Het effect van antibioticagebruik op de verspreiding van Klebsiella pneumoniae

Het effect van antibioticagebruik op de

verspreiding van Klebsiella pneumoniae

Britte Heijink, Martijn Heijstek, Feline Lindeboom, Loes Peters

10721932, 10800441, 10791434, 10811923

3 februari 2017

B`eta-Gamma Onderzoeksverslag Thema III deel 2 Begeleiding: Myrte Mijnders, Martijn Egas

Korteweg-de Vries Instituut voor Wiskunde

Abstract

Antibioticaresistentie bij bacteri¨en is een groeiend probleem. Besmetting met resistente ziekteverwekkers kan voor verzwakte individuen een fatale afloop hebben. In dit on-derzoek is gekeken naar de verspreiding van Klebsiella pneumoniae bij verschillende hoeveelheden antibioticagebruik in een gesloten populatie. Hiervoor zijn casussen van uitbraken in ziekenhuizen in drie Europese landen bestudeerd. Met de disciplines Bio-logie en Biomedische wetenschappen is de ziekte en de verspreiding in de drie situaties op individueel niveau geanalyseerd. Wiskunde en Kunstmatige Intelligentie zijn ingezet om de verspreiding in de verschillende situaties te modelleren. De resultaten van dit onderzoek maken aannemelijk dat een grotere hoeveelheid antibioticagebruik per dui-zend inwoners per dag leidt tot een snellere opkomst van Klepsiella pneumoniae en een grotere verhouding tussen ge¨ınfecteerde en vatbare individuen.

Inhoudsopgave

1 Inleiding 5

2 Theoretisch Kader 7

2.1 Klebsiella pneumoniae: pathogeniteit, verspreiding en bestrijding . . . 7

2.2 Het modelleren van ziekteverspreiding . . . 8

2.2.1 Ziektecompartimentenmodellen . . . 9

2.2.2 Het SIR model . . . 9

2.2.3 Basic reproduction number . . . 10

2.2.4 Grafentheorie . . . 11

2.2.5 Sociale netwerk analyse . . . 12

3 Methoden 14 4 Resultaten 15 4.1 Het ontstaan van antibioticaresistentie . . . 15

4.1.1 De oorsprong van antibiotica en resistentiegenen . . . 15

4.1.2 Sterke selectiedruk . . . 17

4.1.3 Antibioticaresistentie en Klebsiella pneumoniae . . . 17

4.2 De gevolgen van antibioticaresistentie . . . 18

4.2.1 Effect op fitness . . . 19

4.3 Uitbraken in Europese ziekenhuizen . . . 20

4.4 Het modelleren van de verspreiding van Klepsiella pneumoniae . . . 22

4.4.1 Een ziektecompartimentenmodel voor Klepsiella pneumoniae . . . 22

4.4.2 Interpretatie van de parameters . . . 24

4.4.3 Visualisatie van het SIS model voor Klepsiella pneumoniae . . . . 25

4.4.4 Uitbreiding naar netwerkmodellen . . . 27

5 Discussie 34 6 Conclusie 36 7 Glossary 43 8 Appendix 46 8.1 Verdieping in de theorie . . . 46 8.1.1 Typen ziekteverspreidingsmodellen . . . 46 8.1.2 Euler methode . . . 47

8.1.3 Typen complexe netwerken . . . 48

8.1.4 Waarden van Leventhal et al., 2015 . . . 49

8.2 Interviews . . . 49

8.2.1 Interview dr. Benno Ter Kuile; Aantekeningen . . . 49

1 Inleiding

In 2011 was er sprake van een grote uitbraak van Klebsiella pneumoniae in het Maasstad-ziekenhuis te Rotterdam (Brink, 2011). Hierbij zijn met zekerheid 3 pati¨enten overleden aan de gevolgen van de bacteri¨ele infectie. Het ging hierbij om een antibioticaresistente versie van Klebsiella pneumoniae, waardoor het lastig was de bacterie te bestrijden.

Klebsiella pneumoniae is een bacterie die zowel in de darmen als op de huid voor-komt, en via direct contact met de handen wordt verspreid. Ongeveer 5-10% van de Nederlandse bevolking draagt een resistente stam van Klebsiella pneumoniae, maar al-leen mensen met een verlaagde weerstand lopen risico op long- en blaasontstekingen (Qureshi, 2016). De personen die hieraan in 2011 overleden, lagen op de intensive care en hadden waarschijnlijk een behoorlijk verzwakt immuunsysteem. Medicijnen waren niet beschikbaar: de Klebsiella pneumoniae variant in het ziekenhuis was resistent tegen alle soorten antibiotica.

Bovenstaand voorbeeld illustreert dat een uitbraak van een resistent pathogeen in een ziekenhuis grote gevolgen kan hebben. Door een gebrek aan werkende antibiotica en de verlaagde weerstand van ziekenhuispati¨enten kan een bacterie, die van nature in het lichaam voorkomt, plots dodelijk zijn. Door overmatig antibioticagebruik in de medische- en agrarische sector worden steeds meer soorten bacteri¨en (multi) resistent, waaronder Klebsiella pneumoniae (Laxminarayan et al., 2013).

Effectieve beleidsvorming omtrent de regulatie van antibioticagebruik in Nederland is noodzakelijk om de verspreiding van resistente Klebsiella pneumoniae te voorkomen. Verschillende Europese landen hanteren verschillende doseringen antibiotica per duizend inwoners per dag (DDD). In dit onderzoek wordt daarom naar de verspreiding van Klepsiella pneumoniae gekeken aan de hand van uitbraken in Nederland, Duitsland en Griekenland, met respectievelijk een lage, gemiddelde en hoge dosering antibiotica. Interpretatie van de resultaten zou inzicht kunnen bieden in het effect van de mate van antibioticagebruik op de verspreiding van Klebsiella pneumoniae.

as-pecten, waardoor er sprake is van een complex probleem dat niet vanuit ´e´en discipline benaderd kan worden. Voor een interdisciplinaire aanpak zullen daarom zowel biologie, biomedische wetenschappen, wiskunde en kunstmatige intelligentie worden toegepast.

Biologie zal de antibioticaresistentie vanuit een evolutionair en ecologisch oogpunt benaderen. Biomedische wetenschappen bekijkt de eigenschappen van Klebsiella pneu-moniae, van de antibiotica die gebruikt worden en van het werkingsmechanisme van resistentie tegen deze antibiotica. Hierna worden de gegevens van uitbraken in de drie verschillende landen vergeleken. Deze informatie wordt gebruikt voor het modelleren van de verspreiding van Klepsiella pneumoniae. Er wordt een wiskundige basis gelegd voor de bouw van ziekteverspreidingsmodellen. De basis van deze wiskundige modellen wordt verder uitgebreid door middel van theoretische netwerkmodellen om de structuur van een ziekenhuispopulatie verder te benaderen.

De resultaten worden met behulp van de vier disciplines ge¨ınterpreteerd, waardoor een antwoord kan worden gegeven op de volgende hoofdvraag: Wat is het effect van verschil-lende hoeveelheden antibiotica op verspreiding van Klebsiella pneumoniae in Europese ziekenhuizen?. Deze verschillende hoeveelheden antibiotica wordt gedefinieerd met het aantal dosissen antibiotica dat per 1000 inwoners per dag wordt verstrekt (CBS, 2016).

2 Theoretisch Kader

In het theoretisch kader wordt achtergrondtheorie geboden die nodig is om de hoofdvraag te kunnen beantwoorden.

2.1 Klebsiella pneumoniae: pathogeniteit, verspreiding en

bestrijding

Ten eerste is het belangrijk om het klinisch beeld, de pathogeniteit en de behandeling van Klebsiella pneumoniae te begrijpen voordat het effect van resistentie bekeken kan worden. Bovendien is het noodzakelijk te weten welke antibiotica er gebruikt worden te-gen Klebsiella pneumoniae voordat er kan worden ingegaan op het werkingsmechanisme van resistentie.

Klebsiella pneumoniae is een gram-negatieve, staafvormige bacterie en valt onder de enterobacteri¨en (RIVM, 2016). Klebsiella pneumoniae is een pathogeen, wat inhoudt dat het een biologische ziekteverwekker is. Het ziekmakend vermogen (pathogeniteit) van de bacterie wordt bepaald door de virulentiefactoren, die gevormd worden door de eiwitten (antigenen) op het cel oppervlak van de bacterie. Deze bacteri¨ele infectie veroorzaakt longontsteking, blaasontsteking, wondinfecties en bloedinfecties (Podschun & Ullmann, 1998). De Klebsiella pneumoniae bacterie is meestal onschadelijk voor mensen met een normale weerstand, waardoor zij alleen drager zijn van de bacterie maar niet ge¨ınfecteerd raken. Zij dragen de bacterie vooral in de darmen bij zich, en raken deze vanzelf weer kwijt. Daarentegen kan deze bacterie wel een infectie veroorzaken bij pati¨enten met een verzwakt immuunsysteem (Qureshi, 2016). Vooral pati¨enten op de intensive care zijn daarom een vatbare groep voor een bacteri¨ele infectie met Klebsiella pneumoniae. Bovendien is gebleken dat het mogelijk is om opnieuw ge¨ınfecteerd te raken door Klebsiella pneumoniae na deze infectie doorstaan te hebben (Lin et al., 2014). De gemiddelde duur van aantal dagen ziekenhuisopname op de Intensive Care Unit (ICU) vanwege een Klebsiella pneumoniae verschilt per uitbraak en loopt grofweg uiteen van

1 tot 4 weken (Asensio, A., et al., 2000; Harris, A. D., et al, 2007; Zarkotou, O., et al., 2011). Daarnaast kwam uit het interview met Stanley Brul naar voren dat een grotere hoeveelheid bacteri¨en -een gevolg van langer ziek zijn- leidt tot een grotere kans op overdracht van deze bacterie wanneer een vatbaar en een ge¨ınfecteerd individu elkaar ontmoeten.

