordt de prevalentie in de community en het ziekenhuis in procenten gegeven.
Discussie
Uit de resultaten bleek dat in de eerste vijftig dagen een grote verandering plaats zal vinden in de prevalentie van MRSA. De verspreiding van MRSA in het ziekenhuis bleek in de VS de eerste vijftig dagen met 6% af te nemen en in Europa met 9% toe te nemen. Geprobeerd is om een aantal variabelen aan te passen om te kijken hoe dat de resultaten zou beïnvloeden. Verwacht werd namelijk dat de prevalentie vrij constant zou blijven, aangezien dit de afgelopen jaren steeds zo is geweest. Het experimenteren met parameters heeft hierbij niet geholpen dus het model hierboven bevat de waarden uit de tabel. Bij het invullen van het model was het nodig om enkele cijfers te generaliseren, aangezien het niet mogelijk bleek om precieze cijfers te verkrijgen voor elk werelddeel. Een oorzaak voor de geringe beschikbaarheid van data over MRSA, is dat in weinig landen voldoende onderzoek is gedaan of is gerapporteerd over dit onderwerp. Uit veel landen ontbreken data; zo kan er geen betrouwbaar gemiddelde van een heel continent worden berekend.
Een mogelijke optie voor dit model was om onbekende data zo nauwkeurig mogelijk in te schatten, om alsnog een realistische uitkomst van het model te krijgen. Er zou bijvoorbeeld kunnen worden gesimuleerd hoe de verspreiding zou veranderen mocht het preventiebeleid in bepaalde landen verbeteren. Dit bleek bij veel waarden erg lastig, omdat het voor elk land wel verschilt hoe hoog bijvoorbeeld de transmissionrate is en totaal geen realistisch beeld wordt gecreëerd wanneer dit gedaan zou worden. Daarbij is het moeilijk in te schatten wat de invloed is van nieuwe preventieve maatregelen. Deze waarden zullen dus altijd subjectief zijn, waardoor het onderzoek gebaseerd zou zijn op aannames. Daarom is ervoor gekozen om enkel de verspreiding in de VS en in Europa te modelleren.
In dit verslag is toegespitst op de hospital-acquired, HA-MRSA bacterie. In veel data was het echter niet duidelijk of het over de HA-MRSA of over CA-MRSA bacterie ging. Besmettingen kunnen zowel in het ziekenhuis als in de samenleving plaatsvinden, maar omdat bijna alle verspreiding van MRSA plaatsvindt in het ziekenhuis, is verondersteld dat er bij de bestudeerde artikelen gedoeld werd op de HA-MRSA bacterie. Een voorbeeld van een artikel waarbij deze aanname gedaan werd, is het artikel van Spicknall et al, (2012). Aangezien het
ziektecompartimentenmodel voor CA-MRSA anders is, zou eze generalisatie geleid kunnen hebben tot minder betrouwbare data.
Een aantal variabelen uit het model bleek lastig vindbaar te zijn. Aanvankelijk is een
ziektecompartimentenmodel opgesteld met een categorie “draaideurpatiënten”. Dit zijn patiënten die af en toe in het ziekenhuis komen. Deze variabele is in Nederland redelijk bekend, maar bleek in andere landen onvindbaar te zijn. Daarom is gekozen om deze variabele weg te laten, waarna in het
ziektecompartimentenmodel alleen de categorieën “in het ziekenhuis” en “uit het ziekenhuis” overbleven. Deze versimpeling kan een grote invloed hebben gehad op het model, omdat het aantal mensen dat in contact komt met MRSA daardoor veel groter is geworden. Een tweede variabele die moeilijk vindbaar bleek, was het aantal isolatiekamers of -bedden. In deze ruimte worden patiënten met MRSA geplaatst, totdat zij de bacterie kwijt zijn. Dit is een algemene behandeling in het ziekenhuis die wordt gebruikt als bestrijding tegen MRSA-besmetting. Het aantal mensen op een isolatiekamer bleek echter verwaarloosbaar klein en daarom wordt deze waarde weggelaten in het model (Davis, et al, 2004). De onzekerheid over deze data zou kunnen leiden tot een verminderde betrouwbaarheid van ons model.
