1
Het Langdurige Effect van Methylfenidaat op Comorbide
Depressie- en Angstsymptomen bij Kinderen en Volwassenen
met Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder
Leonie Stassen (10204156)
Begeleidster: Dr. Hyke Tamminga
Externe begeleidster: Michelle Solleveld (MSc)
Onderzoeksinstelling: Academisch Medisch Centrum Amsterdam Aantal woorden: 7679
2 Inhoudsopgave Abstract p. 3 Inleiding p. 4 Methode p. 11 Resultaten p. 18 Discussie p. 24 Literatuurlijst p. 30
3
Abstract
Het aantal kinderen dat Ritalin (methylfenidaat, MPH) voorgeschreven krijgt om ADHD-symptomen te verminderen, neemt de laatste jaren sterk toe. Dit leidt tot veel discussie, onder andere over het langdurige effect van MPH op de hersenen. Tevens is bekend dat ADHD vaak gepaard gaat met comorbiditeit, zoals depressie en angst. In de huidige studie werd daarom het langdurige effect van MPH, na 16 weken behandeling en een medicatievrije week, op comorbide depressie- en angstsymptomen bij 50 jongens en 49 mannen onderzocht. Tevens werd bestudeerd of deze symptomen effect hadden op de behandeling tegen ADHD-symptomen. De helft van de deelnemers ontving hierbij MPH-behandeling en de andere helft placebobehandeling. De mate van ADHD, depressie- en angstsymptomen werd zowel voorafgaand aan behandeling, als één week na behandeling gemeten aan de hand van vragenlijsten. MPH-behandeling verminderde de mate van depressie- en angstsymptomen niet. Deze symptomen namen echter wel af bij kinderen uit beide groepen. Tevens werd gevonden dat een hoge mate van hyperactiviteit samenhing met een hoge mate van depressie bij kinderen. Bij volwassenen daarentegen, blijkt een hoge mate van ADHD samen te hangen met een hoge mate van angst. Tot slot werd gevonden dat depressie- en angstsymptomen voorspellend waren voor de afname van ADHD-symptomen bij volwassenen die MPH-behandeling ontvingen. De bevindingen tonen aan dat MPH geen langdurig effect heeft op comorbide depressie- en angstsymptomen, maar dat volwassenen met een hoge mate van comorbide depressie- en angstsymptomen meer baat lijken te hebben bij MPH-behandeling.
4
Inleiding
Attention–Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is een ontwikkelingsstoornis die vaak tot uiting komt in de vroege jeugd. ADHD gaat gepaard met aandachtsproblemen, impulsiviteit en/of hyperactiviteit, wat leidt tot problemen in het dagelijks leven. Hierin zijn drie subtypes te onderscheiden, namelijk het onoplettende type waarbij aandachtproblemen op de voorgrond staan (ADD), het hyperactieve/impulsieve type en het gecombineerde type (APA, 2013). Over de etiologie van deze stoornis zijn nog onduidelijkheden, wel lijken allerlei verschillende factoren een rol spelen, zoals psychosociale, omgevings-, genetische en biologische factoren. De wereldwijde prevalentie van ADHD bij kinderen wordt geschat op ongeveer 7.2% (Thomas, Sanders, Doust, Beller & Glasziou, 2015). Bij ongeveer 30- 40% van de kinderen met ADHD blijven de symptomen aanwezig tot de jongvolwassenheid, waardoor de prevalentie bij volwassenen lager ligt, namelijk rond de 2.5% (VanderEycken, Hoogduin & Emmelkamp, 2008; Simon, Czobor, Bálint, Mészáros & Bitter, 2009). Mannen hebben anderhalf keer zoveel kans om ADHD te ontwikkelen dan vrouwen (Fayyad et al., 2007).