Klebsiella pneumoniae wordt voornamelijk overgedragen via het maagdarmkanaal (ontlasting) en via de handen van het ziekenhuispersoneel (Podschun & Ullmann, 1998). Uitbraken van bacterile infecties zoals Klebsiella pneumoniae worden ook wel nosoco-miale uitbraken genoemd. Dit houdt in dat de infectie verkregen is in het ziekenhuis en waarschijnlijk wordt veroorzaakt door (multi)resistente bacteri¨en. Bij het analyseren van het verloop van Klebsiella pneumoniae wordt onderscheid gemaakt tussen drie sta-dia; vatbaar (V), besmet (B) en ge¨ınfecteerd (I). De overgang van vatbaar naar besmet is afhankelijk van de basic reproduction number (R0) van de ziekte, terwijl de

over-gang van besmet naar ge¨ınfecteerd afhankelijk is van de mate van verzwakking van het immuunsysteem van de desbetreffende persoon.

Figuur 2.1: Verloop ziekte

Klebsiella pneumoniae wordt bestreden met beta-lactam antibiotica (GGD Rotterdam Rijnmond, 2011). Hieronder vallen onder andere penicillines, cefalosporines, monobac-tams en carbapenems, met penicilline en cephalosporine als de twee belangrijkste (To-masz, 1979).

2.2 Het modelleren van ziekteverspreiding

De werking en verspreiding van infectieziekten is niet enkel een biologisch vraagstuk. Om de verspreiding van een uitgebroken infectieziekte op populatieniveau te bekijken, worden ziekteverspreidingsmodellen gebruikt. Deze modellen kunnen het verloop van de ziekte inzichtelijk maken. In de komende paragrafen wordt de theorie achter ziekteverspreidingsmodellen toegelicht.

2.2.1 Ziektecompartimentenmodellen

Er zijn veel verschillende soorten ziekteverspreidingsmodellen (zie Appendix 8.1.1). In dit onderzoek zal een deterministisch model worden gebruikt. Hierbij wordt de ver-spreiding weergegeven met behulp van een stelsel differentiaalvergelijkingen. Deter-ministische ziekteverspreidingsmodellen worden ook wel ziektecompartimentenmodellen genoemd. Men kan de populatie namelijk indelen in abstracte compartimenten die de populatie partitioneren. Individuen binnen ´e´en compartiment worden daarbij als gelijk gezien. Met het modelleren van de verspreiding op een deterministische manier wordt aangegeven hoe de verschillende compartimenten over de tijd veranderen in grootte. Deze verandering kan worden gezien als een afgeleide van een functie, waardoor dit kan worden gevat in een stelsel differentiaalvergelijkingen.

2.2.2 Het SIR model

Er zijn verschillende soorten ziektecompartimentenmodellen, maar het meest bekende is het SIR model (Earn, 1945). Alle andere modellen zijn variaties hierop. In het SIR model zijn er drie compartimenten:

• Susceptible (vatbaar): Personen zonder immuniteit voor de ziekteverwekker. Deze personen kunnen ge¨ınfecteerd worden wanneer ze worden blootgesteld aan de ziekte.

• Infectuous (besmettelijk): Personen die ge¨ınfecteerd zijn met de ziekte. Deze per-sonen kunnen de ziekte overdragen aan vatbare perper-sonen wanneer er contact is. • Removed (verwijderd uit het systeem): Personen immuun (dood of resistent) voor

de ziekteverwekker. Individuen in dit compartiment be¨ınvloeden de dynamiek van de overdracht op geen enkele manier.

Er geldt S(t) + I(t) + R(t) = 1 voor alle t waar S, I en R functies zijn van de tijd t. We zijn ge¨ınteresseerd in de verandering van S, I en R, aangezien we hieruit het verloop van de infectieziekte kunnen opmaken. Dit kan worden gevat in het volgende stelsel differentiaalvergelijkingen, met N de populatiegrootte:

˙ S = −βIS N (2.1) ˙ I = βIS N − γI (2.2) ˙ R = γI, (2.3)

waar ˙S de afgeleide van S is naar t, met andere woorden: ˙S, ˙I en ˙R beschrijven res-pectievelijk de verandering van het aantal vatbaren, ge¨ınfecteerden en resistenten over de tijd. De parameters β en γ noemt men respectievelijk de transmission rate en de recovery rate. Het model kan geschaald worden naar N = 1. Dit verandert niks aan de betekenis van het model, maar vergemakkelijkt de berekeningen en interpretatie. Het model ziet er nu als volgt uit:

˙ S = −βIS (2.4) ˙ I = βIS − γI (2.5) ˙ R = γI, (2.6)

Hier geeft β de gemiddelde kans op besmetting wanneer een ge¨ınfecteerd en een vatbaar persoon met elkaar in aanraking komen. Gamma staat in direct verband met de duratie van de ziekte: 1/γ. Merk op dat informatie over deze parameters voor Klepsiella pneu-moniae bovenstaand is besproken. Later in het verslag zal een deterministisch model worden gepresenteerd voor de verspreiding van Klepsiella pneumoniae.

2.2.3 Basic reproduction number

Uit de stelsels wordt duidelijk dat, naast de groottes van de compartimenten op tijdstip t = 0, ook de parameters β en γ nodig zijn om de ziekte te modelleren. Een belangrijke constante is de zogenaamde basic reproduction number. De basic reproduction number (R0) wordt gedefinieerd als β_γ: het gemiddeld aantal personen dat wordt besmet door

een ge¨ınfecteerd individu (Earn, 1945). De waarde van R0 geeft veel informatie over de

uitbraak. Als R0 < 1 besmet ieder persoon gemiddeld minder dan ´e´en ander persoon

en sterft de ziekte uit. Als R0 = 1 blijft het aantal ge¨ınfecteerden consistent. Er is

gemiddeld meer dan ´e´en ander persoon en breekt er een epidemie uit. De parameters β en γ staan dus in direct verband met het wel of niet uitbreken van een epidemie. Een belangrijke vraag die nu optreedt is of deze parameters worden be¨ınvloed door de hoeveelheid antibioticagebruik in een gesloten populatie. Deze parameters zullen later in het verslag voor de drie casussen worden ge¨ınterpreteerd, opdat ze kunnen worden gebruikt voor het modelleren van de verspreidingen van de uitbraken.

2.2.4 Grafentheorie

Het deterministische model zal vervolgens worden uitgebreid naar een model dat meer kenmerken van de populatie meeneemt. Hiervoor is kennis nodig over Grafentheorie. De grafentheorie is een tak van wiskunde die de eigenschappen van grafen bestudeert. Een graaf G wordt gedefinieerd als een paar (V, E) waarbij V een eindige verzameling is en E een verzameling van paren (van twee verschillende elementen) uit V (Schrijver, 2014). De elementen van V zijn de knopen (in de toepassing: agents) van G en elementen van E noemt men lijnen van G. De populatie kan abstract worden weergegeven als een graaf, waar individuen worden gerepresenteerd door knopen en verbindingen tussen individuen als lijnen. In dit onderzoek betekent een verbinding’ een transmissieroute waarover een bacterie zich kan verspreiden. De transmissiepaden zijn afhankelijk van het type bacterie en de populatie waar de verspreiding op gesimuleerd wordt. Een bacterie die zich via de lucht verspreidt, zal bijvoorbeeld gemakkelijker spatiale barrires overschrijden dan bacteri¨en zoals Klebsiella pneumoniae, die alleen door huidcontact worden overgedragen (Chrisman. N). Bij Klepsiella pneumoniae zijn de transmissiepaden dus de artsen en verpleegkundigen in het ziekenhuis, aangezien de pati¨enten op de intensive care unit over het algemeen immobiel zijn.Ook is de mobiliteit van de personen een bepalende factor voor de verspreidingssnelheid van een infectieziekte (interview met R. Bakker). Zo kan binnen een ziekenhuis een bacterie tussen pati¨enten worden overgedragen, maar ook via medewerkers van het gasthuis. Het aantal connecties per knoop wordt aangeduid met de graad van een knoop. Binnen de Sociale Netwerk Analyse wordt veelal gebruik gemaakt van ongerichte grafen. Dat houdt in dat de connecties symmetrisch zijn en het besmetten per connectie twee kanten op kan gaan.

2.2.5 Sociale netwerk analyse

Het is bovendien belangrijk om de werking van een netwerkmodel te begrijpen voordat de verspreiding van Klebsiella pneumoniae uitgebreid kan worden.

In de epidemiologie wordt de Sociale Netwerk Analyse (SNA) ( El-Sayed et al., 2012) gebruikt om de relaties binnen een populatie te analyseren. SNA is een methode die in een interdisciplinair veld wordt toegepast om de verspreiding van een bacterie of virus weer te geven (Danon et al., 2011). Deze techniek houdt rekening met de structuur van de populatie en maakt gebruik van sociale-netwerkmodellen om de verspreiding van een bacterie of virus weer te geven. De netwerken worden gerepresenteerd middels grafen, die zowel theoretisch- als empirisch kunnen worden opgesteld (Leventhal et al, 2015).

Een populatie kan worden gezien als een complex netwerk (J. Scott, 2012). Van dit complexe netwerk kan een graaf worden gemaakt waarbij de knopen staan voor de personen in de populatie. De verbindingen tussen de knopen representeren de transmis-siepaden van de verspreiding. Om de populatie te modelleren kunnen verschillende typen grafen worden gekozen, maar niet alle grafen vatten de verspreiding even goed (Shirley & Rushton, 2005). Het doel van SNA is het vinden van een graaf die representatief is voor een populatie en de verspreiding van een pathogeen weergeeft. Tegelijkertijd moet het netwerkmodel ook gegeneraliseerd kunnen worden om opdat het kan worden toegepast en vegeleken met andere modellen.

Om een graaf te classificeren in een bepaald type zijn de gradenverdeling en de cluste-ringsco¨efficient een maatstaf (Costa et al., 2007). Over het algemeen kan er onderscheid worden gemaakt tussen drie typen theoretische netwerken:

• Reguliere netwerken • Random netwerken • Small World netwerken

Meer uitleg hierover in de Appendix 8.1.3.