Uit de resultaten kan worden geconcludeerd dat vooral in de eerste dagen veel verandert aan de prevalentie van MRSA. Uit ander onderzoek bleek echter dat deze waarden al geruime tijd constant zijn. Dit kan een aantal dingen betekenen. Een waarschijnlijke optie is dat de variabelen niet goed op elkaar zijn afgestemd omdat ze verzameld zijn onder verschillende omstandigheden. Hiermee wordt bedoeld dat niet alle onderzoeken dezelfde definities hanteren. Een voorbeeld hiervan is hoeveel mensen in het ziekenhuis liggen. Is dat hoeveel bedden er zijn? Worden ook dagopnames
meegenomen? Ook is het onduidelijk wat het betekent als iemand weer terug naar het ziekenhuis moet. Wil dat zeggen dat deze persoon opnieuw wordt opgenomen? Telt een controle-afspraak op de polikliniek ook mee? Wanneer verschillende onderzoeken deze getallen op verschillende manieren gehanteerd hebben kan het een grote stoorfactor zijn op de uitkomsten van het model. Als het getal dat de transmissie van ‘ziekenhuis’ naar ‘gezond’ beschrijft andere voorwaarden aanhoudt dan het getal van de transmissie de andere kant op, zal het ziekenhuis vollopen of juist leeglopen. Het is daarom heel belangrijk dat deze waarden met elkaar in balans zijn. Daarom zal er voor een meer betrouwbare modellering van de verspreiding van MRSA, meer data beschikbaar moeten komen. Hiervoor zal er meer onderzoek moeten worden gedaan naar de prevalentie van MRSA wereldwijd, waarbij rekening moet worden gehouden met het gelijk definiëren van de verschillende variabelen. Wanneer
wereldwijd ook hetzelfde model wordt gebruikt om de verspreiding te modelleren, moet elk
onderzoek dezelfde variabelen gaan onderzoeken (zie tabel 1) en gebruiken voor het in model, zodat de uitkomsten betrouwbaarder zijn.
Conclusie
Voorafgaand aan het onderzoek werd verwacht dat de prevalentie van MRSA in de VS en Europa niet enorm zou veranderen (Högberg, 2014). Uit beide modellen blijkt echter, dat er de eerste twintig dagen een grote verandering plaatsvindt in de prevalentie van MRSA. Dit is enigszins verrassend, omdat ook uit het interview met Martin Bootsma is gebleken dat de prevalentie al enige jaren constant is.
De hoofdvraag luidde: “Kan de continentale verspreiding tussen de Verenigde Staten en Europa van een HA-MRSA bacterie gemodelleerd worden aan de hand van een
ziektecompartimentenmodel?”
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat het modelleren van de continentale
verspreiding in de VS en Europa met de data gebruikt in dit onderzoek niet mogelijk is. Hieruit blijkt dat in vervolgonderzoek meer gegevens verzameld moeten worden. Belangrijke waarden hierin zijn: aantal draaideurpatiënten, transmissie tussen de ‘draaideur’-categorie en ziekenhuis/gezond en prevalentie MRSA andere werelddelen. Verder is het van belang om te zorgen dat alle getallen onder dezelfde omstandigheden worden verzameld.
Literatuurlijst
ArtikelenAndersson, D. I. (2003). Persistence of antibiotic resistant bacteria. Current opinion in microbiology, 6(5), 452-456.
Balcan, D., Colizza, V., Gonçalves, B., Hu, H., Ramasco, J. J., & Vespignani, A. (2009).
Multiscale mobility networks and the spatial spreading of infectious diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(51), 21484-21489.
Balcan, D., Gon ̧calves, B., Hu, H., Ramasco, J. J., Colizza, V. & Vespignani, A. (2010). Modeling the spatial spread of infectious diseases: The global epidemic and mobility computational model. Journal of computational science, 1 (3), 132–145.
Boeckel van, T. P., Gandra, S., Ashok, A., Caudron, Q., Grenfell, B. T., Levin, S. A., &
Laxminarayan, R. (2014). Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. The Lancet Infectious Diseases, 14(8), 742-750.
Brauer, F. (2008). Compartmental models in epidemiology. In Mathematical epidemiology (pp. 19-79). Springer Berlin Heidelberg.
Buchman, T. G., Dushoff, J., Effron, M. B., Ehrlich, P. R., & Fitzpatrick, S. (2008). Antibiotic overuse: the influence of social norms. Journal of the American College of Surgeons, 207, 265.