Uit onderzoek is gebleken dat kinderen naast de diagnose ADHD vaak een comorbide stoornis hebben, bijvoorbeeld een stemmingsstoornis (Elia, Ambrosini & Berrettini, 2008; Lee et al., 2016). Zo blijkt ongeveer 25% van de kinderen met ADHD comorbide depressie- en angstsymptomen te ervaren (Gezondheidsraad, 2000). Tevens is aangetoond dat depressie veertien keer en angst achttien keer vaker voorkomen bij kinderen met ADHD vergeleken met kinderen zonder ADHD (Larson, Russ, Kahn & Halfon, 2011). Verder blijkt uit een studie van Kessler et al. (2006) dat uit een groep van 159 volwassenen met ADHD 38.8% een stemmingsstoornis had en 47.1% een angststoornis. Vergeleken met volwassenen zonder ADHD was dit respectievelijk 11.1% en 19.5%. Ook blijkt uit een longitudinale studie van Michielsen et al. (2013), dat volwassenen die een hoge mate van ADHD-symptomen rapporteerden, ook meer depressie- en angstsymptomen rapporteerden. Deze comorbiditeit kan
5
mogelijk vanuit drie perspectieven verklaard worden, namelijk vanuit sociaal, symptomatisch en genetisch perspectief. Mensen met ADHD blijken vaker negatieve gebeurtenissen mee te maken, zoals falen op school of gestraft worden voor afwijkend gedrag, waardoor ze zich sneller depressief of angstig voelen (Ostrander & Herman, 2006; Schatz & Rostain, 2006; Herman, Lambert, Lalongo, & Ostrander, 2007). Tevens is er sprake van een overlap van symptomen. Zowel depressie als ADHD gaan gepaard met concentratieproblemen en een toename van prikkelbaarheid en onrust (Vandereycken et al., 2008). Daarnaast blijkt uit een studie van Cole, Ball, Martin, Scourfield, & Mcguffin (2009) dat dezelfde genen betrokken zijn bij het tot uiting komen van ADHD en depressie.
Het aantal kinderen dat met ADHD wordt gediagnostiseerd en daarbij medicatie voorgeschreven krijgt, neemt de laatste jaren sterk toe. Het aantal voorschriften voor ADHD- medicatie steeg in 2011 tot meer dan één miljoen, waarbij het vooral 10 tot 12 jarigen zijn die gebruik maken van deze middelen (Centraal Bureau voor de Statistiek, 2012). Het type medicatie dat het meest wordt voorgeschreven voor ADHD-symptomen is methylfenidaat (MPH), een stimulantium ook wel bekend onder de merknaam Ritalin, dat inwerkt op het dopaminesysteem (Trimbos instituut, 2005; Centraal Bureau voor de Statistiek, 2012). Eerder onderzoek vond dat de functionaliteit en structuur van het dopamine systeem van kinderen en volwassenen met ADHD, afwijkend is vergeleken met de gezonde populatie (Weyandt, Swentosky & Gudmundsdottir 2013). MPH blokkeert dopamine (DA) transporters in de synaps waardoor de heropname van DA geblokkeerd wordt en de hoeveelheid extracellulaire DA stijgt. De stijging van DA, met name in het striatum, lijkt voor een afname van ADHD-symptomen te zorgen (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2012). Ongeveer 65-75% van de kinderen profiteert van behandeling met stimulantia, zoals MPH, waarbij ADHD-symptomen lijken te verminderen en leerprestaties verbeteren (VanderEycken et al., 2008).
6
De toename van het aantal kinderen dat medicatie voorgeschreven krijgt, wekt discussies op en leidt tot de vraag welk effect medicatie, zoals MPH, heeft op de ontwikkeling van het brein. Schrantee et al. (2016) probeerden deze vraag te beantwoorden en vonden één week na het staken van behandeling een verschillend effect van zestien weken behandeling met MPH op de hersenen tussen kinderen (10-12 jaar) en volwassenen (23-40 jaar). In de huidige studie is data van dezelfde deelnemersgroep geanalyseerd. Uit de resultaten bleek een toename in doorbloeding van de thalamus en het striatum bij kinderen die met MPH behandeld waren, maar niet bij kinderen die met placebo behandeld waren. Dit effect werd niet gevonden bij volwassenen. Mogelijk wijzen deze erop dat MPH alleen een langdurig effect heeft op het dopaminecircuit in een ontwikkelend brein, dit zal echter nader onderzocht moeten worden.
In de eerder genoemde literatuur is beschreven dat kinderen met ADHD vaak comorbide depressie- en angstsymptomen hebben, wat de vraag oproept wat het effect van ADHD medicatie op deze symptomen is en of comorbiditeit het effect van MPH op ADHD-symptomen beïnvloedt. Zo is bijvoorbeeld bekend dat comorbiditeit mogelijk de werking van MPH op ADHD-symptomen beïnvloedt en hebben mensen met comorbide depressie- en/of angstsymptomen daardoor meer of minder baat bij medicatie (March et al., 2000). Goez, Beck-Bennet & Zelnik (2007) stellen dat dit mogelijk veroorzaakt wordt door onderliggende biologische en pathofysiologische verschillen tussen mensen met ADHD én comorbiditeit, vergeleken met mensen die ADHD zonder comorbiditeit hebben. Dit kan ertoe leiden dat men anders en vaak zelfs negatief, reageert op MPH-behandeling. De bovengenoemde informatie stelt verder dat MPH mogelijk een langdurig effect heeft op het dopaminesysteem in het ontwikkelende brein en dat er een relatie is tussen dopamine, depressie en angst. Dit leidt tot de vraag of MPH-behandeling mogelijk comorbide depressie- en angstsymptomen doet verminderen.