Om de ziekteverspreiding in een ziekenhuis te modelleren wordt een Small World netwerk gebruikt. In de uitbreiding van het SIS model worden de standaarddeviatie en clusteringsco¨effici¨ent van dit type netwerk gebruikt.

Vervolgens kan een verspreiding binnen het netwerk worden gesimuleerd. In deze modellen wordt aan de start van de simulatie een aantal knopen ge´’infecteerd (Danon

et al., 2011). Door meerdere knopen infectieus te maken is de kans op overdracht van de bacterie groot genoeg om een uitbraak te veroorzaken.

Vervolgens zal het pathogeen zich per tijdstap uitbreiden over de transmissiepaden naar de aangrenzende vatbare knopen. Met deze ”breadth-first”methode verspreidt de bacterie zich door de populatie. De tijdstappen worden gekozen als een periode van minimaal 24-uur, waarbinnen een knoop een aantal interacties kan hebben met andere knopen binnen het netwerk (Danon et al., 2011). Knopen die infectieus zijn verval-len na een gespecificeerde tijd weer in een vatbare staat, aangezien dit een eigenschap is van Klepsiella pneumoniae. Het verloop van de verspreiding kan resulteren in een (dynamisch) evenwicht. (Danon et al., 2011).

3 Methoden

Dit onderzoek bestaat uit een samenwerking tussen verschillende disciplines. Allereerst wordt vanuit biologie en biomedische wetenschappen een literatuuronderzoek gedaan naar het ontstaan van antibioticaresistentie en de eigenschappen van Klebsiella pneu-moniae. Hierbij wordt gekeken vanuit een evolutionair en ecologisch oogpunt (biologie) en een genetisch/medisch microbacterieel perspectief (biomedische wetenschappen). De resultaten van dit onderzoek zullen als basis dienen voor de parameters van de modellen. Behalve een literatuurstudie is hier ook gebruik gemaakt van de expertise van dr. Benno Ter Kuile en dr. Stanley Brul, verkregen vanuit interviews. Na het literatuurgedeelte zal aan de hand van de drie verschillende casussen het effect van verschillende mate van antibioticagebruik bekeken worden. Hierbij zullen wiskunde en kunstmatige intelligentie met behulp van een SIS model de verspreiding van Klebsiella pneumoniae modelleren en weergeven. Vanuit de wiskunde zal de theoretische achtergrond achter de modellen worden geboden en een eenvoudig SIS-model worden gepresenteerd. Het model wordt vervolgens uitgebreid met kenmerken van een ziekenhuispopulatie. Dit gebeurt door middel van sociale netwerkmodellen.

Voor de numerieke benadering van het SIS model is gebruik gemaakt van Matlab versie 2016b, met MatCont als open-source extensie.

Om vervolgens het SIS model uit te breiden is de populatie gemodelleerd als een net-werk. De netwerkmodellen zijn aangemaakt in Java met behulp van de programmeer-omgeving IntelliJ IDEA 15.0.6. Vervolgens is middels een breadth-first search algoritme de verspreiding van de bacterie gesimuleerd. Tenslotte is het verloop van de versprei-ding gevisualiseerd met Python in programmeeromgeving PyCharm Community Edition 2016.2.3.

4 Resultaten

4.1 Het ontstaan van antibioticaresistentie

Om de hoofdvraag te beantwoorden wordt vanuit zowel een evolutionair/ecologisch als genetisch oogpunt naar de vraagstelling gekeken. Door deze verschillende niveaus te combineren zal een completer beeld ontstaan. Hierna zal de oorsprong van antibiotica en resistentiegenen tegen antibiotica toegelicht worden, waarna specifiek gekeken wordt naar de antibioticaresistentie van Klebsiella pneumoniae.

4.1.1 De oorsprong van antibiotica en resistentiegenen

Antibiotica zijn stoffen met een bacterieremmende werking. Ze komen van nature in de bodem voor en worden door verschillende organismen gesynthetiseerd. Wetenschappers dachten in eerste instantie dat de primaire ecologische rol van antibiotica het onderdruk-ken van de groei van concurrerende bacteri´’en was. Het blijkt echter dat antibiotica, in een lage concentratie, ook een signalerende werking hebben voor andere bacteri´’en daar-door van invloed zijn op de samenstelling van microbi¨ele gemeenschappen (Martinez, 2008; Martinez et al., 2009). Een aantal signaalmoleculen waren in hogere concentraties bacterieremmend, daardoor zijn deze moleculen als antibiotica bestempeld (Martinez, 2008). Antibiotica kunnen afhankelijk van de concentratie dus zowel als wapen en als signaal werken. Door de natuurlijke functie van antibiotica is er in de natuur een enorm aantal resistentiegenen tegen antibiotica (Martinez, 2008). De wetenschap heeft nog maar een fractie van alle resistentiegenen tegen antibiotica ontdekt, welke eventueel kunnen helpen bij onderzoek naar nieuwe antibiotica en het tegengaan van het ontwik-kelen van resistentie. Een antibioticum is dus een natuurlijke stof, waardoor er in de natuur natuurlijke resistentiegenen voorkomen.

Veel bacteri¨en hebben hun resistentiegenen verkregen voordat antibiotica op grote schaal gebruikt werden (Aminov & Mackie, 2007). Uit fylogenetisch onderzoek blijkt dat dit ook geldt voor Klebsiella pneumoniae. Verschillende resistentiegenen van

Kleb-siella pneumoniae vormen een polyfyletische groep, zeer waarschijnlijk door horizon-tale genoverdracht (Aminov & Mackie, 2007). Resistentiegenen worden tussen bacteri¨en uitgewisseld via horizontale genoverdracht (Thomas & Nielsen, 2005). Horizontale ge-noverdracht bij Klebsiella pneumoniae kan op verschillende manieren plaatsvinden, na-melijk via conjugatie en transformatie. Conjugatie houdt in dat genetisch materiaal uitgewisseld kan worden via plasmiden (circulair DNA) en transposons (mobiel DNA). Wanneer deze plasmiden en transposons het resistentiegen bevatten, kan resistentie over-gedragen worden naar een andere bacterie. Een onderzoek naar de totstandkoming van ESBL-gemedieerde resistentie in Klebsiella pneumoniae liet zien dat de overdracht van plasmiden en transposons via de sexpili van bacteri¨en verloopt (Mobarak-Qamsari, M., et al., 2013). Een andere vorm van horizontale genoverdracht is natural genetic trans-formation, waarbij een bacterie naakt’ DNA kan opnemen uit zijn omgeving wat veelal afkomstig is van restanten van dode bacteri¨en (Vaidya, V.K. 2011). De bacterie kan het DNA opnemen door binding aan eigen receptoren op het celoppervlak. Vervolgens wordt het DNA omgezet naar enkelstrengs DNA en passeert het het celmembraan. Eenmaal in de cel kan dit enkelstrengs DNA ingebouwd worden in het DNA van de gastheercel (de bacterie) en omgezet in worden in het werkzame resistentie enzym. Dit is dus een andere manier waarop het resistentiegen van de ene bacterie naar de andere overgebracht kan worden.

Resistentie tegen antibiotica kan zich snel ontwikkelen doordat resistentiegenen door middel van horizontale genoverdracht gemakkelijk vanuit de omgeving (natuurlijk re-servoir) opgenomen kunnen worden en tussen bacteri¨en onderling doorgegeven kunnen worden. Bovendien kan accumulatie van meerdere resistentiegenen leiden tot multiresis-tente bacteri¨en (bijzonder resistent micro-organisme, BRMO) (GGD Rotterdam Rijn-mond, 2011), waardoor meerdere antibiotica onwerkzaam zijn. De mogelijkheid bestaat ook dat de bacterie de genen al bezit, maar ze nog een andere functie hebben (Wright, 2010). Zo helpen de zogenaamde multidrug resistance (MDR) efflux pompen behalve bij het verwijderen van antibiotica uit de cel onder andere ook bij homeostase, en de detoxificatie van intracellulaire metabolieten (Martine et al, 2009).

4.1.2 Sterke selectiedruk

Net zoals er verschillende resistentiegenen zijn, zijn er ook verschillende in de rest van de genen van een organisme.Niet alle bacteri¨en van ´e´en soort bezitten precies dezelfde genen. Binnen een soort is er variatie in de hoeveelheid en type resistentiegenen die organismen bezitten (Davies & Davies, 2010; Bootsma, 2005). Door het menselijke an-tibioticagebruik is er een sterke selectiedruk gekomen op het bezit van resistentiegenen. Deze selectiedruk heeft verschillende gevolgen. Ten eerste zal de selectiedruk ervoor zor-gen dat bestaande resistentiezor-genen door willekeurige mutaties steeds effectiever worden (Allen et al., 2010; Cania et al, 2015). Ten tweede zullen bacteri¨en door horizontale genoverdracht resistentiegenen hebben verkregen (Wright, 2010).

De evolutie van extreem resistente bacteri¨en vindt plaats door een sterke vervuiling van land-en wateroppervlaktes met antibiotica (Allen et al., 2010). De grootste oorzaken hiervan zijn het overmatig antibioticagebruik in de veeteelt en ander menselijk handelen, zoals riolering (Allen et al., 2010; De Greeff & Mouton, 2015, Lessing, 2010). Hierdoor ontstaat een sterke selectiedruk op resistente bacteri¨en. In het milieu is van nature al een groot reservoir aan resistentiegenen. De extra selectiedruk leidt tot verhoging en verbetering van resistentie in het reservoir, wat uiteindelijk leidt tot verhoging van de resistentie van pathogenen en het aantal resistente bacteri¨en. Dit komt doordat de genen van de resistente bacteri¨en via horizontale genoverdracht opgenomen kunnen worden door menselijke pathogenen (Wright, 2010).