Cooper, B. S., Medley, G. F., Stone, S. P., Kibbler, C. C., Cookson, B. D., Roberts, J. A., & Ebrahim, S. (2004). Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitals and the
community: stealth dynamics and control catastrophes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(27), 10223-10228.
Davis, K. A., Stewart, J. J., Crouch, H. K., Florez, C. E., & Hospenthal, D. R. (2004). Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) nares colonization at hospital
admission and its effect on subsequent MRSA infection. Clinical Infectious Diseases, 39(6), 776-782.
Fitzpatrick, F., Murphy, O. M., Brady, A., Prout, S. & Fenelon, L. E. (2000) J. Hosp. Infect. 46, 271–279.
Goossens, H., Ferech, M., Vander Stichele, R., Elseviers, M., & ESAC Project Group.
(2005). Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. The Lancet, 365(9459), 579-587.
Högberg, L.D., Ole Heuer , O., & Walton, C. (2014). Antimicrobial resistance surveillance in Europe: Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). ECDC.
Holten KB, Onusko EM (August 2000). "Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics". American Family Physician. 62 (3): 611–20
Joaquin, N. M. Q., Diekema, D. J., Perencevich, E. N., Bailey, G., Winokur, P. L., & Schweizer, M. L. (2013). Long-term risk for readmission, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection, and death among MRSA-colonized veterans. Antimicrobial agents and chemotherapy, 57(3), 1169-1172.
Kim, C., Mwangi, M., Chung, M., Milheirço, C., de Lencastre, H., & Tomasz, A. (2013). The mechanism of heterogeneous beta-lactam resistance in MRSA: key role of the stringent stress response. PLoS One, 8(12), e82814.
Köck, R., Becker, K., Cookson, B., van Gemert-Pijnen, J. E., Harbarth, S., Kluytmans, J., & Tacconelli, E. (2014). Systematic literature analysis and review of targeted preventive measures to limit healthcare-associated infections by meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Eurosurveillance, 19(29), 20860.
Lindgren, A. K. (2017). MRSA colonization. Aspects on epidemiology and treatment.
Lowy, F. D. (2003). Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. Journal of Clinical Investigation, 111(9), 1265.
Oldfield, E., & Feng, X. (2014). Resistance-resistant antibiotics. Trends in pharmacological sciences, 35(12), 664-674.
Rolo, J., Worning, P., Nielsen, J. B., Sobral, R., Bowden, R., Bouchami, O., ... & Tomasz, A. (2017). Evidence for the evolutionary steps leading to mecA-mediated β-lactam resistance in staphylococci. PLoS genetics, 13(4), e1006674.
Schneeberger, P. M., Janssen, M., Van Leeuwen, W. J., & Vandenbroucke-Grauls, C. M. J. E. (1998). Verspreiding van een 'Nederlandse' meticillineresistente Staphylococcus aureus. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, 142(48), 2630-2633.
Spicknall, I. H., Foxman, B., Marrs, C. F., & Eisenberg, J. N. (2013). A modeling framework for the evolution and spread of antibiotic resistance: literature review and model categorization. American journal of epidemiology, 178(4), 508-520.
Tübbicke, A., Hübner, C., Kramer, A., Hübner, N. O., & Flessa, S. (2012). Transmission
rates, screening methods and costs of MRSA—a systematic literature review related to the prevalence in Germany. European journal of clinical microbiology & infectious diseases, 31(10), 2497-2511.
Vysakh, P. R., & Jeya, M. (2013). A comparative analysis of community acquired and hospital acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus. Journal of clinical and diagnostic research: JCDR, 7(7), 1339.
Weiss, A.J., & Elixhauser, A. (2014). Overview of Hospital Stays in the United States, 2012. Healthcare Cost and Utilization Project, 180.