7
Naar de acute effecten van MPH op depressie en angst zijn meerdere studies gedaan. Mattos, Louzã, Palmini, Reis de Oliveira, & Rocha et al. (2016) vonden dat volwassenen met ADHD, die gedurende twaalf weken werden behandeld met een langwerkende variant van MPH (Osmotic release oral system- methylphenidate; OROS MPH), tijdens behandeling minder angst en depressie en een verbeterde kwaliteit van leven rapporteerden ten opzichte van de baselinemeting. In een studie van Rösler et al. (2010), werden 363 volwassenen gedurende 24 weken behandeld met MPH of placebo. MPH bleek gedurende deze 24 weken emotionele symptomen te verbeteren. Soortgelijke resultaten werden gevonden bij kinderen. Uit een zeer recente studie van Lee et al. (2016) blijkt dat kinderen met ADHD een groter risico hebben op het ontwikkelen van een depressieve stoornis. Echter, wanneer kinderen in het verleden langdurig waren behandeld met MPH, nam dit risico aanzienlijk af. Dit suggereert dat de medicatieduur samenhangt met het risico op een comorbide depressieve stoornis. Verder blijkt uit een studie waar 55 kinderen gedurende drie maanden MPH-behandeling ontvingen, depressie en angstsymptomen significant verminderd waren direct na het stoppen met medicatie (Gürkan et al., 2010). Hetzelfde werd gevonden in een studie van Golubchik, Kodesh, & Weizman (2013) waaruit bleek dat kinderen met ADHD zowel minder ADHD-symptomen, als minder depressie symptomen, vertoonden wanneer dit direct na twaalf weken MPH-behandeling werd uitgevraagd. Daarbij werd gevonden dat naarmate er meer depressiesymptomen aanwezig waren, ADHD-symptomen minder afnamen na behandeling met MPH. Ook comorbide angst blijkt het effect van MPH op ADHD-symptomen te beïnvloeden. Goez, Beck-Bennet & Zelnik (2007) vonden dat meer dan de helft van de kinderen met comorbide angst negatief reageerde op MPH-behandeling, waarbij de score op ADHD-symptomen juist toenam. Hieruit kan geconcludeerd worden dat kinderen met ADHD en comorbide depressie en/of angst minder baat hebben bij MPH-behandeling wanneer er naar een acuut effect wordt gekeken. Dit lijkt echter niet te gelden voor volwassenen. Een
placebo-8
gecontroleerde studie van Spencer et al. (2005) toonde aan dat de werking van zes weken behandeling met MPH op ADHD-symptomen niet werd beïnvloed door psychiatrische comorbiditeit.OokBiederman, Mick, Spencer, Surman, & Faraone (2012) vonden dat wanneer volwassenen in het verleden een depressie- en/of angststoornis hadden, dit niet samenhing met de reactie op OROS-MPH.
Dat MPH effect zou hebben op depressiesymptomen is wellicht te verklaren vanuit het onderliggende neurobiologische mechanisme, wat veronderstelt dat depressie deels wordt veroorzaakt door een tekort aan monoaminen, waaronder dopamine. Meerdere studies wijzen op een rol van het dopaminesysteem bij depressie, wat ondersteund wordt door het feit dat sommige antidepressiva, zoals fluoxetine, ook invloed hebben op het dopaminesysteem (Dailly, Chenu, Renard, & Bourin, 2004). Tevens stellen Dunlop & Nemeroff (2007) dat depressie veroorzaakt wordt door het disfunctioneren van dopamine in het brein. Dit baseren zij op de bevinding dat medicatie die direct inwerkt op dopamine neuronen of receptoren, effectief blijkt te zijn tegen depressie, en op resultaten van dierstudies die aantoonden dat depressie afneemt na het manipuleren van de dopamine neurotransmissie (Dunlop & Nemeroff, 2007). Over de precieze relatie tussen dopamine en depressie is echter nog veel onduidelijkheid, evenals over de relatie tussen dopamine en angst. Een dierstudie van Moraga-Amaro, Gonzalez, Pacheco, & Stehberg (2014) toonde aan dat een verstoring van de dopamine receptor type 3 (D3R), leidde tot symptomen van depressie en angst bij muizen. Wel blijkt dopamine ook een rol te spelen bij de remming vanuit de mediale prefrontale cortex op de output van de amygdala en de connectiviteit tussen de basolaterale en centrale nuclei van de amygdala (De la Mora, Gallegos-Cari, Arizmendi-García, Marcellino, & Fuxe 2010). De amygdala is van groot belang voor het verwerken van emoties, wat gebeurt dankzij snelle verbindingen met vele andere hersengebieden. Zo speelt de amygdala een belangrijke rol bij het tot stand komen en reguleren van angst (Gazzaniga, Ivry & Mangun, 2014). Gelet op het feit dat dopamine de werking van
9
de amygdala beïnvloedt maakt het aannemelijk dat MPH-behandeling effect heeft op comorbide angstsymptomen.
