De paroxetine paradox
De relatie tussen paroxetine en agressie
Linda van Damme
10018204
Bachelorthese
Datum Januari 2015Docent Huib van Dis
Bachelor these Klinische Psychologie, Universiteit van Amsterdam
De paroxetine paradox
Abstract
Paroxetine (Seroxat) is een veel gebruikt antidepressivum dat in de media vaak in verband wordt gebracht met agressie. Over deze relatie bestaat veel onduidelijkheid. De studies die deze relatie onderzoeken spreken elkaar veelal tegen.
In dit literatuuroverzicht zal worden ingegaan op de relatie tussen paroxetine en agressie. Aan de hand van diverse typen onderzoek zal gezocht worden naar de aard en de verklaring van deze mogelijke relatie. Agressief gedrag wordt in brede zin besproken; van zowel zelfmoord en zelfmoordgedachten als geweld naar anderen.
Uit dit literatuuroverzicht komt naar voren dat paroxetine in verband gebracht kan worden met agressie. Paroxetine kan echter voor zowel een verlaging als een verhoging in agressie zorgen. Dit is afhankelijk van het meetmoment, de dosis, de start en het einde van de behandeling en de consistentie van gebruik. Deze wisselende werking kan mogelijk verklaard worden door de hoge affiniteit voor de SERT en de korte halfwaardetijd van het middel.
Inhoud
Abstract………...2 1. Inleiding………4 1.1 Media………..41.2 Prevalentie van gebruik………...5
1.3 Farmaceutisch mijnenveld………..6
2. Methode……… 8
3. Paroxetine en agressie………..…… 9
3.1 Meta-‐analyses……….…..…… 9 3.2 Experimenteel onderzoek……….…………10 3.3 Cohort onderzoek……….……….12 3.4 Case-‐studies……….………….13 3.5 Conclusie……….……… 17 4. Biologische plausibiliteit………...……… 17 4.1 Farmacodynamiek……….………...17 4.2 Farmacokinetiek……….…...18 4.3 Farmacologisch profiel……….…..21 5. Conclusie………22 6. Discussie……….23 Literatuur………...25
1. Inleiding
Paroxetine is een antidepressiva en valt binnen de groep selective serotonin reuptake
inhibitors (SSRI’s). Bij het gebruik van geneesmiddelen kan naast het gewenste effect
ook een adverse drug reaction (ADR) optreden. ADR’s zijn bijwerkingen welke nadelige gevolgen hebben voor de patiënt.
1.1 Media
In dit onderzoek zal ingegaan worden op agressie als bijwerking van paroxetine. Dit onderwerp heeft met name door aandacht in de media wetenschappelijk belangstelling gekregen. Paroxetine verscheen in de Verenigde Staten voor het eerst negatief in de media. Hier wordt paroxetine, en daarmee de farmaceutische industrie,
verantwoordelijk gesteld voor een golf van familiemoorden en zelfmoorden (Josefson, 2001).
Als reactie op deze media-‐aandacht stelde de BBC een documentaire samen over de relatie tussen paroxetine en agressie (BBC Panorama, 2002). Ook werden
schoolshootings in verband gebracht met het SSRI gebruik van veel tieners (Corsi, 2012).
Tevens wordt paroxetine vergeleken met de Prozac killings in de Verenigde Staten (Bakker, 2012). De Prozac killings refereren aan de moorden die in de Verenigde Staten gepleegd zijn door gebruikers van fluoxetine (Prozac). Ook andere SSRI’s worden al jaren in verband gebracht met verhoogde agressie (Fergusson, Doucette, Cranley Glass, Shapiro, Healy, Hebert, Hutton, 2005).
Naast de negatieve publiciteit in de Verenigde Staten duiken de laatste jaren ook steeds vaker in Nederland verhalen op over de negatieve effecten van paroxetine. Zo doodde Elzelien K. zonder aanleiding haar man en dochter met een bijl (Mooyman, 2009). Vervolgens mislukte haar poging zichzelf dood te rijden. De voormalige KLM-‐ stewardess was kort daarvoor begonnen met het slikken van het antidepressivum paroxetine. Volgens haar advocaat zou haar agressieve gedrag ontstaan zijn door paroxetine.
Ook Alasam S. uit Baflo pleegde een gewelddadige moord terwijl hij paroxetine slikte (“Medicijn gebruik”, 2012). Hij sloeg zijn vriendin dood met een brandblusser en schoot na een worsteling een politieagent dood.
Bij de moord op een Groningse prostitué speelt paroxetine eveneens een rol. Een van haar vaste klanten bracht haar met messteken om het leven (Klomp, 2014). De
verdachte zou zich niets meer van de steekpartij herinneren. Volgens zijn advocaat is er geen enkele verklaring voor de plotselinge geweldsuitbarsting en ligt de oorzaak bij paroxetine.
Dat antidepressiva voor persoonlijkheidsverandering kunnen zorgen welke agressie in de hand werkt wordt beschreven in een artikel over Richard die paroxetine was gaan slikken en veranderde in een berekenende moordlustige man. Hij maakte plannen om de
minnaar van zijn vrouw te vermoorden (Thijssen, 2014a). Zijn familie en vrienden herkenden hem niet meer. Zijn psychiater heeft hem, nadat hij zijn moordlustige verhaal vertelde, geadviseerd onmiddellijk te stoppen met paroxetine omdat het middel
mogelijk de oorzaak was van zijn agressieve gedrag. Hierna nam de agressie af en werd de man weer zoals voor de periode met het antidepressivum.
Bij Ids I. liep het minder goed af. Hij schoot zijn ex-‐vrouw, haar nieuwe partner en diens ex-‐vrouw neer (“Voor moord”, 2014). Eerder had de man zijn vrouw bijna met de band van haar badjas gewurgd, ook nadat hij paroxetine had geslikt (“Experts:
antidepressivum”). Buiten deze daden staat de man niet bekend als gewelddadig. Ook hij werd pas agressief na begonnen te zijn met een paroxetine behandeling. Volgens
hoogleraar farmacotherapie Anton Loonen is het zeer goed mogelijk dat de moord niet had plaatsgevonden als de verdachte het middel niet had gebruikt. In opdracht van het hooggerechtshof in Leeuwarden onderzochten onderzoekers van de Radboud
Universiteit Nijmegen het verband tussen paroxetine en het geweldsdelict. De onderzoekers constateerden na een dubbelblind onderzoek een significant verband tussen agressie en het antidepressivum. De man werd echter toch veroordeeld tot 24 jaar celstraf voor de moorden (van Es, Thijssen, 2014). Andere delinquenten werden wel ontoerekeningsvatbaar verklaard. Het lijkt erop dat rechters inconsequent zijn in het leggen van een verband tussen een delict en antidepressiva bij de strafbeoordeling (Thijssen, 2014b).
Nadat er bij het Lareb veel meldingen waren binnen gekomen over agressie bij gebruik van SSRI’s hebben zij aanbevolen om agressie op te nemen als bijwerking in alle bijsluiter van SSRI’s. De website heeft april 2014 88 meldingen van agressie bij gebruik van zeven soorten SSRI’s geregistreerd. Hiervan zijn er 26 (29,5%) van paroxetine gebruikers (Lareb, 2014). Daarnaast werden er 47 meldingen van zelfmoordgedachten, 13 meldingen van zelfmoordpogingen en 12 meldingen van zelfmoord gemaakt over paroxetine (Lareb, 2015).
1.2 Prevalentie van gebruik
Ondanks deze negatieve media-‐aandacht worden SSRI’s vanaf eind jaren 80 verkocht als veilige en succesvolle antidepressiva. SSRI’s worden het meest verkocht van alle antidepressiva in Nederland (GIPdatabank, 2014a). Paroxetine is hiervan het meest voorgeschreven (GIPdatabank, 2014b). Paroxetine is sinds 1991 internationaal op de markt (“Medicijn: Paroxetine”, 2014). Sindsdien is paroxetine in de Verenigde Staten ook een populair geneesmiddel, in 2007 was paroxetine het op vijf-‐na meest voorgeschreven antidepressivum met meer dan 18 miljoen jaarlijkse uitschrijvingen (“Paxil -‐
Antidepressant”, 2014).
Gezien de hoge prevalentie van gebruik is het van belang te achterhalen in welke mate paroxetine agressie induceert. Meta-‐analyse of literatuuronderzoek richten zich echter voornamelijk op de effectiviteit van paroxetine op stemmingsstoornissen en niet op bijwerkingen (Barbui, Furakawa, Cipriani, 2008). De meta-‐analyses waarbij wel
wordt gekeken naar agressie als bijwerking, richten zich op SSRI’s in het algemeen en niet specifiek op paroxetine (Gunnell, Saperia, Ashby, 2005). Over agressie als
bijwerking van paroxetine bestaan wel onderzoeken maar een overzicht ontbreekt. Tevens zijn de onderzoeken die deel uitmaken van een overzicht vaak minder
betrouwbaar aangezien GlaxoSmithKline, de fabrikant van paroxetine, het onderzoek zelf heeft gefinancierd (Montgomery, Dunner, Dunbar, 1995). Zoals eerder aangehaald wordt paroxetine in de media wel in verband gebracht met agressief gedrag. Daarnaast wordt via het internet melding gemaakt van agressie klachten (Lareb, 2015). Ook wordt afgeraden paroxetine voor te schrijven aan kinderen en adolescenten omdat dit medicijn de zelfmoordgedachtes en zelfmoordgedragingen zou doen vergroten (Food and Drug Administration U.S. (FDA), 2004; Hammad, Laughren, Racoosin, 2006; GlaxoSmithKline, 2014). Waarom deze waarschuwing alleen geldt voor jonge mensen en niet voor
volwassenen wordt niet duidelijk. Het zou kunnen dat de verhoging van het zelfmoordrisico ook voor volwassenen geldt. De FDA kwam in 2007 met een
zogenoemde blackbox warning betreffende de verhoging van suïcidale gedachten onder jong volwassenen (18-‐24 jaar) bij gebruik van SSRI’s (FDA, 2007). Ook deze
waarschuwing betreft alleen adolescenten en over een verhoogd risico bij volwassenen wordt niet gesproken.
1.3 Farmaceutisch mijnenveld
GlaxoSmithKline (GSK) kreeg in 2012 een boete van 3 miljard dollar wegens fraude en gefaalde rapportage betreft de veiligheid van enkele producten van het
farmaceutische bedrijf (Department of Justice, 2012). Hieronder viel ook paroxetine. GSK zou misleidend zijn geweest met betrekking tot de veiligheid en effectiviteit van paroxetine. Om de opvatting in de media ten opzichte van paroxetine te verduidelijken is in tabel 1 schematisch weergegeven in welke periode welke invloedrijke berichten in de media kwamen.
Jaar Nieuws Invloed Bron
1992 Paroxetine op de markt gebracht door
GSK Positief “Paxil -‐ Antidepressant”, 2014 1993 -‐
2001 Uit meerdere onderzoeken komt paroxetine naar voren als effectief middel tegen depressie en angststoornissen (ook bij kinderen)
Positief Montgomery, Dunner, Dunbar, 1995, Dunbar, Fuell, 1992, Keller, Ryan, Strober, Klein, Kutcher, Birmahler, Hagino, Koplewicz, Carlson, Clarke, Emslie, Feinberg, Geller, Kusumakar,
Papatheodorou, Sack, Sweeney, Wagner, Weller, Winters, Oakers, McCafferty, 2001 2002 Documentaire Panorama BBC: “the
secrets of Seroxat” Negatief BBC Panorama, 2002 2003 Het officiële risico op
ontwenningsverschijnselen wordt verhoogd van 0,2% naar 25%.
Negatief Medawar, Hardon, 2004
Tabel; 1: Tijdlijn van gebeurtenissen welke invloed hebben op de populariteit van paroxetine
GSK heeft jarenlang paroxetine als veilig en effectief middel voor kinderen verkocht. Paroxetine bleek echter het zelfmoordrisico te verhogen en de effectiviteit is erg gering (Jureidini, Doecke, Mansfield, Haby, Menkes, Tonkin, 2004). Enkele suïcidale
adolescenten werden daarnaast niet beschreven in de gepubliceerde artikelen (Bass, 2008). Uit achter gehouden data van GSK blijkt dat 25% van de gezonde participanten na gebruik van paroxetine last kreeg van agitatie en symptomen van akathisie (Jurand, 2003). Tevens werden de zelfmoordpogingen van voor het onderzoek meegenomen bij enkele deelnemers in de placebo conditie, dit gebeurde niet bij deelnemers uit de paroxetine conditie (Gilles, 2008). Op deze manier werden de data in het voordeel van paroxetine beïnvloed. De geschiedenis van GSK blijkt frauduleus en daardoor
onbetrouwbaar. Ook de effectiviteit van paroxetine wordt in twijfel getrokken (Barbui, Furakawa, Cipriani, 2008).
2003 25% van de gezonde participanten krijgt last van agitatie en symptomen van akathisie blijkt uit achter gehouden data.
Negatief Jurand, 2003
2004 GSK blijkt al in 1998 op de hoogte te zijn van het feit dat paroxetine niet bewezen effectief is bij kinderen volgens een gelekt document
Negatief “GSK knew”, 2004
2004 Paroxetine blijkt het zelfmoordrisico te
verhogen en de effectiviteit blijkt gering Negatief Jureidini, Doecke, Mansfield, Haby, Menkes, Tonkin, 2004 2004 FDA geeft een officiële waarschuwing
over een verhoogd zelfmoordrisico bij kinderen door gebruik van paroxetine
Negatief FDA, 2004
2007 Uit meta-‐analytisch onderzoek komt naar voren dat er geen significant verschil tussen placebo en antidepressiva bestaat in effectiviteit (paroxetine is in dit onderzoek opgenomen)
Negatief Kirsch, Deacon, Huedo-‐Medina, Scobora, Moore, Johnson, 2008
2007 Blackbox warning opgenomen in de
bijsluiter van paroxetine welke waarschuwt voor een verhoogd
zelfmoordrisico bij jong volwassenen (18-‐ 24 jr)
Negatief FDA, 2007
2008-‐ 2014
Meerdere moord-‐ en geweldsdelicten waarbij paroxetine als oorzaak wordt aangewezen
Negatief Josefson, 2001, “Voor moord”, 2014, Thijssen, 2014b, Mooyman, 2009, “Medicijn gebruik”, 2012, Klomp, 2014
2014 Lareb adviseert agressie als bijwerking op
Naast dat er sprake is van publication bias en manipulatie van data wordt de
interpretatie van het onderzoek nog verder bemoeilijkt. Zo is onduidelijk in welke mate klachten gezien kunnen worden als bijwerkingen van het geneesmiddel of als
symptomen van de stoornis waaraan de patiënt lijdt. Dit wordt nog lastiger doordat agressie geen duidelijke plaats heeft in de DSM. Wel wordt zelfmoord als symptoom genoemd maar zelfmoordgedrag ontbreekt (American Psychiatric Association, 2013). Aleman en Denys (2014) geven aan dat er gebrekkig onderzoek wordt gedaan met betrekking tot zelfmoord en zelfmoordgedrag. Dit zou komen door het taboe die op dit onderwerp ligt. Daarnaast is dit onderzoeksgebied erg gecompliceerd door de vele sociaal en culturele factoren die een rol spelen. Ook zouden fatale zelfmoordpogingen verschillen van mislukte zelfmoordpogingen wat het onderzoek nog verder bemoeilijkt.
Hierbij spelen de media ook een belangrijke rol. Aangezien Nederland bijna één miljoen antidepressiva gebruikers kent (GIPdatabank, 2014c) krijgen gepubliceerde artikelen snel veel aandacht. Deze aandacht heeft vervolgens weer invloed op de verkoop en op de vervolg onderzoeken. Het is dan ook belangrijk zorgvuldig met alle informatie om te gaan. Het te snel trekken van conclusies kan namelijk een averechts effect hebben. In juni 2014 publiceerde de British Health Journal een onderzoek waarin naar voren komt dat de verlaging in het SSRI gebruik onder jongeren niet tot een
vermindering van het aantal zelfmoorden heeft geleid (Lu, Zhang, Lakoma, Madden, Rusinak, Penfold, Simon, Ahmedani, Clarke, Hunkeler, Waitzfelder, Owen-‐Smith, Raebel, Rossom, Coleman, Copeland, Soumerai, 2014). Nadat de FDA waarschuwde voor het verhoogde zelfmoordrisico door gebruik van antidepressiva door jongeren en het daarmee gepaard gaande media ophef, is het gebruik afgenomen maar is het aantal zelfmoorden verhoogd. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat het stoppen, zoals later besproken wordt, op zich een oorzaak zou kunnen zijn voor een verhoogd risico op zelfmoord. De onderzoekers geven aan dat het essentieel is de onbedoelde gevolgen door de FDA-‐waarschuwingen en berichtgevingen te monitoren en te reduceren. Paroxetine kent veel media aandacht door de eerder genoemde moordzaken en documentaire reeks.
2. Methode
Dit literatuuronderzoek richt zich op agressie als bijwerking van paroxetine. De hoofdvraag luidt dan ook: ‘Leidt het gebruik van paroxetine tot een verhoging van agressie?’. Met agressie wordt het gewelddadige gedrag of de gewelddadige gedachte bedoeld om iets of iemand schade te berokkenen. Het gedrag overschrijdt de grenzen van wat algemeen geaccepteerd is (Spelbos, 2008). Het begrip agressie wordt in dit onderzoek breed bekeken; van agitatie en onrust tot geweld en zelfmoord. Door een breed perspectief in te nemen kunnen ook de symptomen welke vooraf gaan aan geweld meegenomen worden in het onderzoek. Op deze manier wordt getracht een compleet beeld over de relatie tussen paroxetine en agressie weer te geven.
In dit literatuuroverzicht zullen meerdere onderzoeken over de relatie tussen paroxetine en agressie naast elkaar worden gezet. Allereerst zal in gegaan worden op de
onderzoeken naar het verband tussen paroxetine en agressie. Daar agressie een breed begrip is zal deze bijwerking benaderd worden aan de hand van vier typen onderzoek. Deze verschillen in statistische bewijs, aflopend van meta-‐analyse, experimenteel onderzoek, cohort studies en case studies. Elk type onderzoek heeft daarnaast ook zijn eigen specifieke bijdrage en problemen bij het onderzoeken van de relatie tussen paroxetine en agressie.
De aspecten van de relatie tussen paroxetine en agressie zal verder worden
onderbouwd door in te gaan op de biologische achtergrond van paroxetine. Aan de hand van de farmacokinetische-‐ en farmacodynamische eigenschappen van paroxetine wordt getracht een verklaring te vinden voor de relatie tussen paroxetine en agressie.
In dit onderzoek zal voor de duidelijkheid de stofnaam, paroxetine, gebruikt worden. Deze stof is op de markt en in onderzoek echter onder vele namen bekend; Paxil® (GlaxoSmithKline), Seroxat® (GlaxoSmithKline), Aropax® (GlaxoSmithKline), Deroxat® (GlaxoSmithKline), Motivan® (GlaxoSmithKline), Xetanor® (Actavis) , Rexetin®
(Gedeon Richter), Pexeva® (Noven), en Brisdelle® (Noven).
Paroxetine wordt voornamelijk voorgeschreven voor depressie, obsessieve
compulsieve stoornis, paniekstoornis, sociale fobie, gegeneraliseerde angststoornis en posttraumatische stressstoornis. De normale dosis voor volwassenen is 20 mg per dag (Farmaceutisch Kompas, 2014).
3. Paroxetine en agressie
Het begrip agressie omvat vele gedragingen welke op het eerste oog vrij onschuldig lijken maar zich kunnen ontwikkelen tot moord en zelfmoord. Zo verhoogt akathisie, ofwel bewegingsonrust, het zelfmoordrisico (Breggin, 2003). Ook agitatie en angst correleren met suïcide (Busch, Fawcett, Jacobs, 2003). Verder gaan zelfbeschadiging, zelfmoordgedachtes en uiteindelijk zelfmoordpogingen veelal vooraf aan zelfmoord (Busch et al, 2003). In deze paragraaf zullen de verschillende gedragingen die onder agressie worden begrepen besproken worden.
3.1 Meta-‐analyse
Zoals eerder aangehaald kan paroxetine zorgen voor een verhoging van het
zelfmoordrisico bij kinderen (GlaxoSmithKline, 2003; FDA, 2004; Hammad et al. 2006). In deze paragraaf zal gekeken worden in hoeverre paroxetine gebruik ook samenhangt met zelfmoord bij volwassenen. Er zijn enkele meta-‐analyses gedaan naar deze relatie. Volgens Montgomery, Dunner en Dunbar (1995) zorgt paroxetine voor een afname van suïcide. Uit het onderzoek komt naar voren dat er in de paroxetine groep 2,8 keer minder zelfmoorden voorkomen wanneer deze patiënten vergeleken worden met de actieve controle groep. Het aantal zelfmoorden is 5,6 keer lager wanneer de paroxetine patiënten vergeleken worden met een placebo groep. Dit onderzoek is echter
gefinancierd door GSK waardoor niet met zekerheid gesteld kan worden dat het onderzoek objectief is.
Aursnes, Tvete, Gaasemyr en Natvig (2005) concludeerden dat paroxetine de zelfmoordkans juist doet vergroten. In deze meta-‐analyse werd gepubliceerd en ongepubliceerd onderzoek opgenomen. Met ongepubliceerd onderzoek wordt
onderzoek bedoeld dat wel uitgevoerd is en waaruit data zijn verzameld maar wat niet verschenen is in een tijdschrift. Zestien randomized controlled trials werden met elkaar vergeleken. Hierbij werd gekeken naar aantal suïcides, zelfmoordpogingen en
zelfmoordgedachten. Uit de resultaten komt naar voren dat er significant meer
zelfmoordpogingen in de paroxetine groep voorkomen dan in de placebo groep. De kans dat patiënten welke paroxetine gebruikten een zelfmoord pleegden lag 0,90 hoger dan de patiënten welke geen paroxetine gebruikten. Aursnes Tvete, Gaasemyr en Natvig publiceren in 2006 een nieuw artikel waarin ze met behulp van een Bayesiaanse methode aanvullend bewijs vinden voor het verhoogde aantal zelfmoorden onder de paroxetine gebruikers. In dit artikel wordt gesteld dat de kans op zelfmoord 0,98 tot 0,99 hoger ligt bij paroxetine gebruikers.
De meta-‐analyses van Aursnes et al (2005) en (2006) leveren bewijs voor de relatie tussen paroxetine en agressie. Dit bewijs geldt echter alleen voor de relatie met
zelfmoord. Andere aspecten van agressie zijn niet onderzocht.
3.2 Experimenteel onderzoek
In deze paragraaf zal experimenteel onderzoek besproken worden welke de relatie van paroxetine en agressie bekijkt. Dit om causale verbanden te kunnen trekken en het begrip agressie breder te belichten in de relatie tot paroxetine. Allereerst zal agressie in combinatie met paroxetine gemeten worden aan de hand van taken in het laboratorium.
McCloskey, Berman, Echevarria en Coccaro (2009) concludeerden dat paroxetine voor een verlaging van agressie zorgt. In dit onderzoek werd gekeken naar de rol van het serotonerge circuit in alcohol gerelateerde agressie. In het between-‐subjects design kregen 56 mannen wel of geen alcohol te drinken en werden vervolgens in een placebo of een paroxetine conditie in gedeeld. De deelnemers in de paroxetine conditie slikten eenmalig 20 mg paroxetine. Verwacht werd dat het bloedplasma niveau een piek
bereikte 4 uur na inname. De onderzoekers wilde het agressieniveau meten wanneer de paroxetineconcentratie het hoogst was in het bloed daarom werd de taak 3:50 uur na inname gestart. De deelnemers moesten vervolgens een reactietijdtaak uitvoeren waarbij ze een elektrische schok moesten toedienen aan een fictieve tegenspeler (The
Taylor Aggression Paradigm). Agressie werd gemeten aan de hand van de intensiteit van
de gekozen schok. Uit de resultaten kwam naar voren dat alcohol zorgde voor een verhoogde agressieve reactie en dat paroxetine voor een verlaagde agressieve reactie zorgde.
De afname van agressie door paroxetine hangt daarnaast ook samen met de
geschiedenis van de persoon (Berman, McCloskey, Fanning, Schumacher, Cocaro, 2009). Paroxetine verlaagt de agressie maar dit effect was minder sterk bij personen met een gewelddadig verleden. Een geschiedenis met agressie werd geassocieerd met een
verminderde werking van paroxetine. Aan het onderzoek namen tachtig mensen deel. Hiervan bestond de helft van de groep uit personen met een geschiedenis van agressie en de andere zonder een geschiedenis van agressie. De deelnemers werden random verdeeld over een paroxetine en een placebo conditie. Het onderzoek werd dubbel blind uitgevoerd. De mate van agressie werd evenals bovengenoemd onderzoek gemeten met een competitieve provocatie taak met een fictieve tegenspeler waarbij schokken moeten worden toegediend aan deze speler (The Taylor Agression Paradigm). De onderzoekers wilde het agressieniveau bepalen wanneer de bloedplasmaconcentratie van paroxetine het hoogst was daarom slikten de deelnemers uit de paroxetine conditie 4 uur
voorafgaande aan de taak 40 mg paroxetine. De deelnemers uit de placebo conditie slikten 4 uur voor de taak een placebopil. De twee groepen (agressie + en agressie -‐) welke paroxetine hadden gebruikt bleken een minder agressieve reactie te hebben dan de groepen uit de placebo conditie. Bij personen met een agressief verleden bleek deze vermindering minder groot dan bij de normale personen. Deze bevindingen tonen volgens de onderzoekers de complexe rol van serotonine in agressie.
De twee bovenstaande onderzoeken wijzen er op dat paroxetine voor een afname van agressie kan zorgen maar dat het effect hiervan wel per individu verschillend is. Deze onderzoeken tonen echter niet de klinische relevantie aangezien de deelnemers slechts eenmalig aan paroxetine blootgesteld worden. Daarnaast is het gevonden effect een acuut effect van de intoxicatie door paroxetine en is niet onderzocht wat paroxetine voor effect heeft wanneer het bloedplasmalevel daalt. In onderstaande studies wordt dan ook verder ingegaan op de effecten van paroxetine bij langer gebruik.
Uit de studie van Cherek, Lane, Pietras en Steinberg (2002) blijkt serotonin reuptake
inhibition door paroxetine tot een reductie in agressie en impulsieve responsen te
leiden. Het longitudinaal met herhaalde metingen onderzoek van 8 weken werd uit gevoerd bij 12 mannen welke een crimineel verleden hadden. De deelnemers werden verdeeld over een paroxetine conditie en een placebo conditie. De deelnemers uit beide condities slikten een placebo in week 2 en 3. Deelnemers uit de paroxetine conditie slikten van week 4 tot week 6 iedere dag 20 mg paroxetine. Van de deelnemers werd verwacht dat ze het medicijn iedere ochtend tussen 8.30 en 9.00 uur innamen. Agressie werd gemeten aan de hand van het point substraction aggression paradigm (PSAP). In deze taak wordt een agressieve en een financiële respons optie aangeboden. De impulsieve responsen werden gemeten met een paradigma waarbij de deelnemers konden kiezen tussen een kleine beloning na een korte wachttijd of een grotere beloning na een langere wachttijd. De PSAP taak werd direct na inname en 1.30 uur, 4 uur en 5.30 uur na inname uitgevoerd. Uit de resultaten kwam naar voren dat de deelnemers uit de paroxetine conditie na 21 dagen een significante afname toonden op de impulsieve respons taak. De onderzoekers concludeerden hieruit dat paroxetine de agressie verlaagt.
Bovenstaand onderzoek is eveneens een bewijs voor het onderdrukkende effect van paroxetine op agressie. Dit onderzoek toont dit gevonden effect ook aan bij een periode
van gebruik. In de genoemde onderzoeken wordt de mate van agressie echter onderzocht aan de hand van taken die in het laboratorium afgenomen worden. Ook wordt het agressieniveau bepaald rondom de piek van de bloedplasmaconcentratie van paroxetine. Klinisch relevant is het niveau van agressie in het dagelijks leven van de patiënt. Agressie kan zich in het dagelijks leven uiten in suïcidaal gedrag. In onderstaand onderzoek wordt daarom in gegaan op suïcidaal gedrag in relatie tot paroxetine.
In onderzoek van Kraus, Horrigan, Carpenter, Fong, Barlett en Davies (2009) wordt geen verschil gevonden in suïcidaal gedrag tussen placebo-‐ en paroxetinegebruik. Een dataset van 14 911 patiënten van 57 placebo-‐controlled trials werden vergeleken en gecategoriseerd in wel of niet suïcidaal.
Jick, Kaye en Jick (2004) vonden wel een iets verhoogd zelfmoordrisico bij
paroxetine gebruikers tijdens de eerste dagen van de behandeling in vergelijking met andere antidepressiva, dit verschil was echter niet significant. Het zelfmoordrisico was bij alle antidepressiva aan het begin van de behandeling het hoogst. Het zelfmoordrisico was in de eerste 9 dagen van de behandeling 4,07 hoger in vergelijking met patiënten die het geneesmiddel al 90 dagen of langer gebruikten. Aan de hand van een matched
case-‐control study vergeleken ze de mate van suïcidaal gedrag van 159 810 patiënten uit
de UK General Practice Research Database van 1993-‐1999. De patiënten gebruikten amitriptyline, fluoxetine, paroxetine of dothiepin.
Uit bovenstaande onderzoeken komt naar voren dat er geen tot een klein verschil tussen paroxetine en placebo wordt gevonden wanneer de mate van agressie wordt bepaald door te kijken naar de mate van suïcidaal gedrag. Het onderzoek van Kraus et al (2009) dat geen verschil tussen paroxetine en placebo vond is echter gesponsord door GlaxoSmithKline waardoor er kanttekeningen geplaatst kunnen worden bij de
betrouwbaarheid van het onderzoek. Wanneer agressie gemeten wordt door middel van laboratoriumtests lijkt paroxetine de agressie juist te doen verminderen. Deze
conclusies worden echter gedaan op basis van onderzoek waaruit geen klinische
relevantie opgemaakt kan worden. Paroxetine wordt in deze onderzoeken namelijk niet voor langere periode gebruikt wat meestal wel het geval is in de klinische praktijk.
3.3 Cohort onderzoek
Cohort onderzoek zal nu verder ingaan op de relatie tussen paroxetine en agressie bij gebruik over een langere periode. Bij klinisch gebruik wordt aangeraden om minimaal voor 9 tot 12 maanden antidepressiva consistent te gebruiken alvorens te stoppen (WHO, 2012). Het is daarom van belang de gevolgen van paroxetine ook over een langer tijdsbestek te bekijken.
In het cohort onderzoek van Schneeweiss, Patrick, Solomon, Mehta, Dormuth, Miller, Lee en Wang (2010) wordt geen verschil gevonden in zelfmoordaantallen en
zelfmoordpogingen tussen verschillende antidepressiva. In het onderzoek werden 289.543 volwassenen met antidepressiva therapie over een periode van 9 jaar met
elkaar vergeleken. De SSRI’s citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en
sertraline werden onderzocht. Daarnaast werden SSRI’s vergeleken met TCA’s en SNRI’s. Wel komt in de studie van Schneeweis et al (2010) naar voren dat het zelfmoordrisico het hoogst is in de eerste zes maanden van de behandeling met antidepressiva.
Dit is een aanwijzing dat de beginperiode van de behandeling met antidepressiva een risico vormt voor het wel of niet ervaren van agressie als bijwerking. In het onderzoek van Valenstein, Kim, Ganoczy, Eisenberg, Pfeiffer, Downing, Hoggatt, Ilgen, Austin, Zivin, Blow, McCarthy (2012) komt tevens naar voren dat het zelfmoordrisico het hoogst is aan het begin, maar ook aan het einde van de paroxetine behandeling. Wanneer gekeken werd naar het aantal zelfmoorden tijdens de gehele behandeling verschilden de
antidepressiva hier niet significant van elkaar. De onderzoekers voerden een cohort studie uit bij 502.179 veteranen met depressie die allen één van de zeven bekende antidepressiva slikten; fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, venlafaxine, bupropion en mirtazapine.
Samengevat leveren de eerst genoemde meta-‐analyses bewijs voor de relatie tussen paroxetine en agressie. Paroxetine zou de zelfmoordkans doen verhogen in de beginfase van de behandeling. De experimentele onderzoeken leveren echter bewijs tegen gesteld aan deze stelling. In de genoemde onderzoeken is de agressie tussen paroxetine
gebruikers en placebo gelijk of zelfs lager. In deze onderzoeken wordt agressie daarnaast gemeten aan de hand van taken en/of wordt paroxetine slechts voor korte periode geslikt. Deze onderzoeken kunnen de klinische relevantie dus minder
ondersteunen. Het cohort onderzoek levert verder bewijs voor de relatie tussen paroxetine en zelfmoord. Dit onderzoek voegt toe dat de start en het einde van de behandeling het meest risicovol is voor bijwerkingen. Aan het begin van de behandeling en aan het einde is het risico verhoogd. De diverse factoren die vooraf kunnen gaan en een rol spelen bij agressie zijn echter nog niet bekeken.
3.4 Case studies
Paroxetine wordt in bovengenoemde onderzoeken in verband gebracht met agressie. Veel onderzoek naar de relatie tussen paroxetine en agressie is er echter niet gedaan. Wel zijn er verschillende gevallen beschreven waar agressie als bijwerking tot uiting komt tijdens het gebruik van paroxetine. Met behulp van het Naranjo algoritme (Naranjo, Busto, Sellers, Sandor, Ruiz, Roberts, Janecek, Domecq, Greenblatt, 1981) wordt bekeken in hoeverre de bijwerkingen door paroxetine veroorzaakt zouden kunnen worden. De beschreven case studies kunnen op deze manier bewijs leveren en verduidelijken hoe agressie tot uiting komt bij paroxetine gebruikers.
Tabel 2: Scoreformulier Naranjo algoritme
Het Naranjo algoritme is een causaliteitsschaal welke bepaalt in hoeverre een ADR daadwerkelijk veroorzaakt wordt door het medicijn of dat de oorzaak bij andere
factoren ligt (tabel 2). Aan de hand van de score op de vragen van het Naranjo algoritme worden de uitkomsten van de case studies ingedeeld in een van de vier groepen van de
mate van zekerheid over de causaliteit; zeker ADR (≥ 9), waarschijnlijk ADR (5-‐8),
mogelijk ADR (1-‐4) en twijfelachtig ADR (≤ 0).
Sinds 1995 worden er gevallen beschreven waarbij paroxetine akathisie zou
veroorzaken. Zoals eerder aangehaald verhoogd akathisie het zelfmoordrisico (Breggin, 2003). De normale dosis paroxetine van 20 mg veroorzaakt bij volwassen patiënten na gebruik van enkele dagen akathisie (Adler, Angrist, 1995; Baldassana, Truman,
Nierenberg, Ghaemi, Sachs, 1996; Olivera, 1996; Bonnet-‐Brilhault, Thibaut, Leprieur, Petit, 1998). In al deze beschrijvingen wordt een duidelijk verband gevonden tussen paroxetine en akathisie, het Naranjo alghoritme geeft aan dat er waarschijnlijk sprake is van een adverse drugs event (score tussen de 5 en 8). Alleen het eerstgenoemde
onderzoek van Adler et al scoort in de categorie: ‘mogelijk’ sprake van een ADR (score 2). Er bestaat dus een relatie tussen akathisie klachten en paroxetine gebruik. De verhoging van akathisie aan het begin van de paroxetine behandeling zou daarom kunnen wijzen op een voorloper van toegenomen agressie.
Ook andere symptomen doen zich voor bij het starten van een paroxetine
behandeling. Het activatie syndroom (Nishida, Wada, Wada, Ito,Narabayashi, Onishi, 2008) wordt beschreven als bijwerking van paroxetine. Het activatie syndroom wordt omschreven als een staat van irritatie, angst, agitatie, slapeloosheid, paniekaanvallen, vijandigheid, impulsiviteit, akathisie, hypomanie en manie. In deze case report
beschrijven de onderzoekers een 60-‐jarige kanker patiënt die paroxetine (10 mg/dag) voorgeschreven kreeg voor zijn depressie. Na drie dagen van paroxetine gebruik vertoont de patiënt gedrag wat hij nooit eerder vertoond heeft; hij is geagiteerd en hyperactief. Ook heeft hij last van rusteloosheid, vertoont symptomen van akathisie en suïcidaal gedrag. Het gebruik van paroxetine wordt gestaakt en na 4 dagen zijn vrijwel alle mentale klachten verdwenen, een maand na het niet meer slikken van paroxetine zijn alle paroxetine gerelateerde klachten verdwenen. Volgens de onderzoekers zou dit het eerste geval zijn van een activatie syndroom bij een kankerpatiënt. Welke zou ontstaan na het starten met paroxetine en verdwijnt bij het stoppen van de medicatie. Volgens het Naranjo algoritme is er waarschijnlijk sprake van een adverse drugs event.
Naast akathisie en het activatie syndroom kan paroxetine mogelijk ook zorgen voor het serotonine syndroom (Terao, Hikichi, 2007). De onderzoekers omschrijven een 65-‐ jarige patiënt welke last heeft van depressie met somatische klachten. Hiervoor krijgt zij paroxetine voorgeschreven. De dosis van 10 mg/dag zorgt voor een lichte verbetering. Gezien dit positieve resultaat wordt de dosis verder verhoogt tot 20 mg/dag. Hierna volgen verschillende klachten waaronder beven, visuele verstoringen en agitatie. Deze symptomen worden opgevat als somatisch waarna de dosis naar 30 mg/dag wordt verhoogd. De klachten nemen vervolgens toe en ook krijgt de patiënt last van dysartrie. Het paroxetine gebruik wordt onmiddellijk gestaakt en de klachten nemen in de daarop volgende 2 weken af. De angstklachten blijven echter wel aanwezig daarom wordt gekozen voor een dosis van 10 mg paroxetine per dag aangezien dit eerder in de behandeling ook werkte. Na drie dagen krijgt de patiënt nogmaals last van dysartrie en ook maakt ze melding van hoofdpijn klachten en rillen. Hierna wordt het paroxetine gebruik weer gestaakt en verdwijnen de klachten. Duidelijk wordt dat de symptomen ontstaan bij paroxetine gebruik en weer afnemen na het staken van het gebruik. Volgens het Naranjo algoritme is ook hier waarschijnlijk sprake van een adverse drugs event.
In bovengenoemde studies komt naar voren dat paroxetine kan zorgen voor agressie klachten. Naast bijwerkingen bij gebruik van paroxetine zijn er ook studies die agressie klachten beschrijven bij het staken van het paroxetine gebruik (Bhanji, Chouinard, Kolivakis, Margolese, 2006). Bij het chronisch gebruik van paroxetine zouden ontwenningsverschijnselen ontstaan wanneer gestopt wordt met de medicatie. De onderzoekers beschreven een 73-‐jarige patiënt die abrupt gestopt was met het slikken van 20 mg paroxetine per dag. De patiënt kreeg na het staken van haar paroxetine gebruik last van angst-‐, spannings-‐ en paniekklachten. Ook werd ze kortademig, kreeg last van misselijkheid en had hartkloppingen. Verder voelde ze zich gedepersonaliseerd en kreeg ze last van derealisatie en slaapproblemen. Om deze klachten te doen
verminderen werd eerst clonazepam voorgeschreven. Dit bleek niet te werken dus werd overgegaan op citalopram. Ook dit middel deed de klachten niet verminderen.
Uiteindelijk begon de patiënt weer met het slikken van paroxetine waarna de
symptomen na 2 dagen begonnen te verminderen. Na 2 weken waren alle symptomen verdwenen. De symptomen die ontstonden hebben een duidelijke relatie met het paroxetine gebruik en verdwijnen dan ook weer wanneer het gebruik wordt hervat.
Deze ontwenningsverschijnselen zouden toegeschreven kunnen worden aan een mogelijk serotonine syndroom (Price, Waller, Wood, Mackay, 1996). In het onderzoek van Price et al werden meldingen over bijwerkingen van fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline gehaald uit de UK database of Adverse Drug Reactions en
geanalyseerd. De veiligheidsprofielen van de genoemde antidepressiva bleken gelijk. Het aantal ontwenningsverschijnselen was echter veel hoger bij paroxetine (5,1%). Deze ontwenningsverschijnselen werden verder onderzocht door een vragenlijst af te nemen bij de artsen die deze meldingen hadden gemaakt. Hieruit komt naar voren dat de ontwenningsverschijnselen erg divers zijn maar dat er een aantal veel genoemde klachten waren; duizeligheid, tremors, paresthesie, angst, hartkloppingen en
misselijkheid. Deze verschijnselen begonnen vaak na 2 dagen en dit duurde ongeveer 10 dagen. Deze symptomen verschillen van de symptomen van de voorafgaande depressie en worden het meest gemeld bij paroxetine. Paroxetine is farmacologisch gezien de meest specifieke SSRI het geen volgens de onderzoekers een oorzaak zou kunnen zijn voor een verhoogd serotonine syndroom. Volgens de onderzoekers is hier echter geen bewijs voor gevonden.
Uit bovenstaande blijkt dat aan de start van een paroxetine behandeling en bij het staken van de paroxetine behandeling een verhoogd risico op bijwerkingen kan ontstaan. Er lijkt ook een relatie te bestaan tussen de verandering in dosering van het medicijn en zelfmoordgedrag (Medawar, Herxheimer, 2004). Ze onderzochten de effecten van paroxetine door het vergelijken van meldingen van patiënten met
meldingen van professionals betreffende de bijwerkingen. In dit onderzoek werden de e-‐mail responsen van patiënten op het programma “Secrets of Seroxat” (BBC Panorama, 2002) gebruikt. Daarnaast werden 862 e-‐mails gebruikt welke gepost waren op
interactieve discussie fora op de website (www.socialaudit.org.uk), tussen 1998 en 2002. De “Anonymised Single Patient Printouts’’ van paroxetine, verkregen bij de Medicines and Healtcare Products Agency, werden gebruikt als de meldingen van de professionals. Deze meldingen kwamen uit een 12 jarige periode van 1990 tot 2002. De onderzoekers vonden een verhoogd risico in de eerste dagen van de behandeling en tijdens de gehele behandeling wanneer de dosis werd verhoogd of verlaagd.
Uit bovengenoemde case studies blijkt dat paroxetine in verband gebracht kan worden met agressie. Verschillende componenten welke de zelfmoordkans doen verhogen worden versterkt door het gebruik van paroxetine. Akathisie, activatie syndroom (waaronder irritatie, agitatie, vijandigheid, impulsiviteit), depersonalisatie, derealisatie, het serotonine syndroom en zelfmoordgedachten worden genoemd. De bijwerkingen ontstaan veelal tijdens de start en bij het staken van de paroxetine behandeling. Het Lareb geeft aan dat aan het begin van de behandeling depressieve gevoelens en angst kunnen verergeren (Lareb, 2015). Het Farmaceutisch Kompas (2014) geeft aan dat bij abrupt staken ontwenningsverschijnselen als agitatie en angst kunnen optreden. Tevens melden ze suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten tijdens de behandeling of vlak na het stoppen. De verhoogde zelfmoordkans zou veroorzaakt worden door een wisseling van de dosis tijdens de hele behandeling.
3.5 Conclusie
In bovenstaande paragrafen zijn sterke aanwijzingen gevonden voor de relatie tussen paroxetine en agressie. Wanneer het agressieniveau gemeten wordt wanneer het bloedplasmalevel het hoogst is wordt een verlaging in agressie gevonden. Bij een
wisseling van de dosis en ontwenning wordt echter een verhoging van agressie gevonden. De verhoogde zelfmoordkans wordt hierbij het meest ondersteund.
Daarnaast speelt de periode van gebruik ook een rol; de begin-‐ en eindfase vormen een risico. Om de oorzaken hiervan te achterhalen wordt in de volgende paragraaf het biologische aspect belicht.
4. Biologische plausibiliteit
In de bovengenoemde onderzoeken worden sterke aanwijzingen voor de relatie tussen paroxetine en agressie gevonden. Vervolgens is het van belang na te gaan waar deze relatie vandaan zou kunnen komen en hoe het kan dat paroxetine agressie zowel kan verhogen als verlagen. Door ook de biologische werking van het geneesmiddel te bestuderen worden de daarmee gepaard gaande bijwerkingen duidelijker. Nagegaan is hoe het effect van paroxetine in het lichaam tot stand komt; de farmacodynamiek. De werking van paroxetine wordt hierbij vergeleken met de andere SSRI’s. Vervolgens wordt bekeken hoe paroxetine door het lichaam wordt opgenomen en verwerkt; de farmacokinetiek. Ook de verschillen tussen individuen zullen hier besproken worden.
4.1 Farmacodynamiek
Paroxetine werkt op het serotonine transportereiwit. Het serotonine
transportereiwit (SERT) transporteert serotonine uit de synaptische spleet de neuron in. Alle SSRI’s binden selectief aan de SERT waardoor de SERT effectief geblokkeerd wordt. Hierdoor wordt de heropname van serotonine geremd waardoor er zich meer serotonine in de synaptische spleet bevindt (figuur 1). Mogelijk binden enkele SSRI’s ook aan een allosterische bindingsplaats van de SERT waardoor deze abnormaal gaat
functioneren. Een allosterische bindingsplaats is een bindingsplaats op het
transportereiwit die bij activatie een ruimtelijke wijziging induceert bij de primaire bindingsplaats. Het onderlinge verschil in de effecten van SSRI’s wordt onder andere veroorzaakt door een verschil in farmacodynamiek. Behalve een hoge affiniteit voor de SERT hebben SSRI’s mogelijk ook een lichte affiniteit voor andere monoamine
transportereiwitten zoals het norepinephrine transportereiwit (NET) of het dopamine transportereiwit (DAT). Paroxetine heeft relatief een zeer hoge affiniteit voor de SERT en een lichte affiniteit voor de NET. Ook bindt paroxetine aan een allosterische
bindingsplaats van de SERT. Paroxetine is één van de meest potente SSRI’s (Stahl, 2008; GlaxoSmithKline, 2012).
Figuur 1: De SSRI blokkeert de SERT waardoor
er minder serotonine opgenomen wordt. De mate waarin serotonine aanwezig is in de synaptische spleet stijgt hierdoor (Lattimore, Donn, Kaciroti, Kemper, Neal, Vazquez, 2005).
Een verminderde SERT functie is bij muizen gecorreleerd aan een verminderde agressie (Homberg, Pattij, Janssen, Ronken, de Boer, Schoffelmeer, Cuppen, 2007). In het onderzoek worden muizen onderzocht met slechte, matige en normale werking van de SERT. Hoe beter de SERT werkt hoe minder serotonine er in de synaptische spleet is en hoe hoger de agressie is.
Wanneer gekeken wordt naar de functie van de SERT bij mensen blijkt de relatie complexer. Purselle en Nemeroff (2003) beschrijven 29 post-‐mortem onderzoeken naar hersenweefsel bij suïcidale personen. In deze review komt naar voren dat veertien van de genoemde onderzoeken een verminderde werking van de SERT laten zien. Hier tegenover staan twaalf onderzoeken die geen verschil tonen en drie onderzoeken die stelden dat de werking van de SERT juist verhoogd is bij suïcidale personen. De
onderzoekers concludeerden dat de werking van de SERT een rol speelt bij suïcide maar dat de mate waarin de SERT invloed heeft onduidelijk blijft.
Het feit dat paroxetine de SERT blokkeert en daardoor het serotoninegehalte in de synaptische spleet verhoogt ondersteunt de theorie dat paroxetine agressie kan doen verminderen. Paroxetine verschilt met andere SSRI’s doordat het een zeer hoge affiniteit heeft voor de SERT en daardoor erg selectief de SERT blokkeert (Stahl, 2008). Een verhoogde werking van de SERT kan echter ook samenhangen met een verhoging van agressie. De werking van de SERT hangt daarom wel samen met agressie maar er kunnen geen eenduidige conclusies over getrokken worden.
4.2 Farmacokinetiek
Andere verschillen in de effecten tussen verschillende SSRI’s zouden veroorzaakt kunnen worden door verschillende farmacokinetische eigenschappen zoals de