De absolute snelheid waarmee antibioticaresistentie ontstaat is afhankelijk van de om-geving en niet bekend. Nu de evolutionaire oorzaak van antibioticaresistentie duidelijk is, kan er in meer detail gekeken worden naar het ontstaan en verkrijgen van antibiotica resistentie genen.

4.1.3 Antibioticaresistentie en Klebsiella pneumoniae

Zoals eerder genoemd, is Klebsiella pneumoniae een bacterie waarbij antibioticaresisten-tie veelvuldig voorkomt, vanwege het verkrijgen van resistenantibioticaresisten-tiegenen tegen beta-lactams via horizontale genoverdracht. Deze resistentiegenen coderen voor beta-lactamases en carbapenemases, twee enzymen die respectievelijk beta-lactams en carbapenems kunnen afbreken.

De resistentie van Klebsiella pneumoniae wordt ge¨ınduceerd door het verkrijgen van bepaalde genen die de antibiotica afbreken/onwerkzaam maken. Het

werkingsmecha-nisme van resistentie van Klebsiella pneumoniae kan verschillen. Dit verschil is afhanke-lijk van het soort ontvangen resistentie gen, door horizontale genoverdracht. Ten eerste kan resistentie verkregen worden door Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) ge-nen (RIVM, 2016). Deze genen coderen voor enzymen die b-lactamase produceren, wat ervoor zorgt dat beta-lactam antibiotica onwerkzaam worden. Deze genen worden verkregen via horizontale genoverdracht (Hawkey & Jones, 2009). Wanneer de desbe-treffende ESBL Klebsiella pneumoniae resistent is voor de eerste antibiotica (penicilline en cephalosporine), wordt een andere beta-lactam voorgeschreven: carbapenem (Maas-stad ziekenhuis, 2011). Carbapenem zijn namelijk ongevoelig voor het ESBL enzym en worden daarom veelal gebruikt in landen waar veel resistentie voorkomt. Helaas zijn in-middels ook enkele Klebsiella pneumoniae bacterin resistent voor carbapenem vanwege carbapenemases. Dit zijn enzymen die carbapenem af kunnen breken.

Carbapenemases kunnen in verschillende klassen onderverdeeld worden op basis van structuur en/of werking, waaronder oxacillinases (Oxa-8), Klebsiella pneumoniae car-bapenemase (KPC), en New Delhi Metallo-- lactamase (NDM-1) (Queenan, & Bush, 2007). Het is erg lastig deze bacterie te behandelen, omdat Klebsiella pneumoniae met resistentie voor carbapenems voor vrijwel alle antibiotica resistent is.

Antibioticaresistentie ontstaat dus door overmatig antibioticagebruik in de medische en agrarische sector, waarbij door horizontale genoverdracht resistentiegenen opgenomen kunnen worden uit een natuurlijk reservoir van resistentiegenen of van andere resistente bacteri¨en. Dit maakt het mogelijk dat resistentiegenen zich gemakkelijk kunnen ver-spreiden onder bacteri¨en. Daarnaast blijkt dat er verschillende resistentiegenen zijn voor Klebsiella pneumoniae, namelijk de beta-lactamases (ESBL) en carbapenemases (NDM-1, Oxa-8, KPC). Ten slotte is ook multiresistentie mogelijk door het bezit van meerdere resistentiegenen.

4.2 De gevolgen van antibioticaresistentie

De gevolgen van antibioticaresistentie, zal bekeken worden vanuit een evolutionair en medisch perspectief. Eerst wordt gekeken naar gevolgen van antibioticaresistentie op de fitness van bacteri´’en. Daarna wordt besproken hoe antibioticaresistentie invloed heeft op de eigenschappen en het ziektebeeld van Klebsiella pneumoniae. Deze aspecten zullen later gebruikt worden voor het modelleren van de ziekteverspreiding.

4.2.1 Effect op fitness

Een verklaring voor waarom niet alle bacteri¨en resistentiegenen hebben, is dat het on-derhouden van de genen energie kost en de genen fitness verlagend kunnen zijn. De gedachte is dat sommige resistentiegenen voor een langzamere groei zorgen (Andersson & Levin, 1999). Bij het verlagen of wegnemen van de selectiedruk, zou hieruit leiden dat de verhouding tussen resistente en vatbare bacteri¨en zou toenemen. Het blijkt echter dat resistentiegenen niet altijd een negatief effect op de fitness hebben, als er geen anti-biotica aanwezig is (Andersson & Levin, 1999; Leisner et al., 2016). Dit zou te verklaren zijn door de andere functies die de genen binnen de bacterie kunnen vervullen. Bewijs dat resistentiegenen een neutraal effect hebben bij het ontbreken van antibiotica blijkt uit het feit dat er bacteri¨en zijn gevonden met eerder bekende resistentiegenen, in een gebied zonder antibiotica (Martinez, 2009).

In enkele gevallen heeft resistentie een voordelig effect op de fitness (Leisner et al., 2016). Het blijkt echter wel zo te zijn dat bij een verlaging van de antibiotica dichtheid de resistente bacteri¨en afnemen en de vatbare bacteri¨en toenemen (Allen et al., 2010). Omdat de resistentiegenen niet per se een nadelig effect op de fitness van een bacterie hebben, blijven ze altijd aanwezig. Bij een kleine verstoring door antibiotica neemt hun aantal dus weer snel toe.

Verschillende onderzoeken hebben gekeken naar de verschillen tussen de morbiditeit en de mortaliteit van resistente pathogenen en vatbare pathogenen. Het blijkt dat resistente Klebsiella pneumoniae een hogere mortaliteit veroorzaakt bij de mens dan de vatbare variant (Andersson et al., 2006; Davies & Davies, 2010; Lessing, 2010). Daarnaast is gebleken dat pati¨enten met een resistente variant van Klebsiella pneumoniae worden geassocieerd met een langere opname in het ziekenhuis (Cosgrove, 2006). Hiervoor werd als mogelijke verklaring gegeven dat pati¨enten met de resistente variant lastiger te be-handelen zijn wegens gebrek aan antibiotica. Daarnaast zal waarschijnlijk ook de ernst van de onderliggende ziekte van invloed zijn geweest. Deze associatie bleek door de kleine steekproefgrootte niet significant, maar geeft wel een indicatie voor een mogelijk verband en dit zal verder worden aangenomen en toegepast op onze eigen casussen.

Voorafgaande laat zien hoe resistentiegenen zijn ontstaan, hoe ze evolutionair gese-lecteerd worden en wat voor effect ze hebben op de fitness van een bacterie. Ten slotte is specifiek gekeken naar de gevolgen van antibiotica op Klebsiella pneumoniae. Het blijkt dat een ESBL bevattende Klebsiella pneumoniae bacterie correleert met een

ho-gere mortaliteit dan een vatbare Klebsiella pneumoniae bacterie. Hierna zal naar drie casussen gekeken worden om het effect van verschillende mate van antibioticagebruik op de verspreiding van Klebsiella pneumoniae te onderzoeken.

4.3 Uitbraken in Europese ziekenhuizen

Het effect van verschillende dosissen antibiotica per dag per 1000 inwoners (DDD) op de verspreiding van Klebsiella pneumoniae wordt aan de hand van 3 verschillende casussen onderzocht. Er is gekozen voor drie casussen zodat het effect van verschillende mate van antibioticagebruik met elkaar vergeleken kan worden. Hierbij zal casus 1 representatief zijn voor relatief laag antibioticagebruik, casus 2 voor relatief gemiddeld antibioticage-bruik en casus 3 relatief hoog antibioticageantibioticage-bruik. Naar aanleiding van cijfers van het CBS betreffende de mate van antibiotica verstrekking binnen Europa zijn de casussen 1, 2 en 3 respectievelijk Nederland, Duitsland en Griekenland (CBS, 2016). Er wordt gekeken binnen Europa zodat de omstandigheden binnen de ziekenhuizen niet enorm zullen verschillen. Hieruit komt naar voren dat Nederland 10.8, Duitsland 15.8 en Grie-kenland 32.2 doseringen per dag per 1000 inwoners verstrekt. Voor het onderzoek wordt aangenomen dat de DDD de enige veranderlijke is tussen de drie casussen.

Er wordt naar de doseringen per dag per 1000 inwoners gekeken omdat het blijkt dat de antibiotica-dichtheid van de omgeving bepalender is voor het aantal resistente bacteri¨en dan het antibioticagebruik per persoon (Levy & Marshall, 2014).

Casus 1: Nederland

Voor de eerste casus zullen gegevens van twee uitbraken in Nederland geanalyseerd wor-den: het Jeroen Bosch ziekenhuis te Den Bosch, betreffende ESBL- en NDM-dragende Klebsiella pneumoniae uitbraak en het Maasstad ziekenhuis te Rotterdam, betreffende Klebsiella pneumoniae Oxa-48 variant uitbraak (Jeroen Bosch ziekenhuis, 2015; IGZ, 2011).

Casus 2: Duitsland

Voor de tweede casus zullen gegevens van twee uitbraken in Duitsland geanalyseerd worden: de pediatrische kliniek te Bremen, betreffende ESBL-producerende Klebsiella pneumoniae uitbraak en het universiteitsziekenhuis te Essen, betreffende carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniae uitbraak (Haller, S. et al., 2015; Steinmann, J., et al., 2011).

Voor de derde casus zullen gegevens van twee uitbraken in Griekenland geanalyseerd worden: het universiteitsziekenhuis te Athene, betreffende carbapenemase 2 (KPC-2)producerende Klebsiella pneumoniae uitbraak en het Venizeleio General Hospital te Kreta, betreffende carbapenemase 2 (KPC-2)producerende Klebsiella pneumoniae uit-braak (Souli, M., et al., 2010; Maltezou, H. C., et al., 2009).