Zoals hiervoor beschreven, hebben eerdere studies met name het acute effect van MPH op depressie en angst onderzocht. Er zijn echter geen eerdere studies bekend die de langdurige effecten van MPH op depressie- en angstsymptomen hebben bestudeerd, bijvoorbeeld door de nametingen na het stoppen met behandeling plaats te laten vinden. Op deze manier kan onderzocht worden of MPH, wanneer dit volledig door het lichaam is afgebroken, een langdurig effect heeft op depressie- en angstsymptomen. Tevens was de huidige studie placebo-gecontroleerd, wat in veel voorgaande studies niet het geval was. Door de resultaten tussen deze groepen te vergelijken, kan men de daadwerkelijke werking van MPH nauwkeuriger bestuderen.
Op basis van de bovengenoemde literatuur over het langdurige effect van MPH op de doorbloeding van het dopaminesysteem bij kinderen (Schrantee et al. 2016), de relatie tussen dopamine, depressie en angst (Dailly et al., 2004 & De la Mora et al., 2010) en de literatuur over acute effecten van MPH op depressie- en angstsymptomen (Gürkan et al., 2010; Golubchik et al., 2013; Lee et al., 2016) werd verondersteld dat behandeling met MPH bij kinderen met ADHD niet alleen ADHD-symptomen doet afnemen, maar mogelijk ook een langdurig positieve invloed heeft op depressie- en angstsymptomen bij kinderen. Ondanks het feit dat eerdere studies een acuut positief effect van MPH op depressie- en angstsymptomen bij volwassenen vonden, werd op basis van de resultaten van Schrantee et al. (2016) verondersteld dat dit effect bij volwassenen niet langdurig is.
Tevens wijst voorgaande literatuur uit dat ADHD vaak gepaard gaat met comorbiditeit en dat mensen met ADHD een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van een stemmingsstoornis (Gezondheidsraad, 2000; Kessler et al., 2006; Larson et al., 2011, Elia, Ambrosini, Berrettini, 2008; Lee et al., 2016). Op basis hiervan werd verondersteld dat er een
10
positieve samenhang is tussen ADHD-symptomen en comorbide depressie- en angstsymptomen, zowel bij kinderen als bij volwassenen.
Verder blijkt uit eerder onderzoek dat kinderen acuut wellicht minder profiteren van MPH-behandeling wanneer er sprake is van comorbide depressie- en angstsymptomen (Goez et al., 2007; Golubchik et al., 2013). Deze bevindingen maken het aannemelijk dat dergelijke symptomen voorspellend zijn voor een verminderde respons van ADHD-symptomen op MPH-behandeling bij kinderen. Op basis van literatuur met betrekking tot volwassenen, waarin werd gevonden dat de werking van MPH op ADHD-symptomen niet werd beïnvloed door comorbide symptomen (Spencer et al., 2005; Biederman et al., 2012) en het artikel over langdurige effecten van Schrantee et al. (2016), werd verondersteld dat depressie- en angstsymptomen de langdurige werking van MPH-behandeling op ADHD-symptomen bij volwassenen niet voorspellen.
Om de bovengenoemde hypothesen te toetsen, werden in de huidige studie 50 jongens en 49 mannen met ADHD van alle subtypes at random worden toegewezen aan een groep die MPH-behandeling ontvangt, of een groep die placebobehandeling ontvangt. De mate van ADHD, depressie- en angstsymptomen werden gemeten aan de hand van vragenlijsten. Om de langdurige werking van MPH op depressie-en angstsymptomen te meten, werden deze vragenlijsten op twee momenten afgenomen, zowel voor het starten van 16 weken behandeling, als één week na het stoppen met behandeling, wanneer MPH volledig door het lichaam is afgebroken.