Webpagina’s
Eurostat. (2017). Healthcare resource statistics – beds. Geraadpleeg 14 december 2017, van
http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Healthcare_resource_statistics_-_be ds#Main_statistical_findings
OECD (2012), Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing.
http://dx.doi.org/10.1787/9789264183896-en
Peterson-Kaiser, Health System Tracker. (2011). Acute care hospital beds per 1,000 population, 2011. Geraadpleegd op 16 december 2017, van
https://www.statista.com/statistics/184546/community-hospital-beds-per-1000-population-in-t he-us/
Stevens, D.L. (2017). Geraadpleegd 18 december 2017, van
https://www.medscape.org/viewarticle/543648_3
Worldometers. (2017). Population in the world by population. Geraadpleegd 14 december 2017, van http://www.worldometers.info/world-population/population-by-region/
Bijlagen
Bijlage 1: interviews met experts
Naar aanleiding van het onderzoeksvoorstel is gezocht naar experts op drie verschillende vlakken, namelijk:
1. De gevaren van verspreidingen van antibioticaresistente bacteriën.
2. Modelleren van modellen over verspreidingen van antibioticaresistente bacteriën 3. Veehouderij en antibioticaresistentie
Na een zoektocht bij het RIVM, verschillende universiteiten en bedrijven zijn drie experts gevonden. Manon Haverkate, werkend bij het RIVM als expert op het gebied van modellering van
infectieziekten en de verspreiding hiervan. Mevrouw Haverkate is geïnterviewd door Sanne Eggengoor (KI). De tweede expert is Rob Willems, ook hij heeft gewerkt bij het RIVM, maar
momenteel is hij werkzaam bij het UMC Utrecht. Deze professor heeft een gesprek gehad met Maaike de Beaufort (MI). Tot slot heeft Josephien Bakker (BMW) een interview afgenomen bij Jaap
Wagenaar, ook professor bij het UMC Utrecht.
Met behulp van deze interviews wordt getracht vragen te stellen over MRSA, is de keuze voor deze bacterie juist of is er meer te bereiken wanneer een andere resistente bacterie wordt gekozen? Ook vragen over het modelleren aan de hand van een ziektecompartimentenmodel zijn van belang. Welk ziektecompartimentenmodel is het verstandigst om te gebruiken en waar moet aan gedacht worden wanneer het GLEaM model wordt opgesteld? Een derde aspect dat besproken wordt, is de veehouderij. In hoeverre moet dit onderdeel bijdragen aan het onderzoek en wat zijn de invloeden vanuit de veehouderij op het ontstaan van MRSA-infecties?
Alle drie de interviews zijn telefonisch afgenomen, de eerste twee experts zijn gebeld op dinsdag 24 oktober. De laatste expert is gesproken op vrijdag 27 oktober.
Interview Manon Haverkate
Het eerste interview dat is afgenomen, was met Manon Haverkate. Zij is expert op het gebied van modellering van infectieziekten bij het RIVM en heeft onderzoek gedaan naar de verspreiding van antibioticaresistente bacteriën (Arcilla, Hattem van, Haverkate et al., 2017 & Haverkate, Derde et al., 2014).
Eén van de belangrijkste vragen die er waren, was of MRSA een geschikte bacterie is om deze verspreiding mee te modelleren. In veel onderzoek dat beschikbaar is over AR verspreiding wordt voornamelijk gefocust op een Enterococcus bacterie. Mevrouw Haverkate gaf aan dat MRSA een hele goede keuze is. De ESBL (Extended Spectrum Betalactamase) resistentie die voorkomt bij de Enterococcus bacterie is een plasmide, waardoor er rekening gehouden zou moeten worden met verschillende bacteriën. Dit zou het onderzoek naar de verspreiding een stuk ingewikkelder maken. Bij de MRSA bacterie is dit echter niet het geval en kan er gefocust worden op slechts MRSA, wat het modelleren een stuk minder complex maakt.
Een ander belangrijk punt waar het interview zich op focuste is of het GLEaM model geschikt is om de verspreiding te modelleren. Hoewel Manon zich vooral focust op verspreiding binnen zorginstellingen en Europa, verwacht ze wel dat het GLEaM model geschikt is. Belangrijk is echter om wel rekening te houden met de verschillende aanpakken van antibioticaresistentie en
gezondheidszorg in landen over de wereld. Omdat het verzamelen van die gegevens over alle landen en regio’s op de wereld een ondoenlijke klus zou zijn, is het een idee om deze gegevens enigszins globaler te verzamelen. De wereld zou ingedeeld kunnen worden in werelddelen, wat betreft constanten over de zorg. Dit zou wel een belangrijk punt voor in de discussie zijn.
