A combinatorial approach towards pharmaceutically relevant cyclic peptides
Springer, J.
Publication date 2008
Link to publication
Citation for published version (APA):
Springer, J. (2008). A combinatorial approach towards pharmaceutically relevant cyclic peptides.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Samenvatting
Een combinatoriële aanpak voor farmaceutisch relevante
cyclische peptiden
Om tot nieuwere en betere geneesmiddelen te komen voor de bestrijding en behandeling van ziekten is de farmaceutische industrie voortdurend op zoek naar nieuwe klassen van chemische verbindingen. Cyclische peptiden zijn overal te vinden in de natuur en behoren tot de klasse van verbindingen die wel ‘privileged structures’ worden genoemd. Deze verbindingen hebben een grotere kans activiteiten te geven in biologische screenings. Daarom zou een bibliotheek van zulke verbindingen een goede mogelijkheid kunnen bieden voor het vinden van kansrijke structuren die leiden tot nieuwe geneesmiddelen. Bovendien kan de farmacofoor van de geneesmiddelen gemakkelijk worden gewijzigd door verandering van de aard en de configuratie van de zijketens van de betreffende aminozuren. Dit proefschrift beschrijft verschillende combinatoriële routes voor de synthese van cyclische peptiden 1 en
pseudopeptiden 2-3, variërend van homodiketopiperazines (1) tot cyclische
pseudopentapeptiden (3) (Figuur 1).
Figuur 1 Gewenste cyclische peptiden en pseudopeptiden.
R R NR NR N RN O O O R R R R N N NR NR N RN O O O R R R R NN NR R N O O n n 1 2 3
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de combinatoriële synthese van cyclische peptiden. Allereerst worden de begrippen peptiden en cyclische peptide synthese beschreven en wordt een overzicht gegeven van de klassificatie van cyclische peptiden. De moeilijkheden in de synthese die voornamelijk het gevolg zijn van de ongunstige transoide configuratie van de tussenliggende amide bindingen, worden behandeld. Er worden verschillende strategieën besproken om de problemen in het ringsluiten van peptiden te omzeilen. Het begrip combinatoriële chemie wordt behandeld en de voordelen van deze chemie ten opzichte van klassieke synthese. Tenslotte worden verschillende routes besproken die leiden naar een combinatoriële synthese van cyclische peptiden met hun specifieke voor- en nadelen.
Hoofdstuk 2 beschrijft de synthese van bislactamen via een methode gebaseerd op een hulpgroep (6, Schema 1). Voortbouwend op eerder werk werd de hulpgroep zodanig geoptimaliseerd dat de synthese van verschillende zeven- en achtring bislactamen (8)
om te bewerkstelligen dat de C- en N-terminale groepen elkaar kunnen bereiken voor een macrocyclisatie reactie. Een ring-contractie leidde vervolgens tot de gewenste bislactamen, nog gefunctionaliseerd met het restant van de hulpgroep.
Schema 1 Synthese van bislactamen gebruikmakende van hulpgroep 6.
NHBG HO2C NH N OO H O MeO O NH HN O O H2N CO2BG + R Me 6a R = Me 6b R = 6c R = N N N N N N OH O MeO R Me H O 5 6 7 8
In de optimale hulpgroep (6a) is een ruimtelijk grote isopropylgroep geplaatst naast de fenolische ester met juist genoeg sterische hinder om ongewenste premature aminolyse te voorkomen, maar klein genoeg om succesvolle veresteringen toe te staan. Het tweede deel van dit hoofdstuk gaat over het aanpassen van de hulpgroep door een eindstandige drievoudige binding, die verankering mogelijk maakt van de hulpgroep via een koper-gekatalyseerde cycloadditie aan een met een azide gefunctionaliseerd Merrifield resin (6c). Voordat de reacties op de vaste drager werden uitgevoerd werd de hele sequentie eerst in oplossing geoptimaliseerd (6b). Helaas lukte de synthese van bislactamen op de vaste drager niet en na een intensieve bestudering van de reaktiesequentie bleek dat het gelijktijdig verwijderen van de N-Alloc/Allyl beschermgroepen het probleem in deze strategie was. Hoofdstuk 3 beschrijft de synthese van cyclische pseudopeptiden waarbij een amide binding vervangen is door een triazool. Hierbij is een strategie gekozen waarbij de linker verbonden is aan een amide stikstof atoom van de hoofdketen van het peptide (Schema 2). Deze zuur-labiele benzylamine-achtige linker (9), gefunctionaliseerd met een eindstandige drievoudige binding, werd verlengd via standaard N-Fmoc peptidechemie. Als laatste werd een carbonzuur met een azidegroep erin gekoppeld (10). In oplossing werden de peptiden vervolgens ringgesloten met een koper gekatalyseerde azide-alkyn cycloadditie reactie. Na het vertalen van de chemie naar de vaste fase werd gevonden dat de peptiden van de vaste drager afgesplitst moesten worden voordat ze ringgesloten werden. Met deze linkerstrategie werd een analogon van het cyclische peptide cyclo-[Pro−Val−Pro−Tyr] gemaakt via de vaste drager/oplossing methode. Ook werd met behulp van de linkerstrategie een analogon van segetaline B gemaakt, een natuurlijk voorkomend cyclisch peptide met oestrogeen-achtige activiteit.
Schema 2 Het gebruik van de amide-linkerstrategie in de synthese van cyclische tetra- en pentapeptiden met een triazool.
NH N O N3 HN O NN N MeO MeO O O ROC 9 ROC 10 11
Een studie van de conformatie van het cyclische peptide analogon met behulp van NMR en modelling technieken liet een vergelijkbaar type β-turn motief zien als het natuurlijk voorkomende cyclische peptide. De ruimtelijke oriëntatie van de zijketens van de aminozuren, die de farmacofoor vormen bleken echter anders te zijn in het cyclische peptide met de triazool. Het testen van de biologische activiteit zou uitsluitsel kunnen geven over de invloed van het inbouwen van de triazool op de activiteit van het cyclische peptide.
In hoofdstuk 4 zijn verschillende analoga van het cyclische peptide cyclo-[Pro−Val−Pro−Tyr] gesynthetiseerd met een 1,5-digesubstitueerd triazool (12-13) (Figuur 2). Het koppelen van de juiste dipeptiden met een azide aan (di)peptiden met een eindstandige drievoudige binding via een recent ontwikkelde ruthenium-gekatalyseerde azide-alkyn cycloadditiereactie zorgde voor de desbetreffende lineaire precursors. Een klassieke kop-staart macrolactamisatie resulteerde in de vorming van het cyclische peptide. In sommige gevallen werden dimeren gevormd, afhankelijk van de plaats van de triazool in het cyclische peptide.
Figuur 2 1,5-Digesubstituteerde analoga van cyclo-[Pro−Val−Pro−Tyr] met een triazool.
N NH N HN O O O Me Me HO cyclo-[Tyr−Pro−Val−Ψ(triazool)−Gly] 13 N NH N HN O O O HO cyclo-[Tyr−Pro−Gly−Ψ(triazool)−Gly] 12 N N N N
Hoofdstuk 5 richt zich op een combinatie van de Ugi multicomponentreactie voor de synthese van de lineaire peptideprecursor en een koper-gekatalyseerde azide-alkyn cycloadditie als ringsluitingsreactie voor de synthese van cyclische peptiden met een triazool. Na het variëren van de structuur van het isonitril verbonden aan de drievoudige binding reageerde het optimale alifatische isonitril (17) met amines (15), aldehydes (14) en azido carbonzuren (16) onder vorming van de lineaire peptideprecursors in hoge opbrengsten. Deze peptiden konden vervolgens zeer gemakkelijk worden ringgesloten met een koper-gekatalyseerde azide-alkyne cycloadditiereactie en de cyclische pseudopeptiden (19) werden verkregen in slechts twee reactiestappen.
Schema 3 Gecombineerde Ugi-4CR en azide-alkyn cycloadditiereactie (CuAAC) voor de synthese van kleine cyclische pseudopeptiden en pseudo tetrapeptiden.
N NH N N H N N O O O R4 R5 R3 R2 H2N H N N3 NC O O O R4 R5 R3 R2 H HO N NH N3 N H O O O R4 R5 R3 R2 23 22 14 20 15 21 HO N 3 O R5 16 NC HN N N3 O O R5 R4 HN N N N N O O R5 R4 19 R2 R2 18 CuAAC CuAAC 17
Een bibliotheek van kleine cyclische pseudopeptiden werd gemaakt in oplossing met behulp van de gecombineerde Ugi-4CR/azide alkyn cycloadditiereactie. Tevens reageerden azido carbonzuurdipeptiden (20) met amines, aldehyden en een isonitril gebaseerd op een cyclohexyl structuur, gevolgd door een koper-gekatalyseerde azide-alkyn cycloadditiereactie tot cyclische tetrapeptiden met een triazool (23). Tenslotte werd deze methode toegepast in de synthese van een analogon van chlamydocine, een krachtige histone deacetylase remmer. Een geheel nieuwe strategie werd ontwikkeld om de actieve zijketen van het cyclische peptide toe te voegen via een cross metathese reactie.
Tot besluit bevat hoofdstuk 6 een evaluatie van de voorgaande hoofdstukken alsmede mogelijke suggesties voor toekomstig onderzoek.