Op basis van de eerder genoemde literatuur en hypothesen, volgden er drie verwachtingen. Allereerst werd verwacht dat kinderen, na 16 weken MPH-behandeling en één week medicatiestop, minder hoog scoren op depressie- en angstsymptomen vergeleken met kinderen die placebobehandeling ontvangen. Voor volwassenen daarentegen, werd verwacht dat na 16 weken behandeling met MPH, er geen blijvend effect is van MPH op depressie- en
11
angstscores. De volwassen MPH-groep en placebogroep zullen naar verwachting dus niet van elkaar verschillen wat betreft de verandering in depressie- en angstscores tussen de voor- en nameting. Ten tweede werd verwacht dat hoge scores op depressie- en angstsymptomen op de voormeting samenhangen met een hoge score van ADHD-symptomen op de voormeting, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Tot slot werd verwacht dat een hoge mate van depressie- en angstsymptomen voorspellend zijn voor een minder grote afname van ADHD symptomen op de nameting bij kinderen die behandeld werden met MPH, maar niet bij kinderen die placebo-behandeling ontvingen. Voor volwassenen werd verwacht dat de verandering van ADHD-symptomen niet voorspeld werd door de score op depressie- en angstADHD-symptomen, zowel in de MPH-groep als in de placebogroep.
Methode
Deelnemers
De huidige studie maakt onderdeel uit van The effects of Psychotropic drugs On Developing brain (ePOD) studie. Voor deze studie werden jongens met een leeftijd tussen de 10 en 12 jaar en mannen tussen de 23 en 40 jaar geïncludeerd. Deelnemers werden geworven middels klinische programma’s op de afdeling Psychiatrie van de Bascule/AMC in Amsterdam, het Psychiatrie Centrum Triversum in Alkmaar en PsyQ in Den Haag. Allen werden zij door een ervaren psychiater gediagnostiseerd met ADHD, waarbij er sprake is van zowel aandachtsproblemen als hyperactiviteit en impulsiviteit. De diagnose werd voor het onderzoek bevestigd middels Nederlandse vertalingen van de Diagnostic Interview Schedule for Children (NIMH-DISC-IV; Ferdinant & van der Ende, 1998) en de Diagnostic Interview for ADHD in Adults (DIVA; Kooij & Francken, 2010). Exclusiecriteria waren: een comorbide as-I stoornis waar medicatie voor nodig is, eenverleden met ernstige neurologische of medische
12
aandoeningen (waaronder hersenschade, tics en epilepsie), een IQ lager dan 80, huidig of in het verleden gebruikte medicatie die van invloed is op het dopaminesysteem zoals neuroleptica, antipsychotica, D2/D3 agonisten (voor volwassenen wordt daarmee bedoeld voor het 23e levensjaar), huidig of in het verleden afhankelijkheid van drugs die van invloed is op het dopaminesysteem (bijvoorbeeld MDMA, cocaïne of LSD), contra-indicaties voor MPH behandeling (bijvoorbeeld cardiovasculaire ziekten, suïcidaliteit, psychose, Tourette syndroom), contra-indicaties voor MRI en prenataal gebruik van stimulantia door de moeder van de patiënt (Bottelier et al., 2014). Deelnemers werden at random toegewezen aan ofwel de placebo conditie, of de MPH-conditie.
Materialen
ADHD-symptomen bij kinderen werden gemeten aan de hand van de Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij kinderen 6 tot en met 16 jaar (VvGK6-16; Oosterlaan, Scheres, Antrop, Roeyers & Sergeant 2000). Deze vragenlijst bestaat uit 42 gedragsbeschrijvingen waarbij wordt beoordeeld in hoeverre deze toepasbaar zijn op het kind. ADHD wordt gemeten aan de hand van twee sub-schalen, namelijk aandachttekort (9 items) en hyperactiviteit/impulsiviteit (9 items). Twee andere sub-schalen beogen de mate van aanwezigheid van een oppositioneel opstandige stoornis en gedragsstoornis te meten (Oosterlaan et al., 2000). Deze zullen in de huidige studie niet gebruikt worden. De VvGK wordt ingevuld door de ouders. Items worden beoordeeld door middel van een 4-punt Likert schaal, waarbij 0 = helemaal niet tot 4 = heel veel. Per item wordt een score tussen de 0 en 3 toegekend, waarbij een hogere score wijst op meer problematiek. In de huidige studie zijn de totaalscores gebaseerd op de twee schalen die ADHD meten, totaalscores variëren tussen de 0 en 54. Voorbeelden van items zijn ‘Praat vaak aan één stuk door’ en ‘Heeft vaak moeite aandacht vol te houden bij taken of spel’. Normscores worden onderverdeeld in klinische, subklinische en niet afwijkende scores. De betrouwbaarheid en validiteit zijn goed bevonden met alpha’s tussen de .88 en .94 (Oosterlaan, Scheres, Antrop,
13
Roeyers & Sergeant, 2008). De betrouwbaarheid werd eveneens door Commissie Testaangelegenheden Nederland (COTAN) beoordeeld als voldoende en de begripsvaliditeit als goed (COTAN beoordeling, 2008). Tevens werd de interne consistentie als goed beoordeeld voor de subschalen aandachttekort, hyperactiviteit/impulsiviteit en oppositioneel opstandige stoornis in een non-klinische groep (n= 1607, α= .88) (Oosterlaan et al., 2000).