Verder ontstond tijdens het lezen van de literatuur een vraag over het verdwijnen van bacteriekolonies. Wanneer iemand ‘gekoloniseerd’ is met een resistente bacterie, verdwijnt deze na verloop van tijd uit het lichaam. De
niet resistente variant van deze bacterie kan dan wel in het lichaam blijven. Mevrouw Haverkate gaf aan dat algemeen wordt aangenomen dat resistente bacteriën een negatieve selectie ondergaan. Na verloop van tijd hebben de niet resistente
bacteriën de resistente bacteriën dus weggeconcurreerd. Alleen wanneer er ook antibiotica aanwezig is, hebben resistente bacteriën een voordeel.
De laatste ‘technische’ vraag die gesteld is betrof het ziektecompartimentenmodel. Om succesvol de verspreiding van een bacterie te kunnen modelleren is het belangrijk om een goed ziektecompartimentenmodel aan te houden. MRSA manifesteert zich volgens een SCI model. Dit betekent dat iemand in eerste instantie vatbaar is voor de bacterie (Susceptible), vervolgens raakt deze persoon gekoloniseerd (Colonized), wat betekent dat de bacterie zich gaat verspreiden in het lichaam. Daarna raakt deze persoon ook echt geïnfecteerd (Infected) en dus besmettelijk. Wanneer de infectie
voorbij is, is er geen tijdelijke immuniteit en is de persoon dus meteen weer vatbaar voor deze bacterie.
Ook zijn er vragen gesteld over de maatschappelijke relevantie van antibioticaresistentie. Mevrouw Haverkate gaf aan dat het Nederlandse beleid voor het bestrijden van antibioticaresistentie vrij succesvol is, maar dat dat niet geldt voor andere landen. Vooral omdat mensen steeds meer verre reizen gaan maken, is de kans dat deze reizigers de een resistente bacterie meenemen steeds groter. Ook in Zuid-Europa is resistentie inmiddels al wijdverspreid. Het Nederlandse beleid doorvoeren naar andere landen zou een optie kunnen zijn, maar het zal ontzettend veel tijd kosten om de verspreide resistentie weer in te dammen tot Nederlandse proporties. Daarbij zou het kunnen dat er een kritiek kantelpunt is gepasseerd van waaruit het niet meer mogelijk is om resistentie zo ver terug te draaien. Ook is het niet voor alle landen haalbaar om deze stap te maken, in veel Afrikaanse landen moet de gezondheidszorg eerst grote stappen maken op het gebied van hygiëne, voordat er serieus begonnen kan worden met het indammen van antibioticaresistentie. Volgens Mevrouw Haverkate ligt de meest hoopvolle optie dan ook bij het ontwikkelen van nieuwe types antibiotica, waar vanzelfsprekend nog geen wijdverspreide resistentie voor is ontwikkeld.
In Nederland hoeven we ons voorlopig nog weinig zorgen te maken, omdat de Nederlandse gezondheidszorg adequaat reageert op uitbraken door iedereen die in een ziekenhuis komt meteen te vragen naar contact met dieren en mogelijke reizen.
Interview Rob Willems
MRSA en de verspreiding daarvan
De tweede expert die voor dit onderzoek is benaderd is Rob Willems, hij werkt momenteel op het UMC Utrecht. Na zijn PhD begon Meneer Willems zijn carrière bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Vervolgens terecht gekomen op het UMC Utrecht en nu professor ‘Population Genetics of Antibiotic Resistance’ op de afdeling medische microbiologie. Willems heeft veel onderzoek gedaan naar de Enterococcus Faecium bacterie en de resistentie hiervan (Willems, R. J., Top, J., et al, 2005). Aangezien dit onderzoek gaat over de MRSA-bacterie was dan ook de eerste vraag of meneer Willems vond of MRSA een goede keuze was voor dit onderzoek. Zoals al bekend was, werd nogmaals bevestigd dat MRSA een van de belangrijkste oorzaken is van ziekenhuisinfecties en mede daarom een goede keus is om het onderzoek op te baseren. Hoewel het aantal MRSA-infecties wereldwijd wel afneemt, is het nog steeds een bedreigende infectieziekte. Daarnaast is er bij MRSA vooral sprake van een klonale verspreiding, dus verspreiding van stammen tussen patiënten op een afdeling, wat ervoor zorgt dat de verspreiding makkelijker te modelleren is.
Vaak wordt MRSA gekoppeld aan ziekenhuizen (Hospital acquired MRSA), maar tegenwoordig ontstaat deze resistentie niet alleen daar, maar ook in de landbouw en bij huisdieren
(Livestock associated MRSA) en op plekken in de samenleving (Community associated MRSA). Het ontstaan van de resistentie treedt in de samenleving vooral op binnen groepen waar mensen dicht op elkaar zitten, bijvoorbeeld in gevangenissen, kleedkamers en militaire barakken. Steeds bekender is ook de opkomende MRSA binnen de veehouderij. Hoewel deze manier van verspreiding minder pathogeen is doordat de overdracht van dier op mens minder gevaarlijk is, zou deze stam zich ook kunnen aanpassen en wel kunnen zorgen voor de MRSA-bacterie bij mensen.
Voor het onderzoek is het, volgens meneer Willems, van belang om na te denken over de manier van het modelleren van de verschillende vormen van MRSA (hospital, community en livestock). Aangezien de livestock associated MRSA dus niet direct hoeft te betekenen dat je drager bent, moet nagedacht worden over het feit of alle vormen in dezelfde verhouding worden
meegerekend voor het dragerschap. Een argument om toch die livestock associated MRSA als even potentieel gevaarlijk te beschouwen, is dat deze MRSA-bacterie zich kan aanpassen en dus wel degelijk gevaarlijk kan zijn, doordat additionele factoren zijn verworven. Willems stelt dat door nauwkeurig DNA-onderzoek naar de stamboom van livestock associated MRSA, waarschijnlijk afkomstig van de humane stam, het mogelijk is om in te zien of en zo ja, hoe deze stam zich kan aanpassen tot een zeer pathogene vorm.
Verspreidingen in de toekomst, wat te doen?
Dat MRSA een gevaar vormt voor de samenleving is duidelijk, maar wat zijn mogelijke oplossingen en hoe worden die aangepakt. Ten eerste geeft expert Rob Willems aan dat het verkrijgen van nieuwe antibiotica een goede, maar ook lastige oplossing is. De ontwikkeling van nieuwe antibiotica gaat steeds minder snel afgelopen decennia. Daarnaast worden er meer eisen vanuit de samenleving aan het antibioticum gesteld, bijvoorbeeld een lage toxiciteit. Sommigen middelen die in de jaren ’50 zijn toegelaten, zouden nu niet meer geaccepteerd worden vanwege de hoge toxiciteit. Moet dit wel een strenge eis blijven of is het nodig dat sommige geneesmiddelen een hogere toxiciteit hebben? Wellicht kunnen sommige patiënten dan toch geholpen worden, zoals bij een chemokuur het geval is.
Ten tweede moet het geneesmiddel ook worden goedgekeurd en dit gebeurt tegenwoordig steeds minder vaak vanwege de strenge regels. Meneer Willems geeft daarbij ook aan dat het
ontwikkelen van nieuwe antibiotica voor de farmaceutische industrie heel duur is geworden, waardoor zij er ook uit stappen. De ‘return on investment’ is ook een belangrijk punt in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, aangezien men tegenwoordig vooral kijk naar hoeveel het op zal leveren. Hierdoor gaat de voorkeur uit naar middelen die iemand zijn hele leven dagelijks moet nemen in plaats van een kuur die twee weken duurt.
Ten derde is het belangrijk om de verspreiding te verminderen, dit kan op meerdere manieren. Een manier is bijvoorbeeld door de ziekenhuishygiëne goed te controleren. Dit kan gedaan worden
door elke nieuwe patiënt te controleren op de MRSA-bacterie en wanneer deze aanwezig is, de patiënt te isoleren en behandelen. Een tweede oplossing is de toepassing van sneldiagnostiek, waarmee snel vastgesteld kan worden of iemand resistente bacteriën bij zich draagt en wanneer dit zo is, dat de therapie aangepast wordt en de patiënt geïsoleerd.
Voor farmaceuten blijkt het dus lastig om nieuwe middelen te ontwikkelen, vooral door de hoge kosten. Soms is er wel nog sprake van een nieuw product, maar dit is dan meestal zo duur en speciaal en wordt daarom alleen gebruikt wanneer er voor een patiënt niets anders meer gedaan kan worden. Een oplossing voor het geld te kort in de farmaceutische industrie volgens Willems is dat ziekenhuizen farmaceuten de kans moeten geven om in meerdere ziekenhuizen (een netwerk van ziekenhuizen) een klinische trial te kunnen uitvoeren. Dit onderdeel van de ontwikkeling kost het meeste geld en het zou dus enorm schelen wanneer een trial uitgevoerd kan worden in een ziekenhuis.