Figuur 4.1: Gegevens Klebsiella pneumoniae uitbraken in Europa

* R0 is de basic reproduction number

** Waarvan 3 pati¨enten zeker en 10 pati¨enten mogelijk overleden aan Klebsiella pneu-moniae

*** ICU = Intensive Care Unit

Om de verspreiding te kunnen analyseren aan de hand van deze drie casussen, is het ten eerste van belang om per casus te achterhalen hoe lang de personen gemiddeld ziek waren. Uit de gegevens van de uitbraken valt de gemiddelde duur van infectie af te leiden voor Griekenland. Een hogere mate van antibioticagbruik leidt tot een hogere mate van resistentie onder de bacteri¨en. Bovendien worden worden pati¨enten met een resistente variant van Klebsiella pneumoniae geassocieerd met een langere opname in het ziekenhuis. Hieruit kan worden geconcludeerd dat pati¨eten in Duitsland korter zijn dan in Griekenland en zal deze periode in Nederland nog korter zijn.

Ten tweede is het van belang om te achterhalen wat de kans op besmetting is wanneer een vatbaar en een ge¨ınfecteerd persoon met elkaar in aanraking komen. Zoals eerder

genoemd, is uit het interview met Stanley Brul gebleken dat personen die langer ziek zijn, meer bacteri¨en bevatten en daardoor de kans tot het besmetten van anderen verhogen. Hieruit volgt dat deze kans op besmetting bij Nederland het laagst is en bij Griekenland het hoogst.

Om op basis van deze casussen het effect van het verschil in DDD tussen de drie landen te visualiseren, wordt in de volgende sectie eerst de studie van wiskundige ziekte-verspreidingsmodellen besproken. De informatie uit bovenstaande sectie zal vervolgens worden verwerkt in meerdere modellen die de verspreiding weergeven, opdat het effect van de mate van antibioticagebruik op de verspreiding zichtbaar wordt. Dit model wordt vervolgens uitgebreid door het inbouwen van een ziekenhuisomgeving.

4.4 Het modelleren van de verspreiding van Klepsiella

pneumoniae

Om de verspreiding van Klepsiella pneumoniae te kunnen modelleren, dient eerst een passend ziektecompartimentenmodel te worden uitgezocht, waarna de parameters hier-voor moeten worden vastgesteld. Vervolgens kan een visualisatie van SIS-model hier-voor de uitbraken van Klepsiella pneumoniae volgens de drie casussen worden gepresenteerd.

4.4.1 Een ziektecompartimentenmodel voor Klepsiella pneumoniae

Het SIR model is niet toepasselijk voor alle ziekten. Daarom zijn er verschillende varia-ties op het SIR model die kunnen worden toegepast bij ziekten met andere eigenschappen. Het SIS model modelleert ziekten waarbij men na een periode van besmetting direct weer vatbaar wordt (Earn,1945). Zoals bovenstaand genoemd is dit ook een eigenschap van Klepsiella pneumoniae, waardoor dit model toepasselijk is voor het modelleren van de verspreiding van Klepsiella pneumoniae. Het stelsel vergelijkingen wordt nu:

˙

S = −βIS + γI (4.1) ˙

I = βIS − γI. (4.2) (4.3)

pneu-moniae. De volgende punten mogen hierbij echter niet onopgemerkt blijven.

• Omdat het SIS model geen resistentie kent, wordt er uitgegaan van een onein-dig durende infectie die na enige tijd een equilibrium bereikt waarna het aantal vatbaren en ge¨ınfecteerden gelijk blijft. De geanalyseerde uitbraken in Nederland, Duitsland en Griekenland waren echter alle tijdelijk. Zodra een Klebsiella pneumo-niae bacterie is geconstateerd bij een persoon in het ziekenhuis, wordt deze persoon ge¨ısoleerd en wordt er een kweek afgenomen om te achterhalen om welke variant het precies gaat. Daarnaast worden er hygi¨enische maatregelen getroffen (GGD Rotterdam Rijnmond, 2011). Onder andere isolatie van besmette en ge¨ınfecteerde personen, aangescherpte hygi¨enemaatregelen en specialistisch advies zorgden voor het langzaam onder controle krijgen en uitdoven van de uitbraken. Het SIS model geeft dit niet weer, maar toont enkel de natuurlijke verspreiding. Uit het model wordt wel zichtbaar hoe de ziekte opkomt, maar het uitdoven van de uitbraak kan hierin niet worden weergegeven. Dat deze uitbraken zijn uitgedoofd verandert niks aan de eigenschappen van de ziekte: wanneer een ge¨ınfecteerd persoon weer het ziekenhuis zou betreden, kan opnieuw een vergelijkbare uitbraak ontstaan.

• Bij verschillende uitbraken zijn mensen overleden aan de ziekte. Deze mensen zijn hierdoor als het ware resistent’ geworden: zij kunnen niet opnieuw ziek worden. Dit kan ook zorgen voor sneller afloop van de ziekte. Dit wordt niet in het SIS model meegenomen.

• Een belangrijke aanname van het SIS model is dat het gaat om een gesloten popu-latie. Mensen die op de intensive care afdeling liggen, liggen hier over het algemeen wel langer dan een paar dagen, maar er kan niet worden verzekerd dat de populaties van de casussen inderdaad gesloten waren.

Eerder is genoemd dat een vatbaar persoon eerst besmet raakt alvorens te worden ge¨ınfecteerd. In het SIS model vallen besmette en ge¨ınfecteerde personen binnen het-zelfde compartiment: zij zijn drager van de bacterie.

4.4.2 Interpretatie van de parameters

De benodigde parameters voor het model dienen te worden afgeleid uit de beschikbare informatie over Klepsiella pneumoniae en de verschillende geanalyseerde uitbraken.

Zoals reeds genoemd kan worden gesteld dat de pati¨enten in Griekenland gemiddeld het langste ziektebed hebben en de pati¨enten in Nederland het kortste ziektebed. De verhoudingen zijn onbekend. Omdat het gemiddelde ziektebed van pati¨enten uit de twee Griekse uitbraken 23.59 dagen was, geldt hiervoor γGR = 1/23.59 ≈ 0.042. Voor

Duitsland en Nederland wordt, bij gebrek aan gegevens, uitgegaan van een gemiddeld ziektebed van respectievelijk 15 en 10 dagen, waardoor zal gelden γDU = 1/15 ≈ 0.067

en γN L = 1/10 = 0.1.

Ook is gebleken dat, wederom door de DDD, in Griekenland individuen blootgesteld aan de ziekte door contact met een ge¨ınfecteerd persoon meer kans hadden om de ziekte over te nemen dan in Duitsland en Nederland. Hieruit kan direct worden afgeleid dat de parameter β het grootst is in Griekenland en het kleinst in Nederland. De exacte waarde van β is in geen van deze gevallen bekend, maar we weten wel dat β > γ bij alle drie de uitbraken, opdat R0 > 1. Daarom wordt vanaf nu vastgesteld dat

βN L= 0.15, βDU = 0.20, βGR = 0.25.

De volgende tabel geeft een overzicht van de vastgestelde waarden van de parameters van de drie casussen en bijbehorende waarden voor R0.

Figuur 4.2: Parameterwaarden voor de drie casussen

Verder moeten voor het SIS model de startwaarden voor S en I worden ingevuld. Hier-voor wordt S(0) = 0.99, I(0) = 0.01

4.4.3 Visualisatie van het SIS model voor Klepsiella pneumoniae

Met S(0), I(0), β en γ bekend kan het stelsel worden opgelost. Met behulp van Eulers methode zijn de volgende numerieke benaderingen van oplossingen van het stelsel ver-kregen. Hierbij is op de x − as de tijd in dagen weergegeven. De y-as geeft het aantal individuen, waarde populatie is geschaald naar N = 1. De blauwe lijn geeft het aantal vatbaren en de groene lijn het aantal ge¨ınfecteerden.

Figuur 4.3: Verspreiding in Nederland

Figuur 4.5: Verspreiding in Griekenland

Figuur 4.6: Verspreiding in Nederland, Duitsland en Griekenland samen

In figuur 4.3-4.6 is zichtbaar dat de uitbraken in Griekenland sneller opkwamen, het evenwicht eerder ontstaat en de verhouding daarbij tussen ge¨ınfecteerde en vatbare in-dividuen groter is dan in Duitsland en Nederland.

De verkregen numerieke oplossing is een aardige benadering van het verloop van de ziekte, maar is weinig genuanceerd. Zoals reeds genoemd, bevat het SIS model de

belang-rijke aanname van uniformiteit. De samenstelling van een populatie is echter van grote invloed op de snelheid waarmee een bacterie zich door de populatie verspreidt (Shirley & Rushton, 2005). Er volgt een uitgebreider model dat meer gebruik maakt van kenmer-ken van de ziekenmer-kenhuispopulatie. Bovenstaand beschreven wiskundige theorie¨en dienen als achtergrond voor deze zogeheten netwerkmodellen.

4.4.4 Uitbreiding naar netwerkmodellen

Om de uitbraak van Klebsiella pneumoniae binnen een ziekenhuis te modelleren, wordt de structuur van een ziekenhuispopulatie meegenomen in het SIS model. Deze aanpassing gebruikt methoden uit de sociale netwerk analyse.

Om de uitbraken van Klebsiella pneumoniae in de drie landen te simuleren, worden er drie identieke populaties gecree¨erd. Vervolgens wordt er op ieder van de populaties een verspreiding van Klebsiella pneumoniae gesimuleerd aan de hand van de parameters uit tabel 4.2. Tenslotte zal er per land een grafiek van het verloop van de verspreiding worden opgesteld en geanalyseerd. De opbouw van deze analyse bestaat uit twee stappen:

1. Het kiezen van een representatief standaardmodel voor de verspreiding 2. Simulatie van de verspreiding van Klebsiella pneumoniae

Keuze van het standaard netwerkmodel

Om een populatie op te stellen die representatief is voor een ziekenhuis, moet allereerst gekeken worden naar de omvang van de populatie. Binnen de casussen de loopt de grootte van het aantal onderzochte personen uiteen van 22 (Kreta) tot 4340 (Maasstad). Om de populaties goed te kunnen vergelijken moet de grootte van de graaf gestandaardiseerd worden. Er wordt daarom gewerkt met een netwerk van honderd knopen.

Vervolgens moet er een type netwerk worden gekozen dat representatief is voor een zie-kenhuispopulatie. Empirische netwerkmodellen zijn voor de populaties uit de casussen afzonderlijk het meest accuraat. Deze netwerken generaliseren echter minder gemak-kelijk dan theoretische netwerken (Leventhal et al., 2015). Van de drie theoretische netwerken (regulier, Small World, en random) bevat het Small World netwerk, zoals reeds genoemd, de meest representatieve eigenschappen van een echte populatie (Watts & Strogatz (1998), Ameral et al., (2000)).

Dit netwerk wordt gebaseerd op het netwerk uit het onderzoek van Leventhal (Ap-pendix 8.1.4) in termen van de gemiddelde graad, standaarddeviatie van de graad en clusteringsco¨efficient.

Om het standaard Small World netwerk aan te maken is het Watts-Strogatz algoritme (Lai & McCarty, 2012) toegepast op een graaf met 100 knopen. In totaal werden 400 connecties toegevoegd; de gemiddelde graad is 4. Vervolgens zijn de clusteringsco¨efficient en de gradenverdeling van het netwerk berekend en deze staan in onderstaande de tabel.

Netwerk type Aantal knopen(N) Clustering co¨efficient (c) σgraad gemiddelde graad (µ)

Regulier 100 0.07 1.749 4

Random 100 0.4 3.557 4

Small World 100 0.06 2.881 4 Tabel 4.1: Specificaties van het standaard Small World netwerk. Om te vergelijken zijn

de waarden van een regulier- en random- netwerk tevens toegevoegd.

De clusteringsco¨efficient en σgraadvan het Small World netwerk liggen tussen de waarden

van het reguliere- en random netwerk in. De clustering co¨efficient en σgraadliggen hoger

dan de waarden van Leventhal et al., (2015). Mogelijk is dit het gevolg van het verschil in populatie-omvang. Per land wordt er ´e´en instantie van het standaard Small World netwerk aangemaakt. De drie Small World netwerken hebben exact dezelfde structuur, zoals weergegeven in onderstaande afbeelding.

Simulatie van de verspreiding van Klebsiella pneumoniae

De volgende stap bestaat uit het toepassen van een SIS model op de drie netwerken. Voor het SIS model wordt een tijdscomponent ge¨ıntroduceerd. Op ieder tijdstip gedurende de verspreiding bevinden de knopen zich in vatbare- of infectieuze staat. Aan het begin van de verspreiding, op tijdstip t = 0, zijn alle knopen vatbaar. Op t = 1 worden twee willekeurig gekozen knopen ge¨ınfecteerd met resistente Klebsiella pneumoniae. De kans op overdracht bij ontmoeting tussen een ge¨ınfecteerd en vatbaar individu wordt gelijk gesteld aan β.

Tijdens de verspreiding wordt bij iedere tijdstap het aantal vatbare en infectieuze knopen bijgehouden. Door een histogram op te stellen van de staat van de knopen ontstaat een grafiek die de verspreiding laat zien aan de hand van de percentages vatbare en infectieuze knopen. Om de resultaten vervolgens te vergelijken wordt gemeten hoe lang het duurt voor een evenwicht is ingesteld.

4.4.5 Grafieken verspreiding netwerkmodellen

Voor de modellen zijn de parameterwaarden aangehouden zoals die in tabel 4.2staan.

Figuur 4.8: Percentage vatbare- (blauw) en infectieuze (rood) knopen in een netwerk met de parameters voor een uitbraak in Nederland

In de Nederlandse populatie wordt de besmetting ge¨ınitaliseerd met twee procent van de populatie infectieus. Na 32 tijdstappen (dagen) is een maximum bereikt waar 37% van de individuen constant infectieus zijn.

Figuur 4.9: Percentage vatbare- (blauw) en infectieuze (rood) knopen in een netwerk voor een uitbraak in Duitsland

Bij deze grafiek ligt het maximum percentage infectieuze personen in Duitsland merkbaar hoger (44% ten opzichte van 38% voorheen). De periode die nodig is om dit maximum te bereiken is wel toegenomen naar 45 tijdstappen.

Figuur 4.10: Percentage vatbare (blauw) en infectieuze (rood) knopen in een netwerk voor een uitbraak in Griekenland

In de grafiek van de Griekse populatie is een maximum percentage van 80 % bereikt na 66 tijdstappen. Echter is dit het maximum op het interval [0-70] tijdstappen. De curve lijkt nog geen asymptoot te hebben bereikt.

Er is zichtbaar dat een hogere DDD zorgt voor een hoger aantal ge¨ınfecteerde personen tijdens het evenwicht. Het evenwicht ontstaat dan wel later.

Land beta gamma maximum percentage infectieus (%) tijdstappen Nederland 0.15 0.10 37 35

Duitsland 0.20 0.066 44 45 Griekenland 0.25 0.042 80* 66*

Tabel 4.2: Overzicht van de resultaten. Het maximum percentage van de populatie dat infectieus is is uitgezet tegenover de tijd en de begin parameters. (*) Deze waarden zijn voor het interval 0-70 tijdstappen, mogelijk is de asymptoot niet bereikt

In de drie grafieken lijkt er een duidelijk verband tussen de gekozen parameters en het maximum aantal infectueze knopen. Dit verband beschrijft een toename in het maximale percentage infectieuze personen naarmate gamma afneemt. Deze correlatie

wordt versterkt door een toename van beta. In drie van de vier experimenten op de Duitse en Griekse populatie duurde het wel langer voordat het maximum percentage infectieuze knopen werd bereikt, in vergelijking tot de Nederlandse populatie. In deze drie experimenten nam het aantal tijdstappen toe naarmate het maximum percentage infectieuze personen toe neemt.

5 Discussie

In dit paper is onderzocht wat het effect is van verschillende hoeveelheden antibiotica op de verspreiding van Klebsiella pneumoniae. Dit is gedaan aan de hand van een literatuurstudie, casussen en modellen.

Uit het literatuuronderzoek blijkt dat bij overmatig antibioticagebruik resistentie van Klebsiella pneumoniae in een populatie toeneemt. Daarnaast is gebleken dat infecties met de resistente vorm van emphKlebsiella pneumoniae geassocieerd worden met een lan-ger durende ziekenhuisopname dan infecties met de vatbare variant. Bovendien is vanuit het interview met Stanley Brul naar voren gekomen dat personen die langer ziek zijn meerdere bacteri¨en bevatten, waardoor de kans tot besmetting verhoogd is. Daarnaast zijn gegevens uit drie casussen gebruikt. Uit al deze informatie zijn parameterwaarden afgeleid die zijn gebruikt voor het opstellen van een SIS-model voor de verspreiding van Klebsiella pneumoniae bij de drie casussen. Hieruit volgde dat bij de uitbraken in Grie-kenland eerder een evenwicht eerder ontstaat en er naar verhouding meer ge¨ınfecteerde zijn dan in Duitsland en Nederland.

Met dezelfde parameters voor de verspreiding zijn de uitbraken van emphKlebsiella pneumoniae vervolgens gesimuleerd op netwerkmodellen. Hierin is zichtbaar dat, in tegenstelling tot wat uit het SIS model bleek, het evenwicht in Nederland het eerst ontstaat en in Griekenland het laatst. Ook is zichtbaar dat, bij het evenwicht, het aantal ge¨ınfecteerden in Griekenland relatief groter is dan in respectievelijk Duitsland en Nederland, net als uit het SIS model bleek. Dit aantal lag wel iets lager dan bij de SIS-modellen.

Wel moet worden aangemerkt dat de opgestelde modellen een vereenvoudigde weer-gave zijn van de werkelijkheid. Voor de modellen zijn aannamen gemaakt omtrent de uniformiteit van Europese ziekenhuizen. Factoren zoals hygi¨ene en spati¨ele segregatie zijn niet meegenomen in het onderzoek. De verspreiding weergegeven door gebruik van de modellen wijkt dus zeer waarschijnlijk af van het werkelijke verloop van de ziekte. Vervolgonderzoek is daarom van belang voor de verificatie van de resultaten. Een

uit-breiding van het aantal casussen en de informatie hierover kunnen de resultaten verifi¨eren of ontkrachten.

Als de verspreiding van Klebsiella pneumoniae zich gedraagt zoals de resultaten weer-geven, dan blijkt dat het in landen met een hoger antibioticagebruik belangrijk is om voorzorgsmaatregelingen te treffen tegen een uitbraak, omdat deze grote gevolgen kan hebben. Wanneer een uitbraak ontstaat dient snel te worden gehandeld zodat de uitbraak kan worden uitgedoofd voordat het evenwicht, met een groot aantal ge¨ınfecteerden, ont-staat. De resultaten van het onderzoek kunnen bijdragen aan de discussie over regulaties omtrent de maximale hoeveelheid toegediende antibiotica in een land.

6 Conclusie

De resultaten van dit onderzoek maken aannemelijk dat een grotere hoeveelheid antibi-oticagebruik per duizend inwoners per dag leidt tot een snellere opkomst van Klepsiella pneumoniae en een grotere verhouding tussen ge¨ınfecteerde en vatbare individuen. Om-dat de resultaten zijn verkregen onder een groot aantal aannames, kan de conclusie echter niet met veel zekerheid worden gesteld.

Bibliografie

[1] Allen, D. J. D. (1945). Mathematical Epidemiology (pp. 81-128). Berlijn: Springer [2] Allen, H. K., Donato, J., Wang, H. H., Cloud-Hansen, K. A., Davies, J., &

Handels-man, J. (2010). Call of the wild: antibiotic resistance genes in natural environments. Nature Reviews Microbiology, 8(4), 251-259.

[3] Amaral, L. A. N., Scala, A., Barthelemy, M., & Stanley, H. E. (2000). Classes of small-world networks. Proceedings of the national academy of sciences, 97(21), 11149-11152.

[4] Aminov, R. I., & Mackie, R. I. (2007). Evolution and ecology of antibiotic resistance genes. FEMS microbiology letters, 271(2), 147-161.

[5] Andersson, D. I., & Levin, B. R. (1999). The biological cost of antibiotic resistance. Current opinion in microbiology, 2(5), 489-493.

[6] Antimicrobiele middelen (n.d.).

Geraadpleegt op 11 oktobeer, 2016 van https://www. farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren-volgens-boek/inleidingen/ inl-antimicrobiele-middelen

[7] Asensio, A., Oliver, A., Gonzlez-Diego, P., Baquero, F., Prez-Daz, J. C., Ros, P., ... & Cantn, R. (2000). Outbreak of a multiresistant Klebsiella pneumoniae strain in an intensive care unit: antibiotic use as risk factor for colonization and infection. Clinical Infectious Diseases, 30(1), 55-60.

[8] Bakker, R. (2013). Dynamiek van infectieziekteverspreiding, Agent based modelling, besmetting in netwerken. Hogeschool Rotterdam.

[9] Bootsma, M. C. J. (2005). Mathematical studies of the dynamics of antibiotic resis-tance. Utrecht University.

[10] http://www.jeroenboschziekenhuis.nl/ [11] Brink, van den, R. (2011, 21 juni).

21 doden met resistente bacterie Rotterdam. NOS. Geraadpleegd op http://nos. nl/artikel/250081-21-doden-met-resistente-bacterie-rotterdam.html. [12] Brookmeyer, R. (2005). Median survival time. Encyclopedia of biostatistics. [13] Cania, M., Manageiro, V., Jones-Dias, D., Clemente, L., Gomes-Neves, E., Poeta,

P., ... & Ferreira, E. (2015). Current perspectives on the dynamics of antibiotic resistance in different reservoirs. Research in Microbiology, 166(7), 594-600. [14] Chrisman, N. (n.d.) Analyzing and Modeling Spatial and Temporal Dynamics of

Infectious Diseases. Analyzing and Modeling Spatial and Temporal Dynamics of Infectious Diseases.

[15] Christley, R. M., Pinchbeck, G. L., Bowers, R. G., Clancy, D., French, N. P., Ben-nett, R., & Turner, J. (2005). Infection in social networks: using network analysis to identify high-risk individuals. American journal of epidemiology, 162(10), 1024-1031. [16] Cosgrove, S. E. (2006). The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clinical Infectious Diseases, 42(Supplement 2), S82-S89.

[17] Costa, L. D. F., Rodrigues, F. A., Travieso, G., & Villas Boas, P. R. (2007). Charac-terization of complex networks: A survey of measurements. Advances in physics, 56(1), 167-242.

[18] Davies, J., & Davies, D. (2010). Origins and evolution of antibiotic resistance. Mi-crobiology and Molecular Biology Reviews, 74(3), 417-433.

[19] Danon, L., Ford, A. P., House, T., Jewell, C. P., Keeling, M. J., Roberts, G. O., & Vernon, M. C. (2011). Networks and the epidemiology of infectious disease. Interdisciplinary perspectives on infectious diseases, 2011.

[20] Earn, D. J. D. (1945). Mathematical Epidemiology (pp. 3-16). Berlijn: Springer [21] de Greeff, S. C., & Mouton, J. W. (2015). Nethmap 2015: Consumption of

the Netherlands/Maran 2015: Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the Netherlands in 2014. RIVM rapport 2015-0113.

[22] El-Sayed, A. M., Scarborough, P., Seemann, L., & Galea, S. (2012). Social network analysis and agent-based modeling in social epidemiology. Epidemiologic Perspecti-ves & Innovations, 9(1), 1

[23] Guillemot, D. (2001). How to evaluate and predict the epidemiologic impact of an-tibiotic use in humans: the pharmacoepidemiologic approach. Clinical Microbiology and Infection, 7(s5), 19-23.

[24] Haller, S., Eller, C., Hermes, J., Kaase, M., Steglich, M., Radoni, A. & Wunderle, W. (2015). What caused the outbreak of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit, Germany 2009 to 2012? Reconstructing transmis-sion with epidemiological analysis and whole-genome sequencing BMJ open, 5(5), e007397.

[25] Harris, A. D., Perencevich, E. N., Johnson, J. K., Paterson, D. L., Morris, J. G., Strauss, S. M., & Johnson, J. A. (2007). Patient-to-patient transmission is impor-tant in extended-spectrum -lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae acquisition. Clinical infectious diseases, 45(10), 1347-1350.

[26] Kohanski, M. A., Dwyer, D. J., Hayete, B., Lawrence, C. A., & Collins, J. J. (2007). A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics. Cell, 130(5), 797-810.

[27] Lai, F. & McCarty, T. (2012). emphSocial Networks: Models, Algorithms, and Applications _{http://homepage.cs.uiowa.edu/~sriram/196/spring12/} lectureNotes/Lecture8.pdf

[28] Laxminarayan, R., Duse, A., Wattal, C., Zaidi, A. K., Wertheim, H. F., Sumpradit, N. & Greko, C. (2013). emphAntibiotic resistancethe need for global solutions The Lancet infectious diseases, 13(12), 1057-1098

[29] Lee, E. T., & Wang, J. (2003). Statistical methods for survival data analysis. (Vol. 476). John Wiley & Sons.

[30] Leisner, J. J., Jrgensen, N. O., & Middelboe, M. (2016). Predation and selection for antibiotic resistance in natural environments. Evolutionary applications.

[31] Lessing, A. (2010). Killing us softly: how sub-therapeutic dosing of livestock causes drug-resistant bacteria in humans. BC Envtl. Aff. L. Rev., 37, 463.

[32] Leventhal, G. E., Hill, A. L., Nowak, M. A., & Bonhoeffer, S. (2015). Evolution and emergence of infectious diseases in theoretical and real-world networks. Nature communications, 6.

[33] Levy, S. B., & Marshall, B. (2004). Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses. Nature medicine, 10, S122-S129.

[34] Lin, W. H., Kao, C. Y., Yang, D. C., Tseng, C. C., Wu, A. B., Teng, C. H. & Wu, J. J. (2014). Clinical and microbiological characteristics of Klebsiella pneumoniae from community-acquired recurrent urinary tract infections. European journal of clinical microbiology & infectious diseases, 33(9), 1533-1539.

[35] Maltezou, H. C., Giakkoupi, P., Maragos, A., Bolikas, M., Raftopoulos, V., Papa-hatzaki, H., ... & Vatopoulos, A. C. (2009). Outbreak of infections due to KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in a hospital in Crete (Greece). Journal of Infec-tion, 58(3), 213-219.

[36] Martinez, J. L., Fajardo, A., Garmendia, L., Hernandez, A., Linares, J. F., Martnez-Solano, L., & Snchez, M. B. (2009). A global view of antibiotic resistance. FEMS Microbiology Reviews, 33(1), 44-65.

[37] Martnez, J. L. (2008). Antibiotics and antibiotic resistance genes in natural envi-ronments. Science, 321(5887), 365-367.

[38] Martinez, J. L. (2009). Environmental pollution by antibiotics and by antibiotic resistance determinants. Environmental pollution, 157(11), 2893-2902.

[39] OECD (2015). ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN G7 COUNTRIES AND BE-YOND Page 34

[40] Module clustering coefficient, university of Ohio, http://www.ohio.edu/people/ just/IONTW/ModuleCC.pdf

[41] Nesme, J., & Simonet, P. (2015). The soil resistome: a critical review on antibiotic resistance origins, ecology and dissemination potential in telluric bacteria. Environ-mental microbiology, 17(4), 913-930.

[42] Podschun, R., & Ullmann, U. (1998). Klebsiella spp. as nosocomial pathogens: epi-demiology, taxonomy, typing methods, and pathogenicity factors. Clinical microbio-logy reviews, 11(4), 589-603.

[43] Queenan, A. M., & Bush, K. (2007). Carbapenemases: the versatile -lactamases Clinical microbiology reviews, 20(3), 440-458.

[44] Qureshi, S. (2016).

Klebsiella Infections, Medscape. Geraadpleegd op 8-12-2016 van http:// emedicine.medscape.com/article/219907-overview#a6

[45] Robinson, R. C. (2012). An Introduction to Dynamical Systems: Continuous and Discrete. Providence (RI) : American Mathematical Society.

[46] Schrijver, A. (2014). Grafen: Kleuren en routeren. Korteweg-de Vries-Institute of Mathematics: Amsterdam

[47] Shirley, M. D., & Rushton, S. P. (2005). The impacts of network topology on disease spread. Ecological Complexity, 2(3), 287-299.

[48] Scott, J. (2012). Social network analysis. Sage.

[49] Souli, M., Galani, I., Antoniadou, A., Papadomichelakis, E., Poulakou, G., Pana-gea, T., ... & Giamarellou, H. (2010). An outbreak of infection due to -lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase 2producing K. pneumoniae in a Greek uni-versity hospital: molecular characterization, epidemiology, and outcomes. Clinical infectious diseases, 50(3), 364-373.

[50] Steinmann, J., Kaase, M., Gatermann, S., Popp, W., Steinmann, E., Damman, M., ... & Rath, P. M. (2011). Outbreak due to a Klebsiella pneumoniae strain har-bouring KPC-2 and VIM-1 in a German university hospital, July 2010 to January 2011 Euro surveillance: bulletin europen sur les maladies transmissibles= European communicable disease bulletin.

[51] Thomas, C. M. & Nielsen, K. M. (2005).

Mechanisms of, and barriers to, horizontal gene transfer between bacteria. Nature reviews microbiology, 3(9), 711-721.

[52] Tissera, S., & Lee, S. M. (2013).

Isolation of Extended Spectrum β-lactamase (ESBL) Producing Bacteria from Ur-ban Surface Waters in Malaysia.

[53] Toivonen, R., Onnela, J. P., Saramki, J., Hyvnen, J., & Kaski, K. (2006). A model for social networks. Physica A: Statistical Mechanics and its Applications, 371(2), 851-860.

[54] Tomasz, A. (1979). The mechanism of the irreversible antimicrobial effects of pe-nicillins: how the beta-lactam antibiotics kill and lyse bacteria. Annual Reviews in Microbiology, 33(1), 113-137.

[55] Prof. dr. G. van der Wal, (2011) Klebsiella-uitbraak in Maasstad Ziekenhuis ver-mijdbaar Tussenrapportage Inspectie voor de Gezondheidszorg, oktober, Utrecht. [56] Watts, D. J., & Strogatz, S. H. (1998). Collective dynamics of small-world’networks.

nature, 393(6684), 440-442.

[57] Wright, G. D. (2010). Antibiotic resistance in the environment: a link to the clinic?. Current opinion in microbiology, 13(5), 589-594.

[58] Zarkotou, O., Pournaras, S., Tselioti, P., Dragoumanos, V., Pitiriga, V., Ranellou, K., & Tsakris, A. (2011). Predictors of mortality in patients with bloodstream in-fections caused by KPCproducing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clinical Microbiology and Infection, 17(12), 1798-1803.

7 Glossary

• Antibiotica - Een antibioticum is een geneesmiddel dat gebruikt wordt voor het bestrijden van bacterile infecties. Een antibioticum werkt door bacteri¨en te doden of de groei te remmen (Farmacotherapeutisch kompas, n.d.). De antibiotica die als medicijn gebruikt wordt is gemaakt door de mens, maar het komt ook van nature voor in de grond, waar het door allerlei micro-organismen geproduceerd wordt (Nesme & Simonet, 2015).

• Clusterings(coeffici¨ent) - Maat voor de groepering binnen een netwerk. Een hoge clustering wordt geassocieerd met een hoge mate van structuur binnen een netwerk. • DDD - Een maatstaf voor antibioticagebruik uitgedrukt in de hoeveelheid

doserin-gen per dag per 1000 personen

• Eerste orde gewone differentiaalvergelijking (GDV) - Een vergelijking waarin als onbekende een functie f , in ´e´en onafhankelijke variabele, voorkomt samen met zijn eerste afgeleide. In een dergelijke vergelijking wordt vaak de afgeleide functie uitgedrukt in termen van de functie zelf.

• Faseplaatje - Een begrip uit de studie van dynamische systemen, waarin differen-tiaalvergelijkingen een rol spelen om het verloop van (natuurlijke) processen te analyseren/simuleren. Het faseplaatje toont de zogenaamde trajectories van het systeem in het vlak. Een trajectory is een pad dat de oplossing aflegt. Voor elke verschillende beginsituatie is er een curve die het verloop vanuit die situatie weergeeft.

• Fylogenetische boom - Laat de relatie en verwantschap zien tussen soorten met een gemeenschappelijke voorouder

• Hubb knoop - Een begrip uit de informatica. Een Hubb knoop is een knoop die centraal staat binnen een netwerk en een graad heeft ver boven de gemiddelde graad.

• Kansdichtheidsfunctie - een functie die aangeeft met welke kans een continue sto-chastische variabele zich rond (de kans op ´e´en punt is altijd nul, aangezien kansen worden berekend door integreren en de integraal over ´e´en punt altijd nul geeft) be-paalde waarden bevindt. Het oppervlak onder een kansdichtheidsfunctie is altijd gelijk aan 1, de bovengrens voor een kans.

• K-regulier netwerk - Een k-regulier netwerk is een vorm van uniform netwerk waar-bij de gemiddelde graad gelijk is aan k.

• Mortaliteit - De mortaliteit is het aantal mensen dat in een bepaalde tijdsspanne door een ziekte overlijdt

• Morbiditeitsgraad - De morbiditeitsgraad is het aantal mensen dat in een bepaalde tijdspanne door de ziekte wordt getroffen per eenheid van bevolking

• Netwerk - Een populatie als geheel met de connecties van de personen binnen die populatie.

• Partitie - Een partitie is een begrip uit de verzamelingenleer. Een partitie van een verzameling is een opdeling van die verzameling in niet-lege onderling disjuncte delen.

• Pathogeen - Een biologische ziekteverwekker

• Polyfyletische groep - Een groep in een een fylogenetische boom die waarvan de laatst gemeenschappelijke voorouder niet zelf tot de groep behoort, de items zijn niet elkaars naaste verwanten

• SNA (sociale-netwerk analyse) - een methode binnen de epidemiologie die de struc-tuur van een populatie meeneemt in de verspreiding.

• Standaarddeviatie graad - Een maat om aan te geven hoe de structuur van een netwerk in elkaar zit. Een hoge standaarddeviatie betekent veel hubb knopen. • Uniform netwerk - Een uniform netwerk, is een netwerk waarbinnen alle knopen

• Watts-Strogatz model Small World-model - Een graaf met typerende eigenschap-pen, voor het eerst genoemd in een paper van Watts en Strogatz (1998).

• Wetten van grote aantallen - De zwakke en sterke wet van grote aantallen zijn stel-lingen uit de kansrekening die zeggen dat het gemiddelde van een rij stochastische variabelen convergeert naar de verwachtingswaarde van de stochasten (onder be-kende kansverdeling). Om dit wellicht iets inzichtelijker te maken, kan dit worden vergeleken met het opgooien van een munt. Wanneer we een eerlijke munt 1000 keer opgooien, kunnen we vrij zeker zijn dat we ongeveer 500 keer munt zullen gooien. Wanneer we een munt slechts twee keer opgooien, is de kans vrij groot dat we twee keer munt zullen gooien (in plaats van ´e´en keer).

• Ziekteverspreidingsmodellen - Een wiskundig model is de beschrijving van een sys-teem met behulp van wiskunde. Dit kan bijvoorbeeld aan de hand van een stelsel vergelijkingen. Hierdoor ontstaat een vereenvoudigde weergave van de werkelijk-heid. Ziekteverspreidingsmodellen zijn dus een eenvoudige manier om de versprei-ding van een infectieziekte tussen individuen te beschrijven.

8 Appendix

8.1 Verdieping in de theorie

Daar waar het theoretisch kader informatie verschaft die op voorhand nodig is voor het beantwoorden van de hoofdvraag, wordt in deze sectie een uitbreiding geboden van gebruikte theorie.

8.1.1 Typen ziekteverspreidingsmodellen

Ziekteverspreidingsmodellen zijn ofwel stochastisch ofwel deterministisch. Een stochas-tisch model is een model met stochasstochas-tische afhankelijkheid. Dat wil zeggen, het model bevat een toevalsvariabele (stochast). Een stochast is een functie die aan bepaalde mo-gelijke uitkomsten een kans van voorkomen toedient. Dat gebeurt aan de hand van de kansdichtheidsfunctie van de stochast. Er zijn drie verschillende manieren om stochas-tische modellen te formuleren die een direct verband kennen met hun determinisstochas-tische tegenhanger (Allen, 1945). Het gaat hier om het Discrete Time Markov Chain model (DTMC), het Continuous Time Markov Chain model (CTMC) en het Stochastic Diffe-rential Equation model (SDE). De verschillen hiertussen liggen bij de aannames voor de modellen.

Tegenover het stochastische model staat het deterministische model. Daar waar het stochastische model uitgaat van een zekere willekeurigheid in de ontwikkeling van toe-komstige fasen vanuit de huidige fase van het model, voorspelt het deterministische model de opvolgende fase juist met zekerheid aan de hand van de huidige fase van het model waarin men zich bevindt.

Het lijkt in eerste instantie alsof men beter het deterministische model kan gebruiken om verspreiding te modelleren, aangezien dit model meer zekerheid biedt in het ver-loop van de verspreiding. Op individueel niveau bekeken is het verver-loop van de ziekte in werkelijkheid echter altijd stochastisch. Tijdens een epidemie heeft een bepaald per-soon een zekere kans om een ziekte op te lopen, maar er kan niet met zekerheid gesteld

worden of deze persoon ook daadwerkelijk ge¨ınfecteerd wordt. In een kleine populatie speelt kans daardoor een belangrijke rol. In een grote populatie middelen de individuele kansen om de ziekte op te lopen uit naar een bepaalde gemiddelde waarde. Daardoor kan vrij nauwkeurig worden voorspeld hoeveel personen er ge¨ınfecteerd zullen zijn op een bepaald tijdstip, zonder de individuele kansen te weten. In de wiskunde wordt dit fenomeen beschreven met de Wetten van grote aantallen. Men kan concluderen dat in het algemeen elk model voor infectieziekten stochastisch van aard is op individueel niveau, maar wanneer we naar grote groepen mensen kijken, de stochastische fluctu-aties klein zijn en een deterministisch model ook voldoet. Dit laatste is voor grote groepen mensen vele malen gemakkelijker in gebruik, omdat we in dat geval niet de individuele kansen van naar oneindig stijgende aantallen mensen hoeven te modelleren. De verspreiding kan daarentegen gevat worden in slechts een enkel stelsel eenvoudige differentiaalvergelijkingen.

8.1.2 Euler methode

De Euler methode is een numerieke procedure voor het oplossen van gewone differenti-aalvergelijkingen met een gegeven beginwaarde (Robinson,2012). De methode kan op de volgende manier informeel worden beschreven:

Gegeven een differentiaalvergelijking wil men de functie f vinden die hieraan voldoet. Enkel de waarde f (x0) van de functie op t = 0(t0) is bekend. De differentiaalvergelijking

is bekend en hiermee kan de helling van de raaklijn aan elk bekend punt van f worden berekend. De helling van f op het punt f (x0) kan daarmee worden bepaald. Wanneer

men een raaklijn tekent aan dit punt en een stap vanaf f (x0) op de raaklijn neemt, wordt

een kleine horizontale afstand h = 4t afgelegd. We belanden in het punt dat we ef (x1)

noemen, dat op de raaklijn aan f (x0) ligt. Doordat h klein is zal het punt ef (x1) niet

veel verschillen van het werkelijke punt f (x1). Op eenzelfde manier kan men doorgaan

doorgaan met nu het punt ef (x1) als beginpunt. Hiermee kan de functie over een eindig