Het Effect van Deep Brain Stimulation op
Therapie resistente depressie
Een beschrijving van effecten en complicaties
Naam: Nursel Can
Studentnr: 0175102
Docent: Marissa van der Sluis
Inhoud
Abstract 3
§ 1. Inleiding 4
§ 2. Het effect van DBS in de Subcallosal Cingulate Gyrus 9
§ 3. Het effect van DBS in de Nuccleus Accumbens 15
§ 4. Complicaties van DBS en ethische criteria 19
§ 5. Conclusie en Discussie 22
Literatuurlijst 25
Abstract
Dit literatuuroverzicht beschrijft het effect van deep brain stimulation (DBS) op depressie. Het effect van DBS in de subcallosal cingulate gyrus (SCG) en in de Nucleus accumbens (Nacc) op depressieve symptomen is onderzocht middels literatuurstudie. Een positief effect op depressie is gevonden. Zowel stimulatie in de SCG als de Nacc verminderden de
depressieve symptomen bij therapie resistente patiënten. Het effect van DBS in de SCG is waarschijnlijk toe te schrijven aan de connectiviteit ervan met omringende. Het effect van DBS in de Nacc is mogelijk toe te schrijven aan de invloed die het heeft op het
beloningssysteem. De meestvoorkomende complicaties, richtlijnen voor het toepassen van DBS en de ethische en sociale knelpunten van DBS besproken. DBS is mogelijk een effectieve behandelmethode voor de behandeling van therapie resistente depressie.
§ 1. Inleiding
Depressie is een stemmingsstoornis die zich kenmerkt door een overheersend sombere stemming en/of het verlies van interesse of plezier (Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders (Vth ed., text rev.; American Psychiatric Association, 2014). Depressie is wereldwijd een veelvoorkomende psychiatrische aandoening waarvan gesteld kan worden dat 1,5% van de wereldbevolking er aan lijdt. Veertig tot vijftig procent ervaart terugkerende episodes, waarvan twintig procent niet reageert op behandeling met antidepressiva (Sakas & Panourias, 2006). Depressie heeft grote consequenties voor zowel individu als maatschappij (Bewernick, Kayser, Sturm & Schlaepfer, 2012). Het individu lijdt een onaangenaam leven, komt in een langdurend en moeizaam verlopend behandelproces terecht en is vaak niet in staat om te werken of de rol in zijn of haar sociale netwerk te vervullen. In zeer ernstige gevallen kan de persoon niet voor zichzelf zorgen of leidt de depressie tot zelfmoord (Blomstedt, Sjoberg, Hansson, Bodlund, & Hariz, 2011). Depressie kent veel
verschijningsvormen. Naast een sombere stemming of het verlies van interesse kan
depressie zich uiten in een duidelijke gewichtstoename of afname, insomnia, hypersomnia, rusteloosheid, vertraagdheid, schuldgevoel, concentratieproblemen en terugkerende gedachten aan de dood. Ook kan er sprake zijn van melancholische, manische of psychotische kenmerken (DSM-V-TR, 2014).
Elke patiënt reageert anders op de behandelmethoden. Een derde van de patiënten reageert bijvoorbeeld niet op de standaard behandelmethode met vier of meer soorten antidepressiva of psychotherapie. Deze patiënten worden aangeduid met de term ‘therapie resistent’ (Lozano et al., 2012; Schlaepfer, Lisanby & Pallanti, 2010). Deze grote hoeveelheid patiënten die lijdt aan een therapie resistente depressie heeft wetenschappers uitgedaagd om te blijven zoeken naar alternatieve therapievormen waar deze subpopulatie misschien wel op zou kunnen reageren. Voorbeelden hiervan zijn vormen van psychotherapie, electroconvulsieve therapie en repetitieve transcraniele magnetische stimulatie (Dumitriu, Collins, Alterman & Mathew, 2008).
Psychochirurgie is ook een alternatieve therapievorm waartoe onder andere deep brain stimulation (DBS) gerekend kan worden (Sjoberg & Blomstedt, 2011). Bij deze behandeling wordt eerst een platina elektrode geplaatst in een bepaalde structuur in de hersenen. De keuze voor de structuur is afhankelijk van de stoornis waar de patiënt aan lijdt. De elektrode is middels een zeer dun kabeltje verbonden aan een controlekastje dat
bevestigd is op bijvoorbeeld de borstspier van de patiënt. Vervolgens wordt de
hersenstructuur gestimuleerd door middel van stroomstootjes die de elektrode vrijgeeft. DBS is een relatief nieuwe en wereldwijd ruim toegepaste strategie bij de behandeling van een breed scala aan neurologische en psychiatrische stoornissen (Gubellini, Salin, Kerkerian-Le Goff & Baunez, 2009). Eerder onderzoek heeft de effectiviteit van DBS aangetoond bij het verminderen van tremoren bij de ziekte van Parkinson, multiple sclerosis (Synofzik & Schlaepfer, 2008) en het verminderen van de symptomen van obsessieve-compulsieve stoornis (Aouizerate et al., 2004). In ander onderzoek is de effectiviteit van DBS ook
aangetoond bij stoornissen als Gilles de la Tourette, dystonie, epilepsie, clusterhoofdpijn en obesitas (Broadway et al., 2012; Gubellini et. al., 2009). Met oog op deze bemoedigende bevindingen van het effect van DBS op verscheidene neurologische en psychiatrische stoornissen rijst de vraag of DBS ook een bruikbare behandelmethode zou kunnen zijn voor patiënten die lijden aan een therapie resistente depressie. Om die reden wordt in dit
literatuuroverzicht gekeken naar het effect van DBS op depressie. Recentelijk is ook
onderzoek gedaan naar het effect van DBS op depressie waarvan de bevindingen tot nu toe veelbelovend zijn (Malone et al., 2009; Bewernick et al., 2010; Schlaepfer et al., 2013). Vermindering van depressieve symptomen is waargenomen na behandeling met DBS in de hersengebieden Nucleus accumbens (Nacc) Inferior thalamic peduncle, Subcallosal
cingulate gyrus (SCG), Ventral capsule/ Ventral striatum en de Lateral habenula (Blomstedt et al., 2011).
Schlaepfer et al. (2008) zijn van mening dat een meer gefocuste, gerichte benadering van behandeling die specifieke structuren of netwerken in de hersenen moduleren een
effectievere benadering is bij de behandeling van therapie resistente depressie. Depressie is immers een verstoring in een bepaald netwerk, maar niet een verstoring in bijvoorbeeld een overgroot deel van de hersenen. Mayberg et al (2005) menen dat depressie niet het resultaat is van één enkele hersenstructuur of neurotransmitter. Depressie dient benaderd te worden als een stoornis op systeemniveau waarbij geïntegreerde banen die hersenstructuren met elkaar verbinden, elkaar ook beïnvloeden. In dit literatuuroverzicht zullen onderzoeken besproken worden waarbij de SCG en Nacc zijn gestimuleerd, omdat dit de twee hersengebieden zijn waarvan wordt vermoed dat stimulatie in deze twee gebieden,
vergeleken met overige gebieden, het grootste effect hebben op depressie (Bewernick et al., 2010; Krack, Hariz, Baunez, Gurdi & Obeso, 2010).
De exacte rol die de SCG en de Nacc spelen bij depressie is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn aanwijzingen de SCG invloed heeft op depressie door haar grote connectiviteit met omringende structuren. De SCG is een boogvormige hersenstructuur aan de mediale zijde van de cerebrale hemisfeer. Verondersteld wordt dat deze structuur belangrijk is in de pathofysiologie van depressie. De SCG heeft namelijk de grootste connectiviteit met omringende structuren waarvan wordt verondersteld dat zij een
doorslaggevende rol spelen bij stemmingsregulatie (Johansen- Berg et al., 2008; Lozano et al., 2008). Wanneer er sprake is van een verstoorde activiteit in de SCG worden de
structuren die in verband worden gebracht met depressie beïnvloed in de vorm van
afwijkende activiteit in deze structuren. Verstoorde activiteit in de prefrontale gebieden wordt in verband gebracht met besturende en cognitieve processen, waaronder geheugen, leren en motivatie. Daarnaast kan verstoorde activiteit in de hypothalamus en hersenstam de vegetatieve functies verstoren die kunnen leiden tot circadiaan- en slaapstoornissen, problemen met eetlust, afwijkende stressresponsen en cortisolstofwisseling. (Johansen- Berg et al., 2008). Uit (FMRI) imaging onderzoek bij depressieve patiënten is een hogere activiteit geconstateerd in de SCG ten opzichte van niet depressieve mensen (Mayberg et al., 2005). Daarnaast is een daling van SCG activiteit geconstateerd bij depressieve
patiënten na behandeling met bijvoorbeeld antidepressiva, ECT en dergelijke (Hamani et al., 2009). Met oog op deze bevindingen wordt vermoed dat de SCG één van de meest
geschikte locaties is om een behandeling met DBS toe te passen bij depressieve patiënten (Johansen- Berg et al., 2008; Lozano et al., 2008; Mayberg et al., 2005).
Een andere hersenstructuur die vermoedelijk een invloed heeft op depressie is de Nacc. Onderzoekers vermoeden dat het Nacc een doorslaggevende rol speelt bij depressie, omdat het Nacc beloningssignalen reguleert (Coenen et al., 2011). Bij de verwachting en de ervaring van beloning of genot, in welke vorm dan ook, neemt activiteit in de Nacc toe (Schultz, 2004, aangehaald in Schlaepfer et al., 2008). Stijgen van Nacc activiteit gaat gepaard met een gevoel van genot of plezier dat beter te omschrijven is als euforie. Euforie wordt ook wel omschreven als een overdreven goede stemming of jubelstemming. De rol die het Nacc speelt bij depressie, ofwel stemming, is het reguleren van beloningssignalen, waarvan bekend is dat deze disfunctioneel is bij depressieve patiënten (Larson, 2008). Om deze reden zou volgens Coenen et al. (2011) en Schlaepfer et al., (2008) stimuleren van het Nacc bij een DBS behandeling voor depressie waarschijnlijk effectief zijn.
Zoals hierboven beschreven wordt er volop onderzoek gedaan naar
hersenstructuren, hoe deze structuren onderling verbonden zijn, de invloed die ze op elkaar uitoefenen. Ook wordt veel onderzoek gedaan naar het effect van DBS in verschillende hersenstructuren op verschillende aandoeningen en psychiatrische stoornissen, waaronder depressie. Ondanks dat DBS nog in de kinderschoenen staat en er nog volop onderzoek naar gedaan wordt, is er een snelle stijging in DBS indicaties (Synofzik & Schlaepfer, 2008). Implementatie van deze behandelmethode kan niet zomaar, daar het een ingrijpende behandelmethode is die zorgvuldigheid vereist. Om deze behandelmethode te legitimeren dient naast positieve effecten van DBS ook gekeken te worden naar mogelijke complicaties van de behandeling, op zowel korte als lange termijn en de ethische criteria voor toepassing van DBS die voortvloeien uit deze complicaties. Het is voor zowel behandelaar als patiënt
belangrijk om alle kennis te kunnen raadplegen om een goede afweging te kunnen maken om de behandeling te indiceren of ondergaan (Synofzik & Schlaepfer, 2008).
Om te onderzoeken of DBS effect heeft op depressie wordt in de tweede pararaaf gekeken naar het effect van DBS in de SCG op depressie. Vervolgens wordt in de derde paragraaf het effect van DBS in de Nacc onder de loep genomen. Daarna wordt in de vierde paragraaf de mogelijke complicaties besproken en de daaruit voortvloeiende, universeel geldende richtlijnen die gelden voor het toepassen van DBS.
§ 2. Het effect van DBS in de Subcallosal Cingulate Gyrus (SCG)
Stimulatie in de SCG heeft vermoedelijk een positief effect op depressie, door haar grote connectiviteit met omringende structuren die waarschijnlijk een rol spelen bij depressie (Johansen-Berg et al., 2008; Lozano et al., 2008). Depressie is waarschijnlijk een stoornis op systeemniveau waarbij hersenstructuren die met elkaar verbonden zijn, elkaar ook
beïnvloeden. Bij depressieve patiënten is een hogere activiteit geconstateerd in de SCG ten opzichte van niet depressieve mensen (Mayberg et al., 2005). Dit kan bijvoorbeeld leiden tot concentratie problemen, slaapproblemen, en problemen met eetlust (Johansen-Berg et al., 2008). Met oog op deze theorie wordt vermoedt dat de SCG één van de meest geschikte locaties is om DBS toe te passen bij depressieve patiënten (Johansen-Berg et al., 2008; Lozano et al., 2008; Mayberg et al., 2005). Er is namelijk een daling van SCG activiteit geconstateerd bij depressieve patiënten na behandeling met bijvoorbeeld antidepressiva, ECT en dergelijke (Hamani et al., 2009). Vermoedelijk zal de SCG activiteit bij depressieve dalen na een behandeling met DBS in de SCG. Daarom wordt in deze paragraaf gekeken wat het effect van DBS in de SCG is op depressie bij therapie resistente patiënten.
Een vergelijkbare daling in activiteit in de SCG is geconstateerd door Mayberg et al. (2005). Zij toonden aan dat DBS in de SCG de symptomen van depressie verminderen. Er werd DBS toegepast bij zes patiënten met therapie resistente depressie. Effectiviteit van de behandeling werd gemeten aan de hand van de 17- itemversie van de Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS - 17) van Hamilton (1960, aangehaald in Lozano et. al., 2008) en een regionale cerebrale bloeddoorstroming PET scan (PET scan). De toegevoegde waarde van de PET scan is dat deze objectieve informatie geeft over activiteit in gemeten
hersenstructuren. Alvorens het plaatsen van de micro-elektrode vond een eerste meting plaats met zowel de HDRS - 17 als de PET scan. Vervolgens werden de patiënten gedurende zes maanden gevolgd met behulp van nametingen van zowel HDRS – 17 als PET scan. De nametingen met de HDRS- 17 waren in de eerste drie maanden wekelijks en de laatste drie maanden om de week. De nameting met PET scan vond na de derde en
zesde maand plaats. Ook werd eenmalig PET scans gemaakt van een controlegroep met vijf deelnemers die geen depressieve stoornis hadden. De drempelwaarde voor effectiviteit was een daling van de HDRS- 17 score met 50%. De grens voor remissie (de score valt in de niet klinische range) van de depressieve stoornis was vastgesteld op een relatieve score van 8 of kleiner op de HDRS – 17. Na zes maanden stimulatie bereikten vier patiënten (66%) de drempelwaarde voor effectiviteit. Twee van deze patiënten waren op niveau van remissie na zes maanden. Daarnaast was de activiteit in de SCG en omringende structuren, gemeten middelds PET scan, bij vier patiënten na zes maanden niet alleen gedaald, maar min of meer onderdrukt tot onder het activiteitsniveau van de controlegroep. Een duidelijke verklaring voor de patiënten die geen structurele daling in de depressieve symptomen vertoonden (nonresponders) werd niet gegeven.
Lozano et al. (2008) deden vergelijkbaar onderzoek met twintig patiënten, waardoor het minder gevoelig werd voor vertekeningen in de resultaten. Daarnaast werden de
deelnemers een jaar gevolgd wat eveneens voor grotere betrouwbaarheid kan zorgen. Ook Lozano et al. onderzochten het effect van DBS in de SCG op depressie. Zij gebruikten dezelfde meetinstrumenten, onderzoeksopzet en grenswaarden voor effectiviteit en remissie als Mayberg et al. (2005). Na een half jaar bereikten 60% van de patiënten de
drempelwaarde van effectiviteit en 35% van de patiënten bereikten het niveau van remissie. Na een jaar echter, hadden 55% van de patiënten de drempelwaarde bereikt en 35% het niveau van remissie. Ook in dit onderzoek werd middels PET scan een daling van activiteit in de SCG en omringende structuren geconstateerd na behandeling met DBS. Bij patiënten waarbij DBS in de SCG kregen is een opvallende verandering in activiteit van cognitieve en limbische gebieden waargenomen ten opzichte van de controlegroep. Hieruit kan
geconcludeerd worden dat DBS in de SCG een positief effect heeft op depressie. Ook Lozano et al. (2008) hebben geen duidelijke verklaring kunnen geven voor patiënten die de drempelwaarde voor effect niet hebben bereikt na 12 maanden. Volgens de onderzoekers waren er te weinig deelnemers om responder / nonresponder karakteristieken, met behulp
van bijvoorbeeld de demografische gegevens, vast te stellen, om die reden hebben zij dat ook niet gedaan. Wel hebben zij de mogelijkheid overwogen dat de mate van respons afhankelijk zou kunnen zijn van de exacte locatie van de elektrode in het SCG, maar zij hebben geen significante verschillen in elektrode locatie gevonden tussen de responders / nonresponders.
Deze overweging van Lozano et al. (2008) is onderwerp van onderzoek geworden voor Hamani et al. (2009). Naast het effect van DBS in de SCG op therapie resistente depressie hebben de onderzoekers in het bijzonder gekeken naar wat de beste locatie binnen de SCG is om de elektrode te plaatsen. Ook in dit onderzoek werd DBS toegepast bij 20 deelnemers die leden aan een therapie resistente depressie. Echter, in dit onderzoek waren de elektroden op verschillende locaties in de SCG ingebracht, om het effect van stimulatie van verschillende locaties binnen de SCG met elkaar te vergelijken. Behalve de locaties van de elektroden hanteerden de onderzoekers dezelfde onderzoeksopzet, meetinstrumenten en grenswaarden voor effectiviteit en remissie als voorgaande
onderzoeken. Ook zij hebben de deelnemers een jaar gevolgd. Na een jaar bereikte 55% van de deelnemers de drempelwaarde van effectiviteit en bij 45 % van de deelnemers werd wel verbetering waargenomen, maar zij hadden de drempelwaarde van effectiviteit niet bereikt na 12 maanden. Evenals Lozano et al. (2008) vonden zij geen significante verschillen in elektrodelocatie tussen de responders / nonresponders, ofwel de locatie van de elektrode binnen de SCG had geen invloed op het effect van DBS op depressie. Er werd wederom geen verklaring gevonden voor de nonresponders.
In een ander onderzoek bekeken Lozano et al. (2012) of de resultaten uit hun vorige onderzoek (Lozano et al., 2008) repliceerbaar waren in drie verschillende instellingen waar een DBS systeem van een ander merk werd gebruikt met dezelfde technische aspecten als het systeem dat bij het onderzoek van Lozano et al. (2008) werd gebruikt. DBS in de SCG werd toegepast bij 21 patiënten met therapie resistente depressie op dezelfde wijze als beschreven in voorgaande onderzoeken. Wederom werd het effect van DBS in de SCG op
depressie gemeten middels de HDRS – 17 waarbij een daling van de HDRS- 17 score met 50% als drempelwaarde voor effect werd gehanteerd en deelnemers werden een jaar gevolgd. De positieve effecten van DBS in de SCG op depressie werden gevonden in drie verschillende instellingen. Wel bleek het aantal patiënten dat de drempelwaarde voor effect had bereikt te dalen met de tijd. Na één maand bereikten 57% van de deelnemers de drempelwaarde voor effect. Vervolgens daalde dit percentage tot 48% in maand zes en tot slot hadden 29% van de deelnemers de drempelwaarde voor effect bereikt. De onderzoekers menen dat de grenswaarde van effectiviteit, namelijk een daling van HDRS – 17 score van 50%, misschien te streng is. Wanneer zij een grenswaarde van 40% hanteren hebben 62% van de deelnemers na een jaar de grenswaarde voor effectiviteit bereikt. Tevens is bij alle deelnemers is een daling van depressieve symptomen waargenomen en deze daling is stabiel gebleven tot een jaar na aanvang van de behandeling. Vermoedelijk blijven de positieve effecten van DBS op depressie op lange termijn behouden (Kennedy et al., 2011, aangehaald in Lozano et al., 2012).
Mogelijk zou een langere follow up de bovengenoemde statistische bijwerkingen verhelpen (Lozano et al., 2012). Gezien de aard van de ingreep en inclusie / exclusie criteria is het onwaarschijnlijk dat er DBS onderzoek gedaan kan worden met grote getalen
patiënten tegelijk. Om deze reden is een langere follow up periode de enige optie om te proberen de statistische bijwerkingen voor een deel te verhelpen en de betrouwbaarheid te verhogen.
Holtsheimer et al. (2012) onderzochten het effect van DBS in de SCG op therapie resistente depressie en bipolaire II stoornis, waarbij zij de patiënten twee jaar volgden. Bovendien varieerde de leeftijd van de patiënten tussen 18 en 70 jaar. In de hiervoor beschreven onderzoeken varieerde de leeftijd namelijk tussen 35 en 49 jaar, wat
waarschijnlijk veroorzaakt wordt door het inclusiecriterium ‘uitbehandeld’. Bij 16 deelnemers werd DBS in de SCG toegepast waarbij de onderzoekers dezelfde onderzoeksopzet
hanteerden als de eerder beschreven onderzoeken. Het effect van DBS in de SCG op 12
depressie werd gemeten middels de HDRS – 17 waarbij een daling van de HDRS- 17 score met 50% als drempelwaarde voor effect werd gehanteerd. Er werden geen significante verschillen in vooruitgang, ofwel daling in depressieve symptomen waargenomen tussen de patiënten die lijden aan depressie en bipolaire II stoornis. Na twee jaar stimulatie in de SCG bereikten 92% van de patiënten de grenswaarde voor effectiviteit, bovendien verkeerden alle deelnemers in staat van remissie of hadden ze enkel milde depressieve symptomen. Hieruit kan worden geconcludeerd dat DBS in de SCG effectief is bij zowel unipolaire als bipolaire depressie.
Samengevat kan gesteld worden dat DBS in de SCG een positief effect heeft op therapie resistente depressie. Uit de beschreven onderzoeken is gebleken dat depressieve symptomen met na één jaar DBS in de SCG voor de helft zijn afgenomen bij 60% van de deelnemers en na twee jaar stimulatie bij 92% van de deelnemers. Binnen één onderzoek bereikten zelfs alle deelnemers na twee jaar het niveau van remissie of hadden enkel nog milde depressieve symptomen. Daarnaast werd een daling in activiteit in de SCG en omringende structuren geconstateerd na DBS in de SCG. Bij een deel van de patiënten daalde deze activiteit zelfs tot onder het activiteitsniveau van de controlegroep. Deze bevindingen sluiten aan bij de connectiviteit theorie waarbij vermoed wordt dat daling in activiteit in de SCG door DBS een daling in omringende structuren van de SCG met zich mee zullen brengen door haar sterke connectiviteit met die omringende structuren. Doordat deze omringende structuren waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij depressie zullen de depressieve symptomen afnemen. Zoals beschreven kan connectiviteit van de SCG mogelijk een belangrijke rol spelen bij depressie als zo ook bij de behandeling ervan. Dit neemt niet weg dat andere structuren of één van die omringende structuren van de SCG een
overheersende rol zouden kunnen spelen bij depressie. De Nacc is ook één van de
structuren die licht gestimuleerd wordt bij stimulatie in de SCG (Johansen-Berg et al., 2008). Wellicht is het Nacc ook een evenzo geschikte locatie om DBS in toe te passen als
behandelmethode voor depressie. Over de functie en de rol van het Nacc is meer bekend dan over het SCG. In de volgende paragraaf zal de Nacc onder de loep genomen worden.
§ 3. Het effect van DBS in de Nucleus Accumbens (Nacc)
Zoals zojuist besproken verminderen depressieve symptomen na DBS in de SCG bij patiënten met een therapie resistente depressie. Verondersteld wordt dat de grote
connectiviteit van de SCG met structuren die waarschijnlijk een effect hebben op stemming hier de oorzaak van is. Antidepressiva bijvoorbeeld, zijn werkzaam door de neurochemie van wijdverspreide regio’s in de hersenen te veranderen, waaronder ook regio’s die ogenschijnlijk niet gerelateerd zijn aan stemming of depressie (Coenen et al., 2011). De Nacc wordt in deze paragraaf in het bijzonder besproken omdat deze mogelijk een duidelijke rol speelt bij stemming namelijk het reguleren van beloningssignalen, waarvan bekend is dat deze structuur disfunctioneel is bij depressieve patiënten. De Nacc beïnvloedt mogelijk het beloningssysteem, dat weer op zijn beurt een vermindering in depressieve symptomen teweeg zou kunnen brengen (Larson, 2008). Verwacht wordt dat DBS in de Nacc
depressieve symptomen bij patiënten met een therapie resistente depressie zal verminderen. Om deze hypothese te toetsen zal in de volgende paragraaf gekeken worden naar het effect van DBS in de Nacc op therapie resistente depressie.
Schlaepfer et al. (2007) onderzochten het effect van DBS in de Nacc bij drie patiënten die leden aan een therapie resistente depressie. Er werd DBS in de Nacc toegepast op vergelijkbare wijze als beschreven in voorgaande onderzoeken. Er werden (2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography) FDG-PET scans gemaakt om de hersen activiteit te meten in week nul en in week één. Effectiviteit werd gemeten met behulp van de 24- itemversie van de HDRS. Metingen vonden plaats voor DBS, in week één, twee, drie en vier. Bijzonder aan dit onderzoek is dat er in week één actief werd gestimuleerd, in week 2 werd niet gestimuleerd en in week 3 weer wel, om te kijken of depressieve symptomen toenemen wanneer de stimulator uit staat. Uit de resultaten bleek dat dat inderdaad het geval was. Na een week stimulatie vond een significante daling plaats van depressieve symptomen
gemeten met de HDRS – 24. Vervolgens werd na een week zonder stimulatie een stijging in depressieve symptomen waargenomen die vervolgens weer daalden na week drie waarin
wel werd gestimuleerd. De onderzoekers constateerden aan de hand van de PET scans een toename van activiteit bij stimulatie in het ventrale striatum inclusief de Nacc. De PET scan werd een week na start van stimulatie gemaakt. Onderzoekers vermoeden dat deze
toename in activiteit komt door een te korte interval tussen voor- en nameting. Waarschijnlijk heeft het dalen van activiteit in een bepaald hersengebied meer tijd nodig. Een positief effect van DBS in de Nacc is waargenomen in de vorm van vermindering in depressieve
symptomen. In dit onderzoek is geen grenswaarde voor effectiviteit gedefinieerd. Als deze net als bij alle overige besproken onderzoeken een vermindering van depressieve
symptomen met 50% op de HDRS (in dit geval HDRS-24) zou zijn, komen de resultaten niet in de buurt van een te noemen effectiviteit.
Aouizerate et al. (2004) gebruikten naast de HDRS-17 vragenlijst ook de GAF (Global Assessment of Funcioning) scores als meetinstrument waarmee ook de vooruitgang in het algemeen functioneren gemeten kan worden. Het effect van DBS in de Nacc op therapie resistente depressie werd onderzocht middels een case studie. DBS werd toegepast in de Nacc en de patiënt werd 15 maanden gevolgd. Als grenswaarde voor effectiviteit werd een score < 8 op de HDRS – 17 gehanteerd, welke overeenkomt met de staat van remissie van de deelnemer. Na zes maanden bereikte de deelnemer de staat van remissie en deze bleef stabiel, zoals waargenomen bij de laatste meting na 15 maanden. Het niveau van algemeen functioneren toonde een sterke vooruitgang, namelijk van GAF 35 naar GAF 60 in de 15 maanden dat de patiënt is gevolgd. Bij de voormeting ervaarde patiënt belangrijke beperkingen op verschillende terreinen zoals werk, school, gezins- of familierelaties,
oordeelsvorming, denken of stemming. Bij de Meting na 15 maanden ervaarde patiënt enkel licht tot matige symptomen, maar in het algemeen een vrij redelijk functioneren. Er werd geconcludeerd dat DBS in de Nacc depressieve symptomen verminderen.
Bewernick et al. (2010) toonden aan dat DBS in de Nacc een vermindering
teweegbrengt van depressieve symptomen. Zij pasten DBS toe bij tien patiënten met een resistente depressie en volgden de patiënten een jaar. Effectiviteit werd gemeten met behulp
van de 28- itemversie van de HDRS. Als drempelwaarde voor effectiviteit werd vermindering van score op de HDRS-28 met 50% gehanteerd en de grens voor remissie was vastgesteld op een score van 10 of minder op de HDRS- 28. Daarnaast FDG-PET scans gemaakt om de activiteit in hersenstructuren te meten. Na een jaar had 50% van de patiënten de
drempelwaarde van effectiviteit bereikt. In tegenstelling tot eerdere bevindingen van Schlaepfer et al. (2008) is er geen toename in Nacc activiteit waargenomen. Wel is een daling in activiteit in de structuren die in verbinding staan met de Nacc waargenomen, waaronder de SCG. Dit bewijst mogelijk de bemiddelende rol die de SCG speelt tussen structuren die vermoedelijk een positieve invloed hebben op depressie.
Ook Schlaepfer et al. (2012) onderzochten het effect van DBS in de Nacc op therapie resistente depressie, waarbij zij zeven deelnemers 12 tot 33 weken volgden. DBS werd toegepast vergelijkbare wijze als voorgaande onderzoeken. Echter in dit onderzoek werd de MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) vragenlijst als maat voor effectiviteit gebruikt. Een vermindering in MADRS score met 50% werd als grenswaarde voor effect gehanteerd. Na zes weken hadden vijf deelnemers de grenswaarde van effect bereikt, na 33 weken zes deelnemers. Er werd geconcludeerd dat DBS in de Nacc wellicht een effectieve alternatieve behandelwijze van therapie resistente depressie zou kunnen zijn.
Bijzonder aan het hierna te beschrijven onderzoek is de follow up van vier jaar. Hierbij kan gekeken worden of het effect van DBS ook stabiel blijft over tijd. Bewernick et al. (2012) onderzochten het effect van DBS in het Nacc op therapie resistente depressie bij zeven patiënten met de HDRS – 28 vragenlijst als maat voor effectiviteit, waarbij een daling van HDRS – 28 score met 50% als grenswaarde voor effectiviteit werd gehanteerd. Gegeven de resultaten bereikten vijf van de deelnemers de grenswaarde na een jaar en dit aantal
responders bleef stabiel tot de laatste meting na vier jaar. Ook Bewernick et al slaagden er niet in een verklaring te geven voor de twee nonresponders. Geconcludeerd werd dat DBS in de Nacc een duurzaam positief effect heeft op therapie resistente depressie.
Uit bovenstaande onderzoeken kan geconcludeerd worden dat DBS in het Nacc een positief effect heeft op therapie resistente depressie. In alle beschreven conclusies is dit effect waargenomen, wat zich uitte in een daling van depressieve symptomen gemeten met de HDRS en MADRS vragenlijsten. Dit gold echter in mindere mate voor het onderzoek van Schlaepfer et al. (2008), wat mogelijk te verklaren is methodologische tekortkomingen of keuzen. Het aantal deelnemers, een korte follow up en vooral ook een kort interval tussen voor en nameting zijn hier voorbeelden van. Opmerkelijk genoeg waren de PET scan resultaten niet altijd in de richting van een daling in Nacc activiteit, maar dat kan, gekomen zijn door een te vroeg meetmoment. Waarschijnlijk heeft het dalen van activiteit meer tijd nodig bij bepaalde structuren (Schlaepfer et al. (2008). De bevindingen zijn in lijn met de hypothese dat DBS in de Nacc het beloningssysteem beïnvloedt, wat vervolgens een
vermindering in depressieve symptomen teweegbrengt. Wel is nader onderzoek nodig om dit mechanisme nader te kunnen beschrijven en om te onderzoeker wat de verklaring is voor tegenstrijdige gegevens bij de PET scan gegevens en wat de verklaring is voor de
nonresponders. Een verklaring voor een deel van de nonresponders zou het uitblijven of vertraging van effect door methodologische tekortkomingen of opgetreden complicaties kunnen zijn. In de volgende paragraaf worden de mogelijke complicaties besproken worden.
§ 4. Complicaties van DBS en ethische criteria
De patiëntgroep is uiterst kwetsbaar. Het behandelproces duurt vaak lang en kost voor zowel patiënt als behandelaar(s) veel energie. Daarnaast heeft depressie ook een grote en soms vrij hardnekkige invloed op het cognitief en sociaal functioneren van patiënten. Depressieve patiënten hebben vaak concentratieproblemen, die zich uiten in het niet kunnen onthouden van dingen of door bijvoorbeeld gebrek aan interesse (DSM-5-TR, 2014) of het niet meer goed kunnen volgen van gesprekken. Om deze reden is het belangrijk dat patiënten de gesprekken aandachtig kunnen volgen, begrijpen en hun inbreng kunnen leveren (Bell, Mathieu, & Racine, 2009). Even zo belangrijk is emotionele vlakheid, bezorgdheid, moeite met het nemen van besluit en hulpeloosheid. De patiënt moet in staat zijn zelf beslissingen te nemen over zijn of haar DBS behandeling. Tot slot menen Bell et al. (2009) dat
psychiatrische patiënten, die vaak een lange en vermoeiende behandelprocedure met weinig resultaat achter de rug hebben, vaak de neiging hebben wanhopig in te stemmen met de behandeling. Deze gevallen dienen met extreme zorg behandeld te worden. Hierbij is een overzicht van mogelijke complicaties en een zorgvuldige beoordeling van de staat van de patiënt van groot belang. Om deze reden wordt in deze paragraaf bekeken wat de mogelijke complicaties zijn van DBS en welke universeel geldende richtlijnen zijn ontwikkeld om een behandeling met DBS uit te voeren of te ondergaan.
Oh, Abosch, Kim, Lang en Lozano (2002) onderzochten de hardware gerelateerde complicaties van DBS. Dat zijn complicaties die te maken hebben met de elektrode, de bedrading of het controlekastje. Zij analyseerden de gegevens van 79 patiënten die in de jaren van 1993 tot 1999 een DBS behandeling ondergingen. Zij bestudeerden de dossiers van patiënten die minimaal een jaar zijn gevolgd. Bij 20 patiënten werden 26 hardware gerelateerde complicaties gevonden. De meest voorkomende complicaties waren
gerelateerd aan elektrode connector, waaronder breuk of verschuiving van de draad die de elektrode aan de batterij verbindt. Daarnaast waren slijtage van de elektrode en infectie veelvoorkomende complicaties. Tot slot werden gegevens van het lekken van cerebrospinale
vloeistof en een allergische reactie waargenomen. Om te voorkomen dat deze complicaties het effect van de behandeling beïnvloeden was in geval van infecties, breuk, slijtage en verschuiving het betreffende onderdeel vervangen door een nieuwe. De onderzoekers concludeerden dat hardware gerelateerde complicaties bij een significant aantal patiënten optreedt.
Oh et al. (2002) keken naar hardware complicaties. Dat zijn niet de enige vorm van complicaties die op kunnen treden bij DBS. Om een zo compleet mogelijk overzicht te krijgen van de complicaties wordt het onderzoek van Voges et al. (2014) besproken. Zij
onderzochten naast hardware complicaties ook de operatiegerelateerde complicaties bij 262 patiënten. De hardwaregerelateerde complicaties die zij registreerden kwamen overeen met de complicaties uit het onderzoek van Oh et al. (2002). De belangrijkste operatiegerelateerde complicaties betroffen onder andere tijdelijke of permanente neurologische gebreken zoals motorische zwakte (0,2%). Bloedingen die ontstaan zijn tijdens de operatie en onderhuidse bloeding tijdens plaatsen van de draad net onder de huid kwamen minder vaak voor (1,2%). Ook een hematoom wat kan ontstaan bij het bevestigen van het controlekastje (1,2%). Geconcludeerd wordt dat de meest voorkomende complicaties wond- en huidinfecties (13,3)en hardwaregerelateerde complicaties (13,9) zijn.
Gezien de beschreven risico’s kan gesteld worden dat DBS een ingrijpende
behandelmethode is die de nodige voorzichtigheid en standaardisatie vereist. Het contrast van goede behandelresultaten en ingrijpende risico’s heeft een ethische discussie doen ontstaan. Het doel van deze discussie is het vinden van een goede gegronde balans tussen kosten en baten voor de patiënt, ofwel ter bescherming van de patiënt (Bell et al., 2009).
Om die reden is het belangrijk dat er richtlijnen zijn waar professionals zich aan dienen te houden om de patiëntgroep te beschermen. Voor het toepassen van DBS bij psychiatrische aandoeningen gelden dezelfde ethische criteria als voor elke andere biomedische interventie (Beauchamp & Childress, 2008, aangehaald in Synofzik &
Schlaepfer, 2008). Om te beginnen moet de patiënt baat hebben bij de behandeling. Effectiviteit van de behandeling moet aangetoond zijn en de verwachting dat een vergelijkbaar effect ook optreedt bij de patiënt moet aanwezig zijn. Daarnaast mag de behandeling geen schade (onder andere infectie, intercerebrale bloedingen,
spraakstoornissen) veroorzaken bij de patiënt. De te stimuleren gebieden, mogelijke effecten, bijwerkingen en mogelijke complicaties dienen voor elk individu goed in kaart te worden gebracht, met het oog op verminderen van de risico’s. En tot slot moeten de voorkeuren van de patiënt worden meegewogen. Alle informatie dient goed en volledig besproken te worden, zodat er geen informatie onbekend of onduidelijk is voor de patiënt. Mogelijk heeft bepaalde informatie invloed op beslissingen die de patiënt neemt of moet nemen (Synofzik & Schlaepfer, 2008, 2011). Een patiënt zou bijvoorbeeld kunnen afzien van een DBS behandeling, omdat hij of zij de mogelijke bijwerkingen of complicaties te ingrijpend vindt.
Bell et al. (2009) onderzochten de ethische en sociale knelpunten bij DBS behandeling binnen de psychiatrie middels een literatuurstudie. Hieruit zijn een aantel ethische en sociale knelpunten naar voren gekomen die extra aandacht en wellicht vastgelegde standaardisatie vereisen. De belangrijkste discussiepunten zijn criteria voor patiëntselectie. Criteria voor informering van de patiënt voordat hij of zij toestemming geeft. Daarnaast zijn richtlijnen voor toewijzen van middelen waaronder ook geld en publieke kennis en begrip over de voor- en nadelen van DBS als behandelmethode ook knelpunten die de aandacht en wellicht standaardisatie vereisen.
Uit de hierboven besproken onderzoeken kan gesteld worden dat een behandeling met DBS te overwegen risico’s met zich meebrengt. Om deze risico’s te ondervangen zijn de beschreven ethische criteria ontwikkeld voor het toepassen van biomedische interventies, waar DBS ook onder valt.
§ 5. Conclusie en Discussie
Uit de besproken onderzoeken komt naar voren dat DBS een positief effect heeft op depressie. DBS in de SCG heeft een beduidend positief effect op depressie, waarbij een sterke daling van depressieve symptomen wordt waargenomen. DBS in het Nacc heeft ook een positief effect op depressie, echter iets minder sterk dan bij stimulatie van de SCG. Er zijn aanwijzingen dat de grote connectiviteit van de SCG met omringende structuren, welke waarschijnlijk betrokken zijn met stemming regulatie een belangrijke rol spelen bij depressie. Vermoedelijk speelt de Nacc ook een rol bij depressie, doordat het Nacc invloed heeft op het beloningssysteem. Echter deze rol die het Nacc en daarmee ook het beloningssysteem speelt bij depressie dient in vervolgonderzoek nader gedefinieerd te worden. Om te
concluderen dat de SCG één van de beste locatie is om DBS in toe te passen bij patiënten met een therapie resistente depressie is het nog te vroeg. Daarvoor zou onder andere nader onderzoek gedaan moeten worden naar het effect van DBS op depressie in andere
hersenstructuren en de rol die de SCG en het Nacc spelen bij depressie zou nader gedefinieerd moeten. Naast deze bemoedigende effecten kent DBS ook risico voor complicaties als wond infecties, infectie van de elektroden, maar ook neurologische gebreken als motorische zwakte. Om met name de patiënt te beschermen zijn standaard criteria ontwikkeld voor het toepassen van DBS. De verwachting van het effect bij de patiënt, bijwerkingen, mogelijke complicaties en dergelijke dienen per individu overwogen en
besproken te worden met de patiënt (Synofzik & Schlaepfer, 2008, 2011).
Zoals beschreven buigen menig onderzoekers zich over de effecten van DBS op depressie met bemoedigende bevindingen. Anderen leggen de nadruk op complicaties, standaardisatie en legitimering van deze vrij nieuwe, ingrijpende, maar vooral ook
veelbelovende behandelmethode om deze nog veiliger en effectiever toe te kunnen passen. Een kanttekening dient gemaakt te worden bij onderzoeken naar het effect van DBS op depressie. Vaak wordt een standaard vragenlijst als de HDRS – 17 gebruikt om daling in depressieve symptomen te meten. Hiermee worden enkel symptomen van depressie
gemeten. Depressie uit zich ook in het fysieke welbevinden en in het algemeen functioneren van een persoon, zoals werk, school, relaties en dergelijke. Deze informatie is van groot belang bij de beoordeling van de vooruitgang of terugval die een patiënt eventueel ervaart. Door enkel naar depressieve symptomen te kijken gaat veel informatie verloren. In de toekomst zou meer of zelfs standaard een maat als GAF score voor algemeen functioneren gebruikt moeten worden om zo een completer beeld van progres danwel reces te krijgen. Een ander onderwerp van discussie is dat er geen mogelijke verklaring voor nonresponders wordt gegeven in de onderzoeken. In de meeste onderzoeken wordt enkel gemeld dat er nonresponders zijn en verder wordt er niets meer over geschreven. Deze informatie is van groot belang wanneer men wilt weten wat het effect van DBS op depressie is. Het effect van DBS op depressie is zonder mogelijke verklaringen of suggesties voor onderzoek naar die verklaringen onvolledig beschreven en de onderzoeksvraag is hiermee dus onvolledig beantwoord. Lozano et al. (2008) hebben geprobeerd met de gegevens uit het onderzoek verklaringen te vinden. Zij hebben deze mogelijke verklaringen ook getoetst en geen resultaat gevonden. Dit is een omschrijving waarmee het effect van DBS op depressie vollediger is beschreven. Helaas is het niet altijd moegelijk om een verklaring te vinden doordat in DBS onderzoek vaak met weinig patiënten wordt gedaan. Het is dan moeilijk om verschillen te vinden die ook significant zijn, gezien het aantal. In vervolgonderzoek zou op zijn minst verslag moeten worden gedaan van de nonresponders met mogelijke alternatieve verklaringen voor de nonresponders. Wellicht kunnen in de toekomst de mogelijke
verklaringen op zich ook onderzocht worden.
Het is van groot belang deze alternatieve behandelwijze die immers nog in de kinderschoenen staat te perfectioneren door nader onderzoek te doen. Onderzoek naar de effecten van DBS in verschillende hersenstructuren, hoe deze hersenstructuren verbonden zijn en elkaar beïnvloeden. Wellicht kunnen een deel patiënten die aan een therapie
resistente depressie lijden toch behandeld worden.
Literatuurlijst
American Psychiatric Association. (2014). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (Vth ed., text revision). Washington, D.C.: Author.
Aouizerate, B., Cuny, E., Martin-Guehl, C., Guehl, D., Amieva, H., Benazzouz, A., et al. (2004). Deep brain stimulation of the ventral caudate nucleus in the treatment of obsessive-compulsive disorder and major depression. J Neurosurg, 101, 682-686.
Bell, E., Mathieu, G., Racine, M. A. (2009). Preparing the ethical future of deep brain stimulation. Surgical Neurology, 72, 577-586.
Bewernick, B. H., Hurlemann, R., Matusch, A., Kayser, S., Grubert, C., Hadrysiewicz, B.,et al. (2010). Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 67, 110-116.
Bewernick, B. H., Kayser, S., Sturm, V., & Schlaepfer, T. E. (2012). Long- term effects of nucleus accumbens deep brain stimulation in treatment- resistant depression: evidence for sustained efficacy. Neuropsychopharmacology, 37, 1975-1985.
Blomstedt, P., Sjoberg, R. L., Hansson, M., Bodlund, O., Hariz, M. I. (2011). Deep brain stimulation in the treatment of depression. Acta Psychiatrica Scandinavica, 123, 4-11.
Broadway, J. M., Holtzheimer, P. E., Hilimire, M. R., Parks, N. A., DeVylder, J. E., Mayberg, H. S., et al., (2012). Frontal theta cordance predict 6-month antidepressant response to subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment- resistant depression: a pilot study, 37, 1764-1772.
Coenen, V. A., Schlaepfer, T. E., Maedler, B., & Panksepp, J. (2011). Cross-species
affective functions of the medical forebrain bundle-implications for the treatment of affective pain and depression in humans. Neuroscience and Behavioral Reviews, 35, 1971-1981.
Dumitriu, D., Collins, K., Alterman, R., & Mathew, S. J. (2008). Neurostimulatory therapeutics in management of treatment-resistant depression with focus on deep brain stimulation. Mount Sinai Journal of Medicine, 75, 263-275.
Gubellini, P., Salin, P., Kerkerian- le Golf, L., & Baunez, C. (2009). Deep brain stimulation in neurological diseases and experimental models: From molecule to complex behavior. Progress in Neuribiology, 89, 79-123.
Hamani, C., Mayberg, H., Snyder, B., Giacobbe, P., Kennedy, S., Lozano, A. M. (2009). Deep brain stimulationof the subcallosal cingulated gyrus for depression: anatomical location of active contacts in clinical responders and a suggested guidline for targeting. J Neurosurg, 111, 1209-1215.
Holtzheimer, P. E., Kelley, M. E., Gross, R. E., Filkowski, M. M., Garlow, S. J., Barrocas, A., et al. (2012). Subcallosal cingulated deep brain stimulation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression. Arch Gen Psychiatry, 69(2).
Johansen-Berg, H., Gutman, D. A., Behrens, T. E. J., Matthews, P. M., Rushworth, M. F. S., Katz, E., et al. (2008). Anatomical connectivity of the subgenual cingulated region targeted with deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Cerebral Cortex, 18, 1374-1383.
Krack, P., Hariz, M. I., Baunez, C., Guridi, J., & Obeso, J. A. (2010). Deep brain stimulation: from neurology to psychiatry. Trends in Neurosciences, 33, 474-484.
Larson, P. S. (2008). Deep brain stimulation for psychiatric disorders. Neurotherapeutics, 5, 50-58.
Lozano, A. M., Giacobbe, P., Hamani, C., Rizvi, S. J., Kennedy, S. H., Kolivakis, T. T., et al., (2012). A multicenter pilot study of subcallosal cingulate area deep brain stimulation for treatment-resistant depression. J Neurosurg, 116, 315-322.
Lozano, A. M., Mayberg, H. S., Giacobbe, P., Hamani, C., Craddock, R. C., Kennedy, S. H. (2008). Subcallosal cinguate gyrus deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 64, 461-467.
Malone, D. A., Dougherty, D. D., Rezai, A. R., Carpenter, L. L., Friehs, G. M., Eskandar, E. N., et al., (2009). Deep brain stimulation of the Ventral capsule/ ventral striatum for
treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 65, 267-275.
Mayberg, H. S., Lozano, A. M., Voon, V., McNeely, H. E., Seminowicz, D., Hamani, C., et al. (2005). Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron, 45, 651-660.
Oh, M. Y., Abosch, A., Kim, S. H., Lang, A. E., & Lozano, A. M. (2002). Long- term hardware- related complications of deep brain stimulation. Neurosurgery, 50, 1268-1276.
Sakas, D. E., Panourias, L. G. (2006). Rostral cingulated gyrus: a putative target for deep brain stimulation in treatment-resistant depression. Medical Hypotheses, 66, 491-494.
Schlaepfer, T. E., Bewernick, B. H., Kayser, S., Madler, B., & Coenen, V. A. (2013). Rapid effects of deep brain stimulation for treatment- resistant major depression. Biol Psychiatry, 73, 1204-1212.
Schlaepfer, T. E., Cohen, M. X., Frick, C., Kosel, M., Brodesser, D., Axmacher, N., et al. (2008). Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology,33,368-377.
Schlaepfer, T. E., Lisanby, S. H., & Pallanti, S. (2010). Separating hope from hype: some ethical implications of the development of deep brain stimulation in psychiatric research and treatment. CNS Spectrums, 15, 285-287.
Sjoberg, R. L., & Blomstedt, P. (2011). The psychological neuroscience of depression: Implications for understanding effects of deep brain stimulation. Scandinavian Journal of Psychology, 52, 411-419.
Synofzik, M., Schlaepfer, T. E. (2008). Stimulating personality: Ethical criteria for deep brain stimulation in psychiatric patients and for enhancement purposes. Biotechnology journal, 3, 1511-1520.
Synofzik, M., Schlaepfer, T. E. (2011). Electrodes in the brain- Ethical criteria for research and treatment with deep brain stimulation for neuropsychiatric disorder. Brain stimulation, 4, 7-16.
Voges, J., Waerzeggers, Y., Maarouf, M., Lehrke, R., Koulousakis, A., Lenartz, D., et al. (2014). Deep-brain stimulation: long-term analysis of complications caused by hardware and surgery-experiences from a single centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 77, 868-872.