Interview Jaap Wagenaar
Jaap Wagenaar is PhD en hoogleraar klinische infectieziekten. Hij is werkzaam op het gebied van infectieziekten op de Universiteit van Utrecht, bij de afdeling geneeskunde en diergeneeskunde. Jaap Wagenaar heeft veel onderzoek gedaan naar het voorkomen van MRSA bij veehouderijen, om een oplossing te vinden voor de verspreiding. Met behulp van dit interview is meer kennis vergaard over de verspreiding en het voorkomen van MRSA.
Allereerst werd er gevraagd naar het ontstaan en het verspreiden van MRSA in veehouderijen. MRSA ontstaat door een mutatie in het mecA of mecC gen in dieren, wat tot een mutatie in het Penicilline bindend eiwit (PBP2A) leidt. Hierdoor kan het antibioticum niet meer binden, waardoor het onwerkzaam wordt. In tegenstelling tot wat eerst werd verondersteld, ontstaat deze resistentie in dieren niet door overmatig gebruik van antibiotica in veevoer. Het gebruik van antibiotica in veevoer wordt de laatste jaren streng gereguleerd. Ook het gebruik van antibiotica in medicatie wordt zo laag mogelijk gehouden. Vaak ontstaat een resistente bacterie onder selectiedruk, wanneer een
antibioticum wordt toegevoegd, maar dit hoeft niet altijd
Deze resistentie kan zich verspreiden door middel van gene transfer, wat ook wel horizontale verspreiding genoemd wordt. Hier springt een eigenschap van een bacterie over naar een andere bacterie, waardoor andere dieren ook besmet kunnen raken. Doordat dieren veel getransporteerd worden binnen en buiten het land, kan ook op deze manier de opgetreden resistentie zich verspreiden. De verspreiding van MRSA van dier op mens is heel gering. Dit komt doordat de zogeheten livestock MRSA anders is dan de gewoonlijke, hospital-acquired MRSA. De MRSA die in veehouderijen voorkomt is net als alle andere soorten MRSA een Staphylococcus Aureus. Echter is er een verschil in interactie met de gastheer, waardoor de verspreiding van dier op mens minder snel gaat. De
weinig voor. Wanneer een mens geïnfecteerd raakt met livestock MRSA, kan dit wel een serieus probleem vormen. Naast MRSA zijn er ook nog andere resistente bacteriën in veehouderijen. MRSA is een gram-positieve bacteriën, maar er komen ook nog een groot aantal gram-negatieve bacteriën voor. Deze bacteriën zijn niet zozeer gevaarlijker, maar ze verspreiden zich wel sneller, waardoor ze een extra risicofactor hebben.
Naast het rapport over MRSA in veehouderijen heeft Jaap Wagenaar ook college gegeven over het ontstaan van MRSA. In tegenstelling tot wat gedacht werd, is de MRSA bacterie niet alleen resistent tegen methicilline. Deze bacterie is namelijk resistent tegen alle soorten antibiotica met een beta-lactam groep. Hier vallen dus ook alle andere soorten penicillines onder. Dit heeft te maken met het PBP2A eiwit, waaraan beta-lactam groepen niet meer kunnen binden, waardoor dit eiwit de opbouw van bacteriële celwanden niet meer verstoort. Naast het mecA gen, dat codeert voor dit PBP2A eiwit, bestaat ook een mecC gen dat codeert voor een ander eiwit. De functie van dit gen moet nader onderzocht worden.
Als laatste is gevraagd naar het voorkomen en het verspreiden van MRSA in verschillende landen in Europa. In Zuid-Europese landen komt veel meer MRSA voor dan hier in Nederland. De verspreiding van MRSA in Zuid-Europese landen vormt een groot probleem voor de
volksgezondheid. Deze verspreiding heeft twee oorzaken. Ten eerste wordt het gebruik van antibiotica in Nederland veel strenger gereguleerd en tot een minimum beperkt. Daarnaast hebben wij een goede infectiecontrole. Dit wordt ook wel de “Search and destroy” strategie genoemd. Wanneer een persoon geïnfecteerd raakt met MRSA, gaat diegene in quarantaine tot de bacterie uit het lichaam verdrongen is. Op die manier wordt de verspreiding van de bacterie tot een minimum beperkt.
Conclusie
Eén van de belangrijkste implicaties voor het onderzoek naar aanleiding van het interview met Manon Haverkate is dat ze heeft bevestigd dat MRSA een goede bacterie is om deze verspreiding mee te modelleren. Daarnaast heeft ze ook informatie gegeven over het ziektecompartimentenmodel dat bij MRSA past, namelijk het SCI-model (Susceptible-Colonized-Infectious), ook wel SLI-model
genoemd. Dit is erg belangrijk voor het modelleren met behulp van een GLEaM model. Verder gaf ze aan dat rekening gehouden moet worden met de verschillende kwaliteit van de gezondheidszorg in landen over de hele wereld. Omdat het niet mogelijk is om deze data voor elk land in te kunnen zetten, is het een goed idee om de wereld op te delen in grotere regio’s (bijvoorbeeld per (half) werelddeel). Dit is wel een belangrijk discussiepunt om later te noemen.
Ook uit het interview met meneer Willems is gekomen dat MRSA goede keuze voor het onderzoek is. Doordat MRSA zich koloniaal verspreidt, is deze resistente bacterie goed te modelleren.
Daarnaast is de aanwezigheid van de livestock associated MRSA een kwestie die van groot belang is voor dit onderzoek, omdat het ook invloed heeft op de verspreiding van de MRSA. Echter is dit niet een zelfde vorm resistente bacterie dus daarom zullen wij ons minder focussen op deze vorm van MRSA en dit punt wellicht alleen in de discussie benoemen voor verder onderzoek.
Tot slot benoemende meneer Willems de ernst binnen de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Hij verwees vooral naar de farmaceutische industrie, waarvoor het lastig is om telkens nieuwe antibiotica te ontwikkelen, omdat de kosten ook enorm zijn gestegen. De farmaceutische industrie zou geholpen moeten worden om toch die nieuwe antibiotica te ontwikkelen, zodat resistentie deels vertraagd kan worden. Ook is de hygiëne binnen de ziekenhuizen een punt dat veel aandacht nodig heeft, zodat verspreiding zoveel mogelijk wordt tegengegaan.
Uit het interview met Jaap Wagenaar is geprobeerd om meer kennis te vergaren over de verspreiding van MRSA in veehouderijen. Uit dit interview is gebleken dat de bacterie die hierin betrokken is, de livestock MRSA, veel minder snel op mensen verspreidt dan de hospital-acquired MRSA. Hierom zullen wij ons richten op de hospital-acquired MRSA, omdat deze relevanter is om te gebruiken in het GLEaM model. Daarnaast heeft Jaap Wagenaar toegelicht dat er meerdere oorzaken zijn voor het ontstaan van resistentie in MRSA, namelijk mutaties in het mecA gen maar ook in het mecC gen. De functie van dit laatste gen zal nader onderzocht worden. Tenslotte hebben wij uit dit interview geleerd dat de MRSA bacterie niet alleen resistent is tegen methicilline, maar tegen alle antibiotica met een beta-lactam groep, hieronder vallen dus ook alle penicillines en andere antibiotica.
Al met al, kan geconcludeerd worden dat deze interviews heel erg nuttig zijn geweest voor dit onderzoek. Over het algemeen zijn we op de goede weg en het is fijn om door experts bevestigd te worden in de keuze voor een methode.
Bijlage 2: Integratie
Door middel van integratie van de drie disciplines wordt in dit onderzoek het inzicht over de
verspreiding van MRSA vanuit verschillende disciplines gevormd tot een common ground. De ziekte kan op moleculair en/of celniveau begrepen worden met behulp van BMW. Dit vakgebied onderzoekt hoe een bacterie zich aanpast wanneer het wordt blootgesteld aan antibiotica en hoe daadwerkelijk resistentie optreedt. Hoe de bacterie zich
verspreidt en wat voor een
ziektecompartimentenmodel nuttig is, is de tak van de KI. De stap van de kennis vanuit de BMW naar de kennis van een KI’er is groot en daarom
is de MI in dit onderzoek nodig. Vanuit de MI wordt gekeken naar de variabelen die nodig zijn voor het ziektecompartimentenmodel.