Om depressie symptomen bij kinderen te meten is gebruik gemaakt van de Nederlandse vertaling van de Children’s Depression Inventory (CDI; Kovacs, 1992; bewerkt door Timbremont, Braet & Roelofs, 2008). De CDI is een zelf-rapportage vragenlijst bestaande uit 27 items, die depressie bij kinderen en adolescenten tussen de 7 en 17 jaar beoogt te meten. Gevraagd wordt om bij elk item één uitspraak te kiezen uit drie uitspraken die het best de stemming van de afgelopen twee weken representeert. Voorbeelditems zijn ‘Ik ben soms verdrietig’, ‘Ik ben vaak verdrietig’, ‘Ik ben altijd verdrietig’ en ‘Ik zie er goed uit’, ‘Sommige dingen aan mij zien er lelijk uit’, ‘Ik zie er lelijk uit’. Uitspraken worden gescoord met 0, 1 of 2, zodat er een totaalscore berekend kan worden tussen de 0 en 54, waarbij een hogere score correspondeert met een hogere mate van depressie. Scores ≥ 16 wijzen op een matige tot ernstige depressie. De interne consistentie van de CDI blijkt α = .86 in een klinische sample (Timbremont, Braet & Roelofs 2008). De COTAN beoordeelde de test-hertest betrouwbaarheid als goed (r =.81). De betrouwbaarheid en de begripsvaliditeit van deze vragenlijst zijn als voldoende beoordeeld (COTAN beoordeling, 2009).
Angst symptomen werden gemeten door middel van Nederlandse versie van de Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED; Birmaher et al., 1997; vertaald door Muris, Bodden, Hale, Birmaher & Mayer, 2007). Dit is een zelf-rapportage vragenlijst bestaande uit 69 items, die de aanwezigheid van angstsymptomen meet bij kinderen tussen de 7 en 19 jaar oud. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen verschillende angststoornissen, waaronder paniek, met 13 items, sociale fobie, met 7 items, obsessief-compulsieve stoornis,
14
met 9 items, posttraumatische stress, met 4 items, gegeneraliseerde angst, met 9 items, separatieangst, met 12 items en specifieke fobieën, waaronder 3 items voor dieren, 7 items voor medische fobieën en 5 items voor situationele fobieën. De mate waarin een symptoom wordt ervaren wordt gescoord van 0 tot 2, waarbij 0 staat voor zelden, 1 voor soms en 2 voor vaak. Totaalscores variëren tussen de 0 en 207, waarbij een hoge score correspondeert met een hoge mate van angst. Scores ≥ 25 wijzen op een matige tot ernstige aanwezigheid van angstsymptomen. Voorbeelden van items zijn ‘Als ik bang ben, vind ik het moeilijk om adem te halen’ en ‘Ik ga niet graag naar school’. De interne consistentie voor een niet klinische normgroep is goed (n = 1011, α = .92) evenals de test-hertest betrouwbaarheid (α = .81) (Muris et al., 2007). De betrouwbaarheid van de SCARED werd als voldoende beoordeeld, evenals de criteriumvaliditeit. De begripsvaliditeit is goed bevonden (COTAN beoordeling, 2007).
ADHD-symptomen bij volwassenen werden gemeten met behulp van een Nederlandse vertaling van de ADHD-Rating Scale (ADHD-RS; Rösler et al., 2006). Deze vragenlijst werd samengesteld op basis van de DSM-IV criteria voor ADHD door Kooij & Buitelaar
(1997). Deze vragenlijst bestaat uit 23 items met betrekking tot de afgelopen zes maanden. Deze items beogen symptomen te meten op het gebied van aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit zoals deze staan omschreven in de DSM-IV. Items worden beoordeeld tussen de 0 en de 3, waarbij 0 ‘nooit of zelden’ representeert en 3 ‘erg vaak’. Totaalscores variëren tussen de 0 en 69, waarbij een hoge score een hoge mate van ADHD-symptomen indiceert. Voorbeelden van items zijn ‘Ik voel me rusteloos’ en ‘Ik ben snel afgeleid’. De test-hertest betrouwbaarheid van de ADHD-RS werd als voldoende beoordeeld (r =.85) en de interne consistentie als goed (α=.92). De convergente en divergente validiteit zijn voldoende (Rösler et al., 2004; DuPaul, Power, Anastopoulos & Reid, 1998).
Depressieve symptomen werden gemeten aan de hand van de Nederlandse vertaling van de Beck Depression Inventory (BDI-II; Beck, Steer & Brown, 1996; vertaald door van der Does,
15
2002). Dit is een zelf-rapportage vragenlijst bestaande uit 21 uitspraken. Hierbij geeft men aan welke uitspraak het beste van toepassing is op de afgelopen twee weken. Alle items worden gescoord tussen de 0 en de 3, waarbij een hoge totaalscore een hoge mate van depressie indiceert. Totaalscores variëren tussen de 0 en 63, waarbij scores ≥ 20 een matige tot ernstige depressie indiceren. Een voorbeeld van een item is ‘Huilen’ waarbij men kiest uit de volgende antwoorden: ‘0= ik huil niet meer dan vroeger’ , ‘1= ik huil meer dan vroeger’, ‘2= ik huil om elk klein ding’ , ‘3= ik wil graag huilen, maar ik kan het niet’. De COTAN beoordeelde de begripsvaliditeit van deze vragenlijst als voldoende en de betrouwbaarheid als goed. De interne consistentie is goed bevonden (α= .92 bij patiënten en α= .88 bij gezonde controles). Ook de test-hertest betrouwbaarheid van deze vragenlijst is als goed beoordeeld (r = .82). De criteriumvaliditeit is onvoldoende onderzocht (COTAN beoordeling, 2004).
Om de mate van angst bij de volwassen deelnemers te meten, werd gebruik gemaakt van de Nederlandse vertaling van de Beck Anxiety Inventory (BAI; Beck, Epstein, Brown & Steer, 1988; Nederlandse vertaling; Pearson, 2015). Deze zelf-rapportage vragenlijst bestaat uit 21 items die symptomen van angst in de afgelopen week screent. Items worden beoordeeld tussen de 0 en de 3, waarbij 0 ‘totaal niet’ is en 3 ‘heel erg’. Totaalscores variëren tussen de 0 en 63, waarbij een hoge score een hoge mate van angst indiceert. Scores ≥ 17 indiceren een matige tot ernstige aanwezigheid van angstsymptomen. Voorbeelden van items, ofwel symptomen, zijn ‘Moeite met ademhalen’ en ‘Angst om de controle te verliezen’. De interne consistentie van de BAI is hoog (α= .92), evenals de test-hertest betrouwbaarheid. De concurrent en discriminante validiteit zijn goed (Beck, Epstein, Brown & Steer, 1988).
Procedure
Alvorens deelnemers aan de studie konden deelnemen, werden zij geacht een informed consent te ondertekenen. Bij kinderen werd dit ondertekend door beide ouders of voogden. Hierna kon
16
er gestart worden met deelname, waarbij eerst de vragenlijsten werden ingevuld in een rustige ruimte. Kinderen deden dit samen met de onderzoeker, volwassenen vulden de vragenlijsten zelf in. Dit werd gedaan voordat er met de behandeling werd gestart en één week na 16 weken behandeling. Deelnemers werden vervolgens at random toegewezen aan ofwel de placebo conditie, of de MPH-conditie. Medicatie werd voorgeschreven door de psychiater onder dubbel-blinde condities, waarbij de MPH dosering werd bepaald aan de hand van het lichaamsgewicht. De startdosering voor kinderen was 0.3mg/kg en voor volwassenen 0.5mg/kg, beide 1 tot 2 maal daags. Afhankelijk van de klinische respons, kon de dosering wekelijks oplopen naar 5-10mg per dag met een maximum van 60mg. Daarnaast ontvingen de ouders van kinderen psycho-educatie en de volwassen deelnemers ondergingen een coaching sessie. Gedurende de 16 weken behandeling kregen alle deelnemers vijf controle afspraken, waarbij werd gecontroleerd of zij de medicatie nog gebruikten en of de dosering aangepast diende te worden. Na 16 weken behandeling en een week medicatiestop werden alle deelnemers opnieuw uitgenodigd in het AMC en werden de vragenlijsten wederom afgenomen om te zien of er een verschil is tussen de mate van depressie en angst en de hoeveelheid ADHD-symptomen vergeleken met de voormeting.
Statistische Analyses
De benodigde steekproefgrootte werd a priori berekend middels het programma G*power versie 3.1.9.2 (Faul, Erdfelder, Buchner & Lang, 2009). Op basis van α = .05, een gewenst power van .90 en een gemiddelde effectgrootte (f = .25) (Cohen, 1992), zouden er 23 jongens en 23 mannen per groep (placebo vs MPH) moeten worden geïncludeerd om de hoofdvraag te beantwoorden door middel van een Repeated Measures ANOVA. Om door middel van correlaties te kijken naar de samenhang tussen baseline depressie- en angstsymptomen en baseline ADHD-symptomen, zullen er minimaal 32 kinderen en 32 volwassenen per groep
17
geïncludeerd moeten worden (α = .05, β = .80, gemiddelde effectgrootte ρ = .3). De derde hypothese zal getoetst worden middels een lineaire regressie analyse, waarmee getoetst wordt in welke mate depressie- en angstsymptomen de afname van ADHD-symptomen voorspellen. Voor deze analyse zullen er minimaal 34 kinderen en 34 volwassenen per groep moeten worden geïncludeerd (α = .05, β = .80, gemiddelde effectgrootte f2 = .15). In totaal zullen er dus minimaal 34 deelnemers per groep en 136 deelnemers in totaal nodig zijn om alle hypothesen te toetsten met de beoogde effect grootte en power.
Om het effect van MPH op depressie- en angstsymptomen te bestuderen werden er vier Reapeted Measures ANOVA’s gedaan met een 2 x 2 design (meting: voor vs. na x medicatie: MPH vs. placebo). Omdat de vragenlijsten niet direct vergelijkbaar zijn tussen kinderen en volwassenen worden aparte analyses uitgevoerd met de data van kinderen en met de data van volwassenen, waarbij angstklachten en depressieklachten aparte uitkomstmaten zijn. Verder werd er een Pearson’s correlation berekend om de relatie tussen depressie- en angstsymptomen en ADHD- symptomen op de voormeting te bestuderen. Bij het interpreteren van de correlatiecoëfficiënt werden de volgende richtlijnen gehanteerd: .30 tot .50 indiceert een lage correlatie, .50 tot .70 een middelmatige correlatie en .70 tot .90 een hoge correlatie (Tilburg University, 2017). Door middel van een lineaire regressie analyse werd er gekeken naar de mate waarin depressie- en angstsymptomen op de voormeting, de afname van ADHD-symptomen konden voorspellen. Alle analyses werden uitgevoerd middels het programma Statistical Package for the Social Sciences versie 20 (SPSS/IBM, 201)
18
Resultaten
Beschrijvende statistiek
In totaal werden er 99 deelnemers geïncludeerd, waaronder 50 jongens en 49 mannen. De gemiddelde leeftijd van de kinderen was 11,35 jaar (SD = .864) en van de volwassenen 28,54 jaar (SD = 4,598). In totaal werden er 50 deelnemers at random toegewezen aan de MPH-groep, 25 kinderen en 25 volwassenen, de placebogroep bestond uit 49 deelnemers, waaronder 25 kinderen en 24 volwassenen. Van de kinderen werden er 28 gediagnosticeerd met ADHD van het inattentieve type, één met ADHD van het hyperactive/impulsieve type en 21 met ADHD van het gecombineerde type. Van de volwassenen werden 16 deelnemers gediagnosticeerd met ADHD van het inattentieve type en 33 met ADHD van het gecombineerde type. Kinderen ontvingen gemiddeld 33mg medicatie, variërend tussen de 15mg en 45mg. Bij volwassenen was dit 54mg, variërend tussen de 30mg en 60mg. Wanneer er werd gekeken naar de mate waarin depressie- en angstsymptomen aanwezig waren op de voormeting, werd gevonden dat slechts drie van de 49 kinderen matig tot ernstig scoorden op depressie (6.1%), terwijl er 27 van de 48 kinderen matig tot ernstig scoorden op angst (56%). Wat betreft volwassenen, scoorden drie van de 49 volwassenen matig tot ernstig op depressie (6,1%), voor angst waren dit er negen van de 45 (20%).
Uit voorbereidende analyses kwam naar voren dat data van de CDI, BDI, SCARED en BAI niet normaal verdeeld waren. Deze data werd getransformeerd met behulp van square root, waarna er wel spraken was van een normaalverdeling. Tevens werd er bij elke vragenlijