Cognitieve achteruitgang na Deep Brain Stimulation bij Parkinson patiÃ«nten met Mild Cognitive Impairment

(1)

Cognitieve achteruitgang na Deep Brain Stimulation

bij Parkinson patiënten met Mild Cognitive Impairment

Nanne J.R. Visser

Universiteit van Amsterdam

Faculteit der Maatschappij- en Gedragswetenschappen

Vakgroep Klinische Neuropsychologie

Studentnummer: 6332439 / 10075364

Begeleider UvA: prof. dr. Ben Schmand

Begeleider AMC: dr. G. Geurtsen

Datum: 10-08-2014

(2)

INHOUDSOPGAVE

Abstract………... 3

1. Achtergrond………... 4

1.1 De ziekte van Parkinson en Deep Brain Stimulation………... 4

1.2 Onderzoeksvraag en hypothese………...……… 6 2. Methode………... 7 2.1 Proefpersonen……… 7 2.2 Materialen………... 7 2.3 Procedure………... 9 2.4 Statistische analyses………... 10 3. Resultaten………... 11 3.1 Steekproefverdeling……… 11 3.2 Onderzoeks- en toetsingsresultaten MDRS………. 13

3.3 Onderzoeks- en toetsingsresultaten NPO………... 14

3.4 Onderzoeks- en toetsingsresultaten NPO op basis van MDRS………... 15

3.5 Onderzoeks- en toetsingsresultaten STN versus GPi DBS……….. 16

3.5.1. STN DBS……….. 16

3.5.2. GPi DBS………... 17

3.6 Multivariate Normative Comparison methode………... 18

4. Discussie……… 19

4.1 Samenvatting……… 19

4.2 Implicaties en toekomstig onderzoek……… 20

4.3 Conclusie………... 21

(3)

ABSTRACT

In deze studie is onderzocht of Mild Cognitive Impairment bij Parkinson patiënten (PD-MCI) invloed heeft op de cognitieve gevolgen van Deep Brain Stimulation (DBS). Dit werd onderzocht bij 180 patiënten met de ziekte van Parkinson, waarbij zowel preoperatief als postoperatief (12 maanden follow-up) neuropsychologische tests zijn afgenomen. In deze studie werd verondersteld dat Parkinson patiënten met PD-MCI na DBS meer achteruitgaan op cognitief gebied dan Parkinson patiënten zonder PD-MCI. Er werd op basis van een cognitief screeningsinstrument en verschillende neuropsychologische tests echter geen significant verschil gevonden in postoperatief cognitief functioneren tussen Parkinson patiënten met en zonder PD-MCI. PD-MCI blijkt dus geen voorspeller te zijn voor meer cognitieve achteruitgang na DBS.

(4)

1. ACHTERGROND

1.1 De ziekte van Parkinson en Deep Brain Stimulation

De ziekte van Parkinson, ook wel het hypokinetisch-rigide syndroom, is een neurodegeneratieve aandoening, welke gekenmerkt wordt door tremoren, rigiditeit, akinesie, hypokinesie, bradykinesie, gestoorde houding en houdingsreflexen en spraak- en slikstoornissen. Deze symptomen ontstaan als gevolg van atrofie en depigmentatie van de substantia nigra en de daar aan gerelateerde degeneratie van de dopaminerge nigrostriatale verbindingen. Deze degeneratie leidt tot een dopamine tekort in het striatum en de behandeling is dan ook gericht op het aanvullen van dit tekort, bijvoorbeeld medicamenteus door middel van levodopa of dopamine agonisten (Hijdra & Koudstaal, 2012). Deze farmacologische behandeling biedt een symptomatische controle voor de eerste 5-10 jaar. Op de langere termijn werkt deze behandeling echter minder adequaat en wordt deze vergezeld door een aantal complicaties, zoals dyskinesieën (Rodriguez-Oroz et al., 2005).

Daarom wordt tegenwoordig in toenemende mate gekozen voor een operatieve behandeling in de vorm van Deep Brain Stimulation (DBS). Het doel van deze operatie is om de pathologische invloeden van de abnormale neuronale activiteit van de nucleus subthalamicus (STN) of globus pallidus pars interna (GPi) te verminderen. Hierbij wordt er door middel van stereotactische neurochirurgie bilateraal een elektrode geplaatst in de STN of de GPi. Deze elektroden zijn verbonden met een neurostimulator (vergelijkbaar met een pace-maker), welke van buitenaf kan worden ingesteld (Benabid et al., 1999; Rodriguez-Oroz et al., 2005; Smeding et al., 2005; Hijdra & Koudstaal, 2012). Zowel DBS van de STN en GPi verminderen of elimineren motorische symptomen zoals tremoren, rigiditeit en bradykinesie en verhogen de kwaliteit van leven (Weaver et al., 2012). DBS blijkt zelfs superieur aan medicamenteuze behandeling om de symptomen van Parkinson te bestrijden en vermindert ook de dyskiniesieën die door gebruik van levodopa worden veroorzaakt, omdat een lagere dosering toereikend is voor patiënten die met DBS worden behandeld (Deuschl et al., 2006).

Nu blijkt DBS, naast significante voortuitgang op motorisch gebied, echter gepaard te gaan met enkele negatieve gevolgen, zoals cognitieve achteruitgang (Parsons, Rogers, Braaten, Woods & Tröster, 2006; Smeding et al., 2006; Smeding, Speelman, Huizenga, Schuurman, & Schmand, 2011; Weaver et al., 2012; Odekerken et al., 2013). Er lijkt 6 maanden na de operatie vooral een achteruitgang voor te komen op het gebied van verbal fluency (zowel fonemisch als semantisch), snelheid van kleur benoemen, interferentie op de Stroop test, selectieve aandacht en verbaal geheugen (delayed verbal recall). Dit effect houdt aan bij een follow-up na 12 maanden, op sommige gebieden ontstaat zelfs een nog grotere cognitieve achteruitgang (visuospatieel functioneren en verbaal geheugen) (Smeding et al., 2006; Smeding et al., 2011). Ook uit een meta-analyse van 28 studies en in totaal 612 Parkinson patiënten blijkt dat er werkelijk sprake is van een kleine maar significante achteruitgang van executieve functies en verbaal leren en geheugen na DBS, en een matige achteruitgang van verbal fluency (Parsons et al., 2006). Bij een ander onderzoek kwam naar voren dat er na 36 maanden nog steeds sprake is van cognitieve achteruitgang, wat een irreversibel effect

(5)

suggereert. Deze verslechtering van het cognitief vermogen schijnt iets groter te zijn bij stimulatie van de nucleus subthalamicus dan bij stimulatie van het pallidum (Weaver et al., 2012). Van verminderde aandacht, een hoge leeftijd en een preoperatieve lage levodoparespons is bekend dat het voorspellers zijn voor deterioratie op cognitief gebied (Smeding et al., 2011).

De ernst van de cognitieve achteruitgang varieert van een lichte vermindering, die niet eens door de patiënten zelf opgemerkt wordt, tot ernstige verminderingen. Maar voor Parkinson patiënten met borderline cognitieve beperkingen, kan een kleine cognitieve achteruitgang een overgang naar duidelijke beperkingen betekenen (Parsons et al., 2006; Smeding et al., 2011). Daarom is het van belang dat er zowel preoperatief als postoperatief neuropsychologisch onderzoek wordt verricht, om te screenen voor borderline cognitieve beperkingen.

Mild cognitive impairment (MCI) komt regelmatig (26.7%) voor bij non-dementerende Parkinson patiënten, en is vaak een voorloper van dementie (Litvan et al., 2011). Het wordt gekenmerkt door een achteruitgang in cognitief functioneren, wat primair wordt veroorzaakt door het onderliggende ziekteproces. Een belangrijk verschil tussen MCI en Parkinson dementie (PDD) is dat patiënten met MCI nog over functionele onafhankelijkheid beschikken, die verloren gaat bij het ontwikkelen van PDD (Litvan et al., 2011; Litvan et al., 2012). De criteria voor MCI bij Parkinson patiënten (PD-MCI) worden door de Movement Disorder Society Task Force als volgt omschreven: (1) diagnose van de ziekte van Parkinson, (2) geleidelijke achteruitgang van cognitief functioneren, (3) cognitieve beperkingen op neuropsychologische tests of cognitieve screeningsinstrumenten, en (4) de cognitieve beperkingen zorgen er niet voor dat de functionele onafhankelijkheid verloren gaat. Hiernaast moeten er ook subjectieve klachten van cognitieve achteruitgang geconstateerd worden om de diagnoste te kunnen stellen. Er worden voor de PD-MCI diagnose twee categorieën gehanteerd (Litvan et al., 2012). De Level I diagnose wordt vastgesteld met een verkorte assessmentmethode, zoals een cognitief screeningsintrument of afname van twee neuropsychologische tests. Voor de level II diagnose is een meer uitgebreid neuropsychologisch onderzoek (NPO) nodig, die de cognitieve domeinen aandacht/concentratie, geheugen, verbaal vermogen, executief functioneren en visuo-spatieel vermogen beslaat. Voor elke van deze vijf domeinen moeten minstens twee tests afgenomen worden. Om aan de criteria voor de PD-MCI level II diagnose te voldoen, moet er achteruitgang vastgesteld worden op twee neuropsychologische tests, in twee van de vijf genoemde domeinen, of op twee tests in één domein. Hiernaast moet er voor beide levels van PD-MCI diagnose subjectieve achteruitgang waarneembaar zijn, geobserveerd door de patiënt zelf, of een naaste, of de clinicus. PD-MCI level II diagnose wordt gesteld op basis van uitgebreider onderzoek en zou meer diagnostische zekerheid geven dan PD-MCI level I diagnose (Litvan et al., 2012). Echter, onderzoek heeft nog niet aangetoond welke van deze twee levels van diagnose het beste zou zijn om PD-MCI vast te stellen (Geurtsen et al., 2014).

Een reeds bestaande dementie is een contra-indicatie voor DBS (Lang et al., 2006; Bronstein et al., 2011). Maar als een patiënt met PD-MCI voorafgaand aan de DBS een lichte achteruitgang ervaart door deze operatie, kan deze patiënt na de operatie wellicht zwaardere cognitieve stoornissen hebben die in het ernstige geval de diagnose PDD kunnen opleveren. In concrete termen zou de

(6)

patiënt preoperatief nog over zijn of haar functionele onafhankelijkheid en mobiliteit beschikken, die postoperatief verloren gaan. Wanneer dit preoperatief te voorspellen valt, zou DBS misschien niet de voorkeur hebben voor deze patiënten, waardoor ook PD-MCI een contra-indicatie voor DBS zou moeten worden. In de literatuur is er reeds gesuggereerd dat ‘cognitive impairment’ voor de operatie het risico van cognitieve achteruitgang na DBS vergroot (Saint-Cyr, Trépanier, Kumar, Lozano & Lang, 2000). Het is dus klinisch relevant om voor deze patiëntengroep (Parkinson patiënten met PD-MCI) de neuropsychologische gevolgen van DBS in kaart te brengen, aangezien een kleine achteruitgang op cognitief gebied voor PD-MCI patiënten desastreuze gevolgen zou kunnen hebben. Zij lopen dan de kans om cognitieve klachten te ontwikkelen die dermate ernstig zouden kunnen zijn dat zij het risico lopen hun functionele onafhankelijkheid verliezen, waardoor zij de diagnose PDD zouden kunnen krijgen.

1.2 Onderzoeksvraag en hypothese

In deze studie werd getracht antwoord te geven op de vraag: wat is de invloed van DBS op Parkinson patiënten met PD-MCI? De hypothese van dit onderzoek was dat Parkinson patiënten met reeds bestaande PD-MCI, na de DBS een grotere achteruitgang laten zien op cognitief gebied, dan Parkinson patiënten zonder PD-MCI. Dit werd onderzocht bij 280 patiënten met de ziekte van Parkinson, 242 patiënten die DBS hebben ondergaan en een controlegroep van 38 Parkinson patiënten. Bij deze patiënten werden zowel preoperatief als postoperatief (12 maanden follow-up) neuropsychologische tests afgenomen.

Wanneer zou blijken dat patiënten met PD-MCI op baseline na de DBS meer achteruitgaan op cognitief gebied dan patiënten zonder PD-MCI op baseline (hogere verschilscores), zou de hypothese van dit onderzoek worden bevestigd. Wanneer er geen significant verschil zou optreden tussen deze groepen, of het effect in de andere richting optrad, zou de hypothese worden ontkracht. Als de MCI patiënten in de controleconditie ook meer achteruit zouden gaan dan de patiënten zonder PD-MCI in de controleconditie, zou deze veronderstelde grotere cognitieve achteruitgang gerelateerd zijn aan het natuurlijk ziekteproces en niet gerelateerd hoeven te zijn aan de operatieve ingreep. Ook dat zou uiteraard de hypothese van dit onderzoek ontkrachten: er valt dan niet te concluderen dat de verwachte grotere cognitieve achteruitgang van PD-MCI patiënten na DBS veroorzaakt zou worden door deze operatie. Hiernaast werd er gekeken naar de eventuele invloed van de gestimuleerde hersenkern in de DBS operatie. Het idee hierachter was dat mogelijk alleen GPi DBS of juist alleen STN DBS tot meer cognitieve achteruitgang zou kunnen leiden.

Wanneer zou blijken dat PD-MCI patiënten meer achteruitgaan op cognitief gebied dan Parkinson patiënten zonder MCI, zal er aanvullend exploratief gekeken worden of dit effect gerelateerd is aan de kwaliteit van leven. Wanneer PD-MCI patiënten na DBS (nog) slechter functioneren op cognitief gebied, zal de kwaliteit van leven mogelijk ook achteruitgaan. Het kan ook zo zijn dat de kwaliteit van leven gelijk blijft (of misschien zelf hoger wordt) voor patiënten na DBS, omdat zij ondanks de eventuele hiermee gepaard gaande cognitieve achteruitgang toch dusdanig verbeteren op somatisch niveau dat zij dit daar niet tegen op vinden wegen.

(7)

2. METHODE 2.1 Proefpersonen

In de bestaande literatuur is regelmatig gebruik gemaakt van kleine groepen proefpersonen, maar in dit onderzoek namen er in totaal 280 patiënten deel. Hiervoor is gebruik gemaakt van bestaande datasets, welke reeds zijn beschreven in eerdere studies (Smeding et al., 2006; Smeding et al., 2011; Odekerken et al., 2013). Deze datasets bestonden uit Parkinson patiënten vanuit zes verschillende medische centra in Nederland: het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Haga Ziekenhuis in Den Haag, het St. Elisabeth Ziekenhuis in Tilburg, het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden, het Maastrichts Universitair Medisch Centrum in Maastricht en het Medisch Spectrum Twente in Enschede. De voor DBS geschikte kandidaten hadden idiopathische ziekte van Parkinson en vertoonden, ondanks optimale farmacologische behandeling, ten minste één van de volgende symptomen: dyskinesieën, dystonieën, ernstige responsfluctuaties, tremors of bradykinesie. Exclusie criteria waren voornamelijk unilaterale symptomen met afwezigheid van ernstige responsfluctuaties, ernstige atrofie van de hersenen op CT of MRI scans, voorgaande functionele stereotactische neurochirurgie, stadium 5 volgens de Hoehn en Yahr-classificatie op het beste moment van de dag (Hoehn & Yahr, 1967), dementie (Mattis dementia rating scale <120) (Mattis, 1973), actieve psychose of depressie, of chirurgische contra-indicaties. In totaal hebben 242 Parkinson patiënten DBS ontvangen, van wie 55 GPi DBS en 187 STN DBS ondergingen.

Naast de patiëntengroep was er in de datasets een controlegroep van 38 patiënten die minstens 5 jaar leden aan idiopathische ziekte van Parkinson, die (nog) geen DBS wilden, of waarvan de behandelend neuroloog (nog) geen indicatie had gegeven voor deze operatie (beschreven in Smeding et al., 2006 en Smeding et al., 2011). De patiënten uit de controlegroep waren geworven in twee medische centra in Nederland (het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en het Universitair Medisch Centrum Groningen) en de exclusie criteria waren gelijk aan die van de experimentele groep.

2.2 Materialen

Om het globaal cognitief functioneren in kaart te brengen werd de Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) afgenomen. Bij de MDRS worden vijf cognitieve domeinen onderzocht: aandacht, initiatie/perseveratie, constructie, conceptualisatie en geheugen. De MDRS heeft een hoge test-hertest betrouwbaarheid (.97) en is gevoelig voor cognitieve veranderingen (Lezak, Howieson & Loring, 2004).

Hiernaast werd de verkorte vorm van Boston Naming Test (BNT) afgenomen om het verbale vermogen van de patiënt te meten. Deze test is met name ontworpen om de woordvindingsproblemen van (lichte) afasiepatiënten in kaart te brengen. Er wordt een serie tekeningen van objecten en dieren getoond, die de proefpersoon moet benoemen (Kaplan, Goodglass & Weintraub, 1983). Voor de verkorte vorm is de betrouwbaarheid goed (.82) (Fastenau, Denburg & Mauer, 2010).

(8)

Het geheugen werd getest door middel van Rey’s Auditory Verbal Learning Test (AVLT) en de subtest ‘bericht onthouden’ (‘Logical Memory’) van de Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT). Bij de AVLT moet een patiënt 15 woorden onthouden (15-woorden test), die hij/zij na een interval opnieuw moet reproduceren (recall) en herkennen (recognitie). De test-hertest betrouwbaarheid van de recognitie AVLT varieert van .38 tot .70, en van de recall ligt de betrouwbaarheid rond de .70 (Lezak et al., 2004). In deze studie is gebruik gemaakt van de uitgestelde reproductie score, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en opleidingsniveau. De RBMT diagnosticeert beperkingen in het alledaagse geheugen, zoals het herinneren van namen, gezichten, routes en verhalen. De betrouwbaarheid van de RBMT is hoog (.91), maar lager voor MCI (.62) (Yassuda et al., 2010). Voor de subtest ‘berichten onthouden’ is de paralleltest betrouwbaarheid van de directe en de uitgestelde reproductie .74 als er twee berichten worden gebruikt (Schmand et al., 2012).

Door middel van de Trail Making Test (TMT) deel A+B en de Stroop Kleur Woord Test werd het concentratievermogen van de Parkinson patiënten gemeten. De TMT meet cognitieve flexibiliteit en mentaal tempo. Hierbij moeten cijfers en/of letters met elkaar verbonden worden door het zo snel mogelijk trekken van lijnen zonder de pen van het papier te halen. De betrouwbaarheid van de TMT varieert in verschillende onderzoeken van .60 tot .90, waarbij de meesten rond de r =.80 uitkomen (Lezak et al., 2004). In deze studie is gebruik gemaakt van TMT B|A, de score op TMT B gecorrigeerd voor TMT A. Deze keuze is gemaakt omdat alleen de TMT A of TMT B sterk beïnvloed wordt door motorische prestatie, wat in het geval van Parkinson patiënten aangedaan is. Met de Stroop Kleur Woord Test werden de perceptuele interferentie, respons inhibitie en selectieve aandacht van de patiënten getest. Bij deze test moet de patiënt namen van kleuren oplezen, dan kleuren benoemen, en vervolgens kleuren oplezen terwijl de woorden in een interfererende kleur afgedrukt zijn. De test-hertestbetrouwbaarheid van de Stoop test is voor alle kaarten goed, rond de .90 (Strauss, Allen, Jorgensen & Kramer, 2005). In deze studie is gebruik gemaakt van de score op de Woordkaart, en van de interferentie score: de score op de Woord/Kleurkaart gecorrigeerd voor de score op de Kleurkaart. Waar mogelijk bij deze neuropsychologische tests, zijn alternatieve (parallelle) versies gebruikt bij de follow-up.

Het executieve functioneren van de patiënten werd getest door afname van de Controlled Oral Word Association Test (COWAT), oftewel de letter fluency. De patiënt moet gedurende één minuut zo veel mogelijk worden opnoemen die beginnen met een bepaalde letter. Dit wordt met drie verschillende letters gedaan. De test-hertest betrouwbaarheid van de test is goed (.83) (Ruff, Light & Parker, 1996).

Er werden ook twee subtests van een intelligentietest afgenomen. Van de Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV) werden de subtests ‘overeenkomsten’ en ‘matrix redeneren’ afgenomen, welke aanvullende informatie leverden betreffende respectievelijk het verbale en het visuo-spatiele vermogen van de proefpersonen.

Naast de neuropsychologische tests werden er ook vragenlijsten afgenomen. De Dysexecutive questionnaire (DEX) van de Behavioral Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS) is afgenomen bij de patiëntengroep. Dit is een vragenlijst, bestaande uit 20 items, om de

(9)

executieve problematiek van patiënten in kaart te brengen. De vragenlijst kijkt naar zowel problemen op cognitief gebied, als naar problemen op emotioneel/persoonlijk, motivationeel en gedragsgebied. Ook werd bij baseline en follow-up de ernst van de ziekte in kaart gebracht, om de groepen goed te kunnen vergelijken. De Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) werd hiervoor afgenomen, één van de meest gebruikte klinische schalen voor de ziekte van Parkinson. Deze gestandaardiseerde Parkinsonschaal bestaat uit uiteenlopende vragen over onder andere gedrag, stemming, motoriek en dagelijkse activiteiten (Movement Disorder Society Task Force, 2003). Ook werd de motoriek in kaart gebracht met de Hoehn & Yahr schaal, een schaal die gebruikt wordt om te beschrijven in welke fase van de ziekte van Parkinson een patiënt zich bevindt (Hoehn & Yahr, 1967). Om de kwaliteit van leven van de Parkinson patiënten in kaart te kunnen brengen, werd de Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire (PDQL) afgenomen. De antwoorden op deze multidimensionele vragenlijst reflecteren de invloed van deze ziekte vanuit het perspectief van de patiënt (Hobson, Holden & Meara, 1999).

2.3 Procedure

In deze studie werd gebruik gemaakt van reeds bestaande datasets van de onderzoeken van Smeding et al. (2006), Smeding et al. (2011) en Odekerken et al. (2013). Deze datasets bestonden uit gegevens van STN DBS patiënten, GPi DBS patiënten en een controlegroep van Parkinson patiënten zonder DBS (Smeding et al., 2006; Smeding et al., 2011).

De experimentele groep onderging stereotactische neurochirurgie, met gebruik van MRI of CT om de coördinaten van de target structuur te bepalen. In bepaalde gevallen werd er gebruik gemaakt van micro-electrode stimulatie tijdens de operatie. Veranderingen in de farmacologische behandeling van de patiënten tijdens de studie waren toegestaan.

Bij de proefpersonen werden voor en na de DBS tests afgenomen die het cognitief vermogen meten. Na de operatie werden er neuropsychologische tests (met de neurostimulator aan) afgenomen. De follow-up meting vond 12 maanden na de baseline meting plaats. Er werd gekeken welke patiënten voor de DBS voldeden aan de criteria voor PD-MCI, opgesteld door Litvan et al. (2012), en of deze in vergelijking met de patiënten die preoperatief niet aan deze criteria voldeden, na de operatie meer achteruit gingen op cognitief gebied.

Deze proefpersonen werden in deze studie in twee groepen ingedeeld: een patiëntgroep met PD-MCI op baseline en een patiëntgroep zonder PD-MCI op baseline. Deze indeling vond op twee manieren plaats, aan de hand van de PD-MCI level I diagnose en aan de hand van de PD-MCI level II diagnose (Litvan et al., 2012). De PD-MCI level I diagnose werd bepaald aan de hand van de MDRS. Alhoewel de MDRS oorspronkelijk is ontwikkeld als cognitief screeningsinstrument voor dementerende patiënten, bleek deze test ook toepasbaar om MCI te kunnen onderscheiden (Matteau et al., 2011). Het optimale cut-off point voor PD-MCI bleek bij ≤140 (bij een totaalscore van 144) te liggen, waarbij een sensitiviteit van 0.86 en een specificiteit van 0.54 bereikt werden (Matteau, Dupré, Langlois, Provecher & Simard, 2012).

(10)

De PD-MCI level II diagnose werd bepaald aan de hand van een testbatterij die de cognitieve domeinen aandacht/concentratie, geheugen, verbaal vermogen, executief functioneren en visuo-spatieel vermogen dekte. De tests die hiervoor gebruikt werden staan in 2.2 besproken. Patiënten werden op basis van deze neuropsychologische tests ingedeeld in de PD-MCI groep wanneer zij op baseline op twee of meer tests minstens 1 standaarddeviatie onder het gemiddelde scoorden, dus een T-score van 40 of lager hadden. Hiernaast was de DEX vragenlijst van de BADS afgenomen om de subjectief waargenomen cognitieve achteruitgang vast te stellen. Omdat er uiteindelijk helaas onvoldoende data aanwezig waren om volgens de criteria van Litvan et al. (2012) de PD-MCI level II diagnose te stellen, is in deze studie naast de PD-MCI level I diagnose een screening voor PD-MCI level II diagnose (op basis van een beperkt NPO) toegepast.

2.4 Statistische analyses

In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van een intention-to-treat analyse. Om er zeker van te zijn dat de gevonden effecten toegeschreven konden worden aan de DBS, is er gekeken of er significante verschillen bestonden op baseline. De demografische variabelen van de PD-MCI versus de cognitief gezonde Parkinson patiënten werden met elkaar vergeleken op baseline. Eerst werden de twee experimentele groepen, STN DBS en GPi DBS, met elkaar vergeleken. De eventuele verschillen tussen beide groepen qua geslacht werden met een chi-kwadraat toets en qua opleiding met een Mann-Whitney U toets onderzocht en de overige variabelen (leeftijd, ziekteduur en medicatiedosis) werden middels een t-toets vergeleken. De demografische variabelen van de controlegroep werden met dezelfde als hiervoor besproken statistische toetsen met de gehele DBS groep (vanwege de ongelijke groepsgroottes was een ANOVA om de drie groepsgemiddelden te vergelijken niet mogelijk).

Om te onderzoeken of er sprake was van meer cognitieve achteruitgang bij PD-MCI patiënten versus cognitief gezonde Parkinson patiënten, werd er gekeken naar de verschilscores op de cognitieve tests. Verschilscores werden berekend door de baseline scores af te trekken van de follow-up scores. Bij de MDRS (PD-MCI level I diagnose) is gekeken naar ruwe scores en bij de neuropsychologische testbatterij (voor de PD-MCI level II screening) werden T-scores gebruikt. Eventuele missende waarden op de testscores werden geïmputeerd, wanneer er maximaal 10% van de waarden van de betreffende variabele ontbraken. Zij werden geïmputeerd door het gemiddelde van de variabele. Om te bepalen of het verschil tussen de verschilscores (van PD-MCI en niet PD-MCI patiënten) significant was, werd er gebruik gemaakt van een t-toets. Effectgroottes zijn berekend in Pearson’s r, met behulp van de formule r= √(t2_÷_(t2_+df))._{p-Waarden kleiner dan 0.05 werden als}

significant beschouwd. In het geval van significante resultaten zou worden gekeken of de gevonden cognitieve achteruitgang bij PD-MCI patiënten gepaard gaat met een achteruitgang in de kwaliteit van leven. Hiervoor zou een t-toets over de gemiddelden van de PDQL tussen beide groepen worden gebruikt. Hiernaast werd gekeken of de gestimuleerde hersenkern (GPi of STN) van invloed was op de cognitieve testresultaten van de patiënten met en zonder PD-MCI.

(11)

Mogelijk zou alleen GPi DBS of juist alleen STN DBS meer cognitieve achteruitgang tot gevolg hebben, waarvan het effect niet gevonden zou worden wanneer de gehele DBS groep gezamenlijk werd genomen. Op dezelfde wijze als hiervoor besproken werd dus ook een t-toets gedaan over de verschilscores tussen de PD-MCI groep en de cognitief gezonde groep, apart voor GPi DBS en apart voor STN DBS.

Tenslotte werd de Multivariate Normative Comparison (MNC) methode toegepast om de individuele cognitieve achteruitgang te bepalen (Huizenga, Smeding, Grasman & Schmand, 2007). Omdat er meerdere tests zijn afgenomen bij de proefpersonen groeide de kans op een familywise false-positive error rate, oftewel een type I fout. Er bestaat in zo’n geval meer kans om tenminste één significante deviatie van het gemiddelde te vinden, terwijl die er in werkelijkheid niet is. De MNC methode, gebaseerd op Hotelling’s T2_{statistiek, toetst of een patiënt afwijkt van de controlegroep op}

meerdere kenmerken, terwijl de family wise false-positive error rate gecontroleerd blijft op 5% (Huizenga et al., 2007).

3. RESULTATEN 3.1 Steekproefverdeling

In totaal bestond de patiëntengroep van dit onderzoek uit 280 proefpersonen. Eén proefpersoon is geëxcludeerd wegens ontbrekende demografische data (en vrijwel alle testdata). Twee van de 279 resterende proefpersonen bleken op baseline onder de 120 te scoren op de MDRS, wat duidt op een dementieel syndroom. Een dementie was een exclusiecriterium voor deze studie. Nadat deze 2 proefpersonen geëxcludeerd waren uit het onderzoek bleven er 277 proefpersonen over voor verdere analyse. Van 97 van de 277 proefpersonen misten de data van de MDRS op follow-up en van 25 (van deze 97) ook op baseline, vanwege diverse redenen. Gezien dit een te hoog percentage missende data is om te imputeren (>10%), zijn de data van deze proefpersonen niet meegenomen. Hierna bleven er 180 proefpersonen over voor verdere analyse.

Van de resterende 180 proefpersonen hadden 142 Parkinson patiënten DBS gekregen, waarvan 122 patiënten STN DBS en 22 patiënten GPi DBS hadden gehad. De controlegroep bestond uit 38 Parkinson patiënten. De groepen werden vergeleken op geslacht, leeftijd, educatieniveau, ziekteduur en dopaminerge medicatiedosis. Op baseline was er bij 3 proefpersonen niet bekend wat de dosis medicatie was, en op follow-up was dit het geval bij 7 proefpersonen. Deze waarden werden geïmputeerd door het gemiddelde. Van de Hoeh & Yahr schaal waren teveel missende data om deze te imputeren, waardoor deze informatie niet mee kon worden genomen in de analyses.

In tabel 1a zijn de demografische en klinische gegevens van de twee experimentele groepen te zien, namelijk STN DBS en GPi DBS. De twee groepen lieten geen significante verschillen zien op basis van geslacht, leeftijd, opleidingsniveau, ziekteduur, medicatiedosis en UPDRS-score (on en off).

(12)

Tabel 1a. Demografische en klinische gegevens op baseline van de STN DBS en GPi DBS groepen. STN DBS (n=122) GPi DBS (n=20) p-waarden M/n SD/% M/n SD/% Geslacht .82 Man 76 62.3% 13 65% Vrouw 46 37.7% 7 35% Leeftijd 58.3 7.8 56.8 7.6 .84 Opleiding (jaren) 11.3 3.1 11.8 3.6 .66 Ziekteduur (jaren) 13.4 5.9 10.7 3.8 .21 Medicatie (mg) 954.2 528.2 1294.7 393.3 .16 UPDRS (on) 21.1 8.9 15.7 8.5 .86 UPDRS (off) 43.8 12.8 38.2 14.0 .97

STN DBS=Deep Brain Stimulation van de nucleus subthalamicus, GPi DBS=Deep Brain Stimulation van het globus pallidus interna, UPDRS: Unified Parkinson’s disease rating scale. M=gemiddelde, SD=standaarddeviatie, n=aantal proefpersonen. p-waarden met χ2_{(geslacht), Mann-Whitney U toets (opleiding) of t-toets (resterende variabelen).}

In tabel 1b zijn de demografische en klinische gegevens van de gehele experimentele groep (STN DBS en GPi DBS) en de controlegroep te zien. De twee groepen lieten geen significante verschillen zien op basis van geslacht, leeftijd, ziekteduur en UPDRS-score (on). Wel verschilden zij significant op medicatiedosis, opleidingsniveau en UPDRS-score (off). Parkinson patiënten in de controlegroep gebruikten significant minder mg dopaminerge medicatie, waren significant hoger opgeleid en hadden significant minder last van Parkinson gerelateerde klachten dan patiënten in de experimentele groep.

De 97 proefpersonen die niet zijn meegenomen met de analyse wegens missende data op de MDRS (zie het begin van deze paragraaf), zijn nog vergeleken met de 180 proefpersonen die wel zijn meegenomen. Dit om uit te sluiten dat deze 97 proefpersonen er niet slechter aan toe waren dan de 180 geselecteerde proefpersonen, wat dan mogelijk een vertekend beeld zou kunnen geven. Deze twee groepen bleken echter niet significant te verschillen op ziekteduur, leeftijd, en UPDRS (on en off score) op baseline.

Tabel 1b. Demografische en klinische gegevens op baseline van de experimentele en controleconditie. DBS (n=142) Controle (n=38) p-waarden M/n SD/% M/n SD/% Geslacht .41 Man 89 62.7% 21 55.3% Vrouw 53 37.3% 17 44.7% Leeftijd 58.1 7.8 63.3 8.6 .22 Opleiding (jaren) 11.4 3.1 12.3 2.9 .03 Ziekteduur (jaren) 13.1 5.7 10.7 4.4 .58 Medicatie (mg) 1002.2 523.8 606.7 308.4 .01 UPDRS (on) 20.4 9.0 23.3 11.3 .41 UPDRS (off) 43.0 13.1 38.6 10.4 .01

DBS=Deep Brain Stimulation. M=gemiddelde, SD=standaard-deviatie, n=aantal proefpersonen. p-waarden met χ2 (geslacht), Mann-Whitney U toets (opleiding) of t-toets (resterende variabelen).

(13)

3.2 Onderzoeks- en toetsingsresultaten MDRS

Op basis van de eerder besproken literatuur werd in huidig onderzoek een cut-off score van ≤140 op de MDRS aangehouden voor de PD-MCI level I diagnose. Aanvankelijk was er gekeken naar de gehele experimentele groep, dus naar zowel de Parkinson patiënten die STN DBS als die GPi DBS gekregen hebben. Deze groep bestond uit 142 proefpersonen, van wie 94 (66%) PD-MCI hadden. Als er een cut-off score van ≤139 zou zijn aangehouden, zou alsnog meer dan de helft van deze groep (56%) PD-MCI hebben.

In tabel 2 is de verdeling te zien tussen de Parkinson patiënten die DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI (non-PD-MCI) op basis van level I diagnose op baseline en follow-up. Hierop is te zien dat evenveel patiënten bij baseline als bij follow-up geen PD-MCI hadden, namelijk 48 patiënten. Het waren echter niet dezelfde 48 patiënten die bij follow-up zowel als bij baseline PD-MCI hadden. Van de 48 patiënten die op baseline geen PD-PD-MCI hadden, hadden er op follow-up 31 ook geen PD-MCI, 16 wel PD-MCI en 1 liet een dementieel beeld zien. Van de 94 patiënten die bij baseline PD-MCI hadden, bleken bij follow-up 9 patiënten een dementie (MDRS<120) te hebben.

Tabel 2. Verdeling tussen Parkinson patiënten die DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level I diagnose op baseline en follow-up.

non-PD-MCI PD-MCI Dementie (MDRS>139) (MDRS=120-139) (MDRS<120)

Baseline (n) 48 94 - *

Follow-up (n) 48 85 9

PD-MCI=Mild Cognitive Impairment bij Parkinson patiënten, MDRS=Mattis Dementia Rating Scale.

* Op baseline zijn de proefpersonen met een dementie verwijderd, gezien dit een exlusiecriterium voor deelname was.

De gemiddelde verschilscore voor alle proefpersonen op de MDRS werd vervolgens als volgt berekend: follow-up score – baseline score. Een positieve score zou hierbij duiden op vooruitgang op cognitief gebied en een negatieve score zou duiden op cognitieve achteruitgang. De gemiddelde verschilscores voor de DBS patiënten zonder PD-MCI op baseline en met PD-MCI op baseline staan weergegeven in tabel 3. Patiënten zonder PD-MCI op baseline bleken gemiddeld 3.5 punt omlaag te gaan op de MDRS en patiënten met PD-MCI op baseline bleken op follow-up gemiddeld 1.6 punt omlaag te zijn gegaan. Het verschil tussen de verschilscores van de DBS patiënten zonder PD-MCI en de groep met PD-MCI bleek met een t-test niet significant (F=0.769, p=.38). Er was dus geen sprake van een significant grotere cognitieve achteruitgang bij Parkinson patiënten met PD-MCI (op basis van level I diagnose) die DBS ondergaan hebben, dan bij Parkinson patiënten zonder PD-MCI die DBS ondergaan hebben. Deze resultaten kwamen niet overeen met de hypothese.

Tabel 3. Gemiddelden en verschilscores op de MDRS, bij Parkinson patiënten die DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level I diagnose.

Baseline Follow-up Verschilscore PD-MCI 133.8 (4.4) 132.3 (8.4) -1.6 (6.8) non-PD-MCI 141.8 (1.4) 138.4 (7.3) -3.5 (7.4)

(14)

3.3 Onderzoeks- en toetsingsresultaten NPO

Bij de meer uitgebreide PD-MCI level II screening werd er bij de 142 proefpersonen die DBS ondergaan hebben, gekeken naar de T-scores bij neuropsychologisch onderzoek (NPO). Dit waren de Stroop Test (woordkaart en interferentiescore), de TMT B|A (B gecorrigeerd voor A), AVLT (uitgestelde reproductie, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en opleidingsniveau), COWAT (verbal fluency) en BNT. Van de RBMT subtest ‘bericht onthouden’, WAIS subtests en de DEX (BADS) waren teveel missende waarden om te imputeren (>10%), waardoor deze niet zijn meegenomen in de analyse. Bij de volgende tests waren er minder dan 10% missende waarden, en zijn dus geïmputeerd door het gemiddelde: TMT (1 missende waarde bij follow-up), Stroop kaart 1 (bij baseline 1 en bij follow-up 3 missende waarden), Stroop kaart 3|2 (Woord- en Kleurkaart score gecorigeeerd voor de score op de Kleurkaart) (bij baseline 2 en bij follow-up 3 missende waarden, AVLT (1 missende waarde op follow-up), COWAT (bij baseline 8 en bij follow-up 7 missende waarden), BNT (bij follow-up 4 missende waarden). Ook is er bij Stroop (interferentiescore) van 1 proefpersoon, die een een onwaarschijnlijk hoge T-score bij follow-up had, de waarde geïmputeerd door het gemiddelde. Hij had namelijk een T-score van 379, bij een ruwe score van 14 seconden op kaart 3). Op kaart 1 had hij op follow-up een ruwe score van 40 en op kaart 2 van 52 seconden. De 14 seconden op kaart 3 is derhalve vermoedelijk een invoerfout geweest. Ook had een proefpersoon een onmogelijk hoge T-score op de BNT, namelijk 137, op baseline (bij een T-T-score van 39 op follow-up). Deze is op baseline dezelfde score gegeven als op follow-up, waardoor de verschilscore op 0 zou uitkomen.

Patiënten werden ingedeeld in de PD-MCI groep wanneer zij op baseline op twee of meer neuropsychologische tests minstens 1 standaarddeviatie onder het gemiddelde scoorden, dus een T-score van maximaal 40 hadden. Wanneer zij een T-T-score hoger dan 40 hadden, behoorden zij tot de cognitief gezonde (non-PD-MCI) groep. Bij de bovengenoemde tests werden op dezelfde wijze als bij de PD-MCI level I diagnose de verschilscores berekend (follow-up – baseline score). Van de in totaal 142 proefpersonen in de experimentele conditie op baseline bleken 58 proefpersonen (41%) te voldoen aan de criteria voor PD-MCI en 84 proefpersonen waren cognitief gezond (non-PD-MCI).

De gemiddelde verschilscores voor de DBS patiënten zonder PD-MCI op baseline en met PD-MCI op baseline staan weergegeven in tabel 4. Bij geen van de neuropsychologische tests bleken de verschilscores significant van elkaar te verschillen tussen de PD-MCI en de non-PD-MCI groep. Er was dus geen sprake van een significant grotere cognitieve achteruitgang bij Parkinson patiënten met PD-MCI (op basis van level II screening) die DBS ondergaan hebben, dan bij Parkinson patiënten zonder PD-MCI die DBS ondergaan hebben. Dit kwam niet overeen met de hypothese van dit onderzoek.

(15)

Tabel 4. Verschilscores op baseline en follow-up met neuropsychologisch onderzoek bij Parkinson patiënten die DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level II screening.

Baseline Follow-up Verschilscore p-waarde Effectsize

TMT B|A .85 0.100 PD-MCI 36.3 (11.5) 34.9 (14.5) -1.3 (14.2) non-PD-MCI 50.1 (9.9) 45.8 (14.3) -4.3 (14.7) Stroop (kaart 1) .92 0.296 PD-MCI 32.8 (9.2) 32.3 (11.8) -0.5 (10.8) non-PD-MCI 46.9 (10.9) 40.0 (10.5) -6.9 (10.0) Stroop (kaart 3|2) .70 0.045 PD-MCI 42.3 (11.1) 41.9 (9.3) -0.4 (10.4) non-PD-MCI 49.1 (9.3) 49.7 (10.9) 0.6 (11.1) COWAT .19 0.130 PD-MCI 44.5 (10.5) 41.8 (9.3) -2.7 (7.4) non-PD-MCI 52.9 (9.7) 47.9 (11.1) -5.0 (9.3)

AVLT (uitgestelde reproductie) .40 0.103 PD-MCI 45.8 (10.7) 43.9 (12.8) -1.9 (9.5)

non-PD-MCI 52.9 (9.7) 48.9 (11.6) -4.0 (10.4)

BNT .61 0.071

PD-MCI 53.2 (4.9) 53.4 (4.9) 0.2 (2.8) non-PD-MCI 54.7 (3.5) 55.3 (3.7) 0.6 (2.5)

Waarden zijn weergegeven in gemiddelden (standaarddeviatie), op basis van T-scores. Effectsizes zijn uitgedrukt in Pearson’s r (zie 2.4). Voor de gehele PD-MCI groep geldt n=58 en de non-PD-MCI groep n=84. p-waarden werden berekend over de verschillen tussen de verschilscores van de neuropsychologische tests.

3.4 Onderzoeks- en toetsingsresultaten NPO op basis van MDRS

Ook is er gekeken of de scores op de neuropsychologische tests samenhangen met de scores op de MDRS. Daarom is ook naar de scores op het NPO (PD-MCI level II screener) gekeken, wanneer patiënten werden ingedeeld in de PD-MCI groep op basis van de PD-MCI level I diagnose. Op deze manier kon gekeken worden of een lage score op de MDRS in een lage score op neuropsychologisch onderzoek zou resulteren. Op dezelfde wijze als hiervoor werden de verschilscores tussen de PD-MCI en non-PD-PD-MCI groepen op de neuropsychologische tests berekend. De resultaten staan weergegeven in tabel 5. Ook hier bleken bij geen van de neuropsychologische tests de verschilscores significant van elkaar te verschillen tussen de PD-MCI en de non-PD-MCI groep. Er was dus geen sprake van een significant grotere cognitieve achteruitgang op neuropsychologisch onderzoek bij Parkinson patiënten met PD-MCI (op basis van level I diagnose) die DBS ondergaan hebben, dan bij Parkinson patiënten zonder PD-MCI die DBS ondergaan hebben. Dit kwam niet overeen met de hypothese van dit onderzoek.

(16)

Tabel 5. Verschilscores op baseline en follow-up met neuropsychologisch onderzoek bij Parkinson patiënten die DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level I diagnose.

non-PD-MCI 49.5 (10.8) 46.7 (14.2) -2.8 (11.1)

BNT .94 0.058

PD-MCI 53.2 (4.9) 53.4 (5.0) 0.3 (2.6) non-PD-MCI 54.7 (3.7) 55.3 (4.2) 0.6 (2.7)

Waarden zijn weergegeven in gemiddelden (standaarddeviatie), op basis van T-scores. Effectsizes zijn uitgedrukt in Pearson’s r (zie 2.4). Voor de gehele PD-MCI groep geldt n=94en de non-PD-MCI groep n=48. p-waarden werden berekend over de verschillen tussen de verschilscores van de neuropsychologische tests.

3.5 Onderzoeks- en toetsingsresultaten STN versus GPi DBS

Ook werd er gekeken of het hersengebied (STN of GPi) waar de elektrode voor DBS geplaats werd, van invloed was op het cognitief functioneren van de 142 Parkinson patiënten met en zonder PD-MCI (op basis van level I diagnose) die deze operatie ondergaan hadden.

3.5.1. STN DBS

Van de 122 patiënten die DBS van het STN hadden ondergaan, hadden er op basis van level I diagnose 82 PD-MCI op baseline en waren er 40 cognitief gezond. De gemiddelde verschilscores voor de Parkinson patiënten met STN DBS zonder PD-MCI op baseline en met PD-MCI op baseline staan weergegeven in tabel 6. Bij geen van de neuropsychologische tests bleken de verschilscores significant van elkaar te verschillen tussen de PD-MCI en de non-PD-MCI groep. Er was dus geen sprake van een significant grotere cognitieve achteruitgang bij Parkinson patiënten met PD-MCI (op basis van level I diagnose) die STN DBS ondergaan hebben, dan bij Parkinson patiënten zonder PD-MCI die STN DBS ondergaan hebben.

(17)

Tabel 6. Verschilscores op baseline en follow-up met neuropsychologisch onderzoek bij Parkinson patiënten die STN DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level I diagnose.

non-PD-MCI 48.6 (9.5) 45.5 (13.0) -3.1 (11.5)

BNT .95 0.062

PD-MCI 53.7 (4.4) 54.2 (4.5) 0.5 (2.7) non-PD-MCI 54.5 (3.9) 55.3 (4.5) 0.8 (2.7)

3.5.2 GPi DBS

Van de 20 patiënten die DBS van het GPi hadden ondergaan, hadden er op basis van level I diagnose 12 PD-MCI op baseline en waren er 8 cognitief gezond. De gemiddelde verschilscores voor de Parkinson patiënten met GPi DBS zonder PD-MCI op baseline en met PD-MCI op baseline staan weergegeven in tabel 7.Bij geen van de neuropsychologische tests bleken de verschilscores significant van elkaar te verschillen tussen de PD-MCI en de non-PD-MCI groep. Er was dus geen sprake van een significant grotere cognitieve achteruitgang bij Parkinson patiënten met PD-MCI (op basis van level I diagnose) die GPi DBS ondergaan hebben, dan bij Parkinson patiënten zonder PD-MCI die GPi DBS ondergaan hebben.

(18)

Tabel 7. Verschilscores op baseline en follow-up met neuropsychologisch onderzoek bij Parkinson patiënten die GPi DBS ondergaan hebben, met en zonder PD-MCI op basis van level I diagnose.

TMT B|A .11 0.370 PD-MCI 41.9 (16.2) 45.4 (12.7) 3.5 (17.0) non-PD-MCI 52.3 (15.0) 44.6 (15.1) -7.6 (9.1) Stroop (kaart 1) .34 0.079 PD-MCI 45.4 (10.3) 41.3 (13.1) -4.2 (9.3) non-PD-MCI 51.4 (17.5) 38.0 (5.3) -13.4 (17.7) Stroop (kaart 3|2) .58 0.136 PD-MCI 45.9 (10.1) 42.8 (12.3) -4.2 (6.8) non-PD-MCI 45.3 (10.3) 53.8 (9.5) 8.5 (8.7) COWAT .37 0.085 PD-MCI 52.8 (7.8) 45.6 (9.2) -7.1 (9.4) non-PD-MCI 51.9 (6.3) 47.4 (10.0) -4.5 (6.9)

non-PD-MCI 54.3 (15.9) 52.6 (18.8) -1.6 (9.4)

BNT .51 0.119

PD-MCI 54.8 (4.4) 54.1 (4.5) -0.8 (1.7) non-PD-MCI 55.6 (2.3) 55.3 (2.1) -0.3 (2.5)

3.6 Multivariate normative comparison method

Tenslotte werden de proefpersonen van de experimentele (DBS) groep individueel vergeleken met de controlegroep, middels de multivariate normative comparison (MNC) methode. De resultaten voor de MNC methode op basis van PD-MCI level I diagnose staan weergegeven in tabel 8 en de resultaten van de MNC methode op basis van PD-MCI level II screening staan weergegeven in tabel 9. Hieruit bleek dat 31 van de 142 patiënten die DBS ondergaan hebben, vergeleken met de controlegroep, individueel significant achteruit gingen. Volgens de PD-MCI level I diagnose hadden 21 patiënten hiervan preoperatief MCI en volgens de PD-MCI level II screening waren dit 14 van de 31 patiënten. Uit een chi-kwadraat toets over beide tabellen bleek het verschil voor zowel de PD-MCI level I als de level II screening niet significant (respectievelijk p=.84 en p=.58)

Tabel 8. Verdeling proefpersonen op cognitieve achteruitgang volgens MNC op basis van PD-MCI level I diagnose.

Cognitieve achteruitgang Geen achteruitgang Totaal

PD-MCI 21 73 94

non-PD-MCI 10 38 48

Totaal 31 111 142

(19)

Tabel 9. Verdeling proefpersonen op cognitieve achteruitgang volgens MNC op basis van PD-MCI level II screening.

Cognitieve achteruitgang Geen achteruitgang Totaal

PD-MCI 14 44 58

non-PD-MCI 17 67 84

Totaal 31 111 142

4. DISCUSSIE 4.1 Samenvatting

In deze studie hebben we onderzocht of Mild Cognitive Impairment bij Parkinson patiënten (PD-MCI) invloed heeft op de cognitieve gevolgen van Deep Brain Stimulation (DBS). De hypothese van dit onderzoek was dat patiënten met PD-MCI na DBS operaties meer achteruitgaan op cognitief gebied dan Parkinson patiënten zonder PD-MCI. Om dit te onderzoeken zijn er zowel preoperatief als postoperatief (12 maanden follow-up) bij 180 patiënten met de ziekte van Parkinson cognitieve tests afgenomen.

Om PD-MCI vast te stellen is er gebruik gemaakt van twee niveaus van diagnoses, namelijk de PD-MCI level I diagnose, op basis van de Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), een screenend meetinstrument naar de cognitieve vermogens van de patiënt, en de PD-MCI level II screening, op basis van een uitgebreide neuropsychologische testbatterij (Litvan et al., 2012). In dit onderzoek is gekeken naar de verschilscores: dit zijn de verschillen tussen baseline en follow-up scores op diverse cognitieve tests. Er werd verwacht dat er in de PD-MCI groep grotere negatieve verschilscores (dus meer cognitieve achteruitgang) gevonden zou worden dan in de groep zonder PD-MCI. De verschilscores tussen beide groepen verschilden echter niet significant van elkaar, zowel bij PD-MCI level I diagnose als bij de level II screening. Hieruit kan geconcludeerd worden dat patiënten met PD-MCI na DBS niet meer achteruitgaan op cognitief gebied dan patiënten zonder PD-PD-MCI.

Ook is er gekeken of het verschil maakte op de neuropsychologische testresultaten of de nucleus subthalamicus (STN) werd gestimuleerd met DBS, of dat de globus pallidus interna (GPi) werd gestimuleerd. Het idee hierachter is dat mogelijk alleen GPi DBS of juist alleen STN DBS tot meer cognitieve achteruitgang zou kunnen leiden, en dat een eventueel effect hiervan verloren zou gaan wanneer de DBS groep gezamenlijk werd onderzocht. Echter, ook wanneer de twee DBS groepen apart onderzocht werden, bleken er geen significante verschillen op te treden tussen de PD-MCI groep en de cognitief gezonde groep.

In het geval van meer cognitieve deterioratie bij PD-MCI patiënten, zou exploratief gekeken worden of de gevonden achteruitgang invloed zou hebben op de kwaliteit van leven van deze patiëntengroep. Gezien de afwezigheid van significanten resultaten op cognitief gebied, is de kwaliteit van leven in deze studie niet verder onderzocht.

(20)

Om te controleren voor een eventuele type I fout is de Multivariate Normative Comparison (MNC) methode toegepast. Deze methode, gebaseerd op Hotelling’s T2_{statistiek, toetst of een}

patiënt afwijkt van de controlegroep op meerdere kenmerken (Huizenga et al., 2007). Er is dus per proefpersoon (patiënten die DBS ondergaan hebben) gekeken of zijn/haar scores significant afweken van de controlegroep. Ook hieruit kwamen echter geen significante resultaten, zowel op basis van PD-MCI level I diagnose als PD-MCI level II screening bleken patiënten ook individueel niet significant te verschillen van de controlegroep.

4.2 Implicaties en toekomstig onderzoek

Vernieuwend aan dit onderzoek is dat het de eerste studie was die keek naar de vraag of PD-MCI een risicofactor is voor cognitieve achteruitgang na DBS. Hiernaast is er in deze studie gebruik gemaakt van een grote patiëntenpopulatie, in combinatie met een controlegroep. Helaas waren er ook enkele beperkingen in dit onderzoek.

De voornaamste beperking van dit onderzoek was dat er van te weinig proefpersonen genoeg data waren om een gedegen PD-MCI level II diagnose, zoals gedefinieerd door Litvan et al. (2012), te kunnen stellen. Litvan et al. stellen dat er voor een PD-MCI level II diagnose een neuropsychologisch onderzoek (NPO) moet worden afgenomen, bestaande uit tenminste twee tests voor elk van de volgende vijf cognitieve domeinen: 1) aandacht en werkgeheugen, 2) executief functioneren, 3) taal, 4) geheugen en 5) visuospatieel vermogen. Er waren slechts van zes van de tien vereiste neuro-psychologische tests op zowel baseline als follow-up data aanwezig bij voldoende proefpersonen. Ook op de vragenlijst die subjectief waargenomen cognitieve achteruitgang in kaart bracht, gold deze beperking. Deze was ook bij onvoldoende proefpersonen afgenomen om mee te kunnen nemen in de statistische analyses, waardoor er niet aan het criterium is voldaan van subjectief waarneembare cognitieve achteruitgang (Litvan et al., 2012). Daardoor zullen conclusies op basis van de resultaten van zowel PD-MCI level I als PD-MCI level II diagnose met enig voorbehoud getrokken moeten worden. Vervolgonderzoek zou zich op een uitgebreider pre-operatief NPO kunnen richten en deze aan kunnen vullen met een (pre-operatieve) vragenlijst voor subjectief waargenomen cognitieve achteruitgang. Hierdoor zou een meer robuuste PD-MCI diagnose gesteld worden. Mogelijk zou uit dit onderzoek blijken dat PD-MCI patiënten toch achteruit gaan op cognitief gebied na DBS.

Ook zou in de toekomst gekeken kunnen worden naar een specifiekere MCI level I diagnose. De cut-off score die in deze studie is gebruikt houdt geen rekening met leeftijd- en opleidingsverschillen, terwijl deze variabelen logischerwijs invloed hebben op de testscores van de cognitieve screeningstest van een patiënt. Zo zou pathologie bij ouderen (of lager opgeleiden) overschat, en pathologie in de jongere leeftijdsgroepen (of hoger opgeleiden) onderschat kunnen worden. Bovendien bleek de cut-off score van de MDRS die gehanteerd is in dit onderzoek slechts matig in staat om onderscheid te maken tussen PD-MCI en cognitief gezonde Parkinson patiënten (geen sterke sensitiviteit en specificiteit) (Matteau et al., 2012).

(21)

Een andere implicatie van deze studie was de ongelijke groepsgrootte. De patiëntengroep die stimulatie van het GPi hadden ontvangen was aanzienlijk kleiner dan de patiëntengroep die stimulatie van de STN had ontvangen. Daardoor waren deze groepen niet perfect met elkaar te vergelijken.

Ook de controlegroep was relatief klein en bestond uit patiënten waarvan de behandelend neuroloog (nog) geen indicatie had gegeven voor deze operatie. De redenen hiervoor kunnen verschillen, zoals leeftijd of reactie op dopaminerge medicatie. Deze redenen hebben mogelijk invloed gehad op de selectie voor DBS, waardoor de controlegroep wellicht niet zonder meer te vergelijken is met de experimentele groep.

4.3 Conclusie

In deze studie is onderzocht of Parkinson patiënten met PD-MCI na DBS een grotere cognitieve achteruitgang laten zien dan Parkinson patiënten zonder PD-MCI. Uit de resultaten is echter gebleken dat PD-MCI geen voorspeller is voor meer cognitieve achteruitgang na DBS. Op basis van een cognitief screeningsinstrument en verschillende neuropsychologische tests wordt er geen verschil gevonden in postoperatief cognitief functioneren tussen Parkinson patiënten die PD-MCI hebben en patiënten die cognitief gezond zijn. PD-MCI lijkt dus geen contra-indicatie te zijn voor DBS. In deze studie waren echter te weinig neuropsychologische tests afgenomen om geheel uit te kunnen sluiten dat PD-MCI op geen enkele manier voor meer cognitieve achteruitgang na DBS zou zorgen. Toekomstig onderzoek zou zich nog met een uitgebreidere neuropsychologische testbatterij kunnen richten op het onderzoeken van een eventuele grotere achteruitgang bij PD-MCI patiënten op cognitief gebied na DBS, om definitief uit te kunnen sluiten dat deze patiënten postoperatief een dementieel syndroom zouden kunnen ontwikkelen.

(22)

REFERENTIES

Bank, A.L., Yochim, B.P., MacNeill, S.E. & Lichtenberg, P.A. (2000). Expanded normative data for the Mattis dementia rating scale for use with urban, elderly medical patients. The Clinical

Neuropsychologist, 14, 149-156.

Benabid, A.L., Pollak, P., Gervason, C., Hoffmann, D., Gao, D.M., Hommel, M., et al. (1991). Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral inLong-termediate thalamic nucleus. The Lancet, 337, 403-406.

Bronstein, J.M., Tagliati, M., Alterman, R.L., Lozano, A.M., Volkmann, J., Stefani, A., et al. (2011). Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues.

Archives of Neurology, 86(2), 165-171.

Deuschl, G., Schade-Brittinger, C., Krack, P., Volkmann, J., Schäfer, H., Bötzel, K., et al. (2006). A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. The New England Journal of

Medicine, 355, 896-908.

Fastenau, P.S., Denburg, N.L. & Mauer, B.A. (2010). Parallel short forms for the Boston Naming Test: psychometric properties and norms for older adults. Journal of Clinical and Experimental

Psychology, 20(06), 828-834.

Geurtsen, G., Hoogland, J., Goldman, J.G., Schmand, B.A., Tröster, A.I., Burn, D.J., et al. (2014). Parkinson’s disease mild cognitive impairment: application and validation of the criteria. Journal

of Parkinson’s Disease, 4, 131-137.

Hijdra, A. & Koudstaal, P.J. (2012). Neurologie (4e _{editie). Amsterdam: Elsevier Gezondheidszorg.}

Hobson, P., Holden, A. & Meara, J. (1999). Measuring the impact of Parkinson’s disease with the Parkinson’s Disease Quality of Life questionnaire. Age and Ageing, 28, 341-346.

Hoehn, M.M. & Yahr, M.D. (1967). Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology, 17, 427-442.

Huizenga, H.M., Smeding, H., Grasman, R.P. & Schmand, B. (2007). Multivarite normative comparisons. Neuropsychologia, 45, 2534-2542.

Kaplan, E., Goodglass, H. & Weintraub, S. (1983). Boston Naming Test. Philadelphia, PA: Lea & Febiger.

(23)

Lang, A.E. Houeto, J.L., Krack, P., Kubu, C., Lyons, K.E., Moro, E., et al. (2006). Deep brain stimulation: preoperative issues. Movement Disorders, 21 (Suppl. 14), 171-196.

Lezak, M.D., Howieson, D.B. & Loring, D.W. (2004). Neuropsychological Assessment (4e editie). New York: Oxford University Press.

Litvan, I., Aarsland, D., Adler, C.H., Godlman, J.G., Kulisevsky, J., Mollenhauer, B., et al. (2011). MDS Task Force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: critical review of PD-MCI. Movement Disorders, 26(10), 1814-1823.

Litvan, I., Goldman, J.G., Tröster, A.I., Schmand, B.A., Weintraub, D., Petersen, R.C., et al. (2012). Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society task force guidelines. Movement Disorders, 27(3), 349-356.

Lucas, J.A., Ivnik, R.J., Smith, G.E., Bohac, D.L., Tangalos, E.G., Kokmen, E., et al. (1998). Normative data for the Mattis dementia rating scale. Journal of Clinical and Experimental

Neuropsychology, 20(4), 536-547.

Matteau, E., Dupré, N., Langlois, M., Jean, L., Thivierge, S., Provencher, P., et al. (2011). Mattis Dementia Rating Scale 2: Screening for MCI and dementia. American Journal of Alzheimer’s

Disease & Other Dementias, 26(5), 389-398.

Matteau, E., Dupré, N., Langlois, M., Provencher, P. & Simard, M. (2012). Clinical validity of the Mattis dementia rating scale-2 in Parkinson disease with MCI and dementia. Journal of Geriatric

Psychiatry and Neurology, 25(2), 100-106.

Mattis, S. (1973). Dementia Rating Scale Professional Manual. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources, Inc.

Movement Disorder Society Task Force (2003). The Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS): status and recommendations. Movement Disorders, 18(7), 738-750.

Odekerken, V.J.J., Van Laar, T., Staal, M.J., Mosch, A., Hoffmann, C.F.E., Nijssen, P.C.G., et al. (2013). Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. The Lancet

(24)

Parsons, T.D., Rogers, S.A., Braaten, A.J., Woods, S.P. & Tröster, A.I. (2006). Cognitive sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a meta-analysis. The Lancet

Neurology, 5, 578-588.

Rodriguez-Oroz, M.C., Obeso, J.A., Lang, A.E., Houeto, J.L., Pollak, P., Rehncrona, S., et al. (2005). Bilateral deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain, 128(10), 2240-2249.

Ruff, R.M., Light, R.H. & Parker, S.B. (1996). Benton Controlled Oral Word Association Test: reliability and updated norms. Elsevier, 11(4), 329-338.

Saint-Cyr, J.A., Trépanier, L.L., Kumar, R., Lozano A.M. & Lang, A.E. (2000). Neuropsychological consequences of chronic bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Brain, 123(10), 2091-2108.

Schmand, B. (2003). Rivermead Behavioural Memory Test, subtest Story Recall. Toelichting bij afname, scoring en normen. Amsterdam: Nederlands Instituut van Psychologen, sectie Neuropsychologie.

Smeding, H.M.M., Speelman, J.D., Huizenga, H.M., Schuurman, P.R. & Schmand, B. (2011). Predictors of cognitive and psychosocial outcome after STN DBS in Parkinson’s disease.

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 82, 754-760.

Smeding, H.M.M., Speelman, J.D., Koning-Haanstra, M., Schuurman, P.R., Nijssen, P., Van Laar, T., et al. (2006). Neuropsychological effects of bilateral STN stimulation in Parkinson disease – a controlled study. Neurology, 66, 1830-1836.

Smeding, H.M.M., Esselink, R.A.J., Schmand, B., Koning-Haanstra, M., Nijhuis, I., Wijnalda, E.M., et al. (2005). Unilateral pallidotomy versus subthalamic nucleus stimulation in PD – a comparison of neuropsychological effects. Journal of Neurology, 252, 176-182.

Strauss, G.P., Allen, D.N., Jorgensen, M.L. & Kramer, S.L. (2005). Test-retest reliability of standard and emotional Stroop tasks: an investigation of color-word and picture-word versions.

Asessment, 12(3), 330-337.

Weaver, F.M., Follett, K.A., Stern, M., Luo, P., Harris, C.L., Hur, K., et al. (2012). Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease – thirty-six-month outcomes. Neurology, 79, 55-65.

(25)

Witt, A., Daniels C., Krack, P., Volkmann ,J., Pinsker, M.O., Kloss, M., et al. (2011). Negative impact of borderline global cognitive scores on quality of life after subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Journal of the Neurological Sciences, 310, 261-266.

Yassuda, M. S., Flaks, M.K., Viola, L.F., Pereira, F.S., Memória, C.M., Nunes, P.V.,et al. (2010). Psychometric characteristics of the Rivermead Behavioural Memory Test (RBMT) as an early detection instrument for dementia and mild cognitive impairment in Brazil. International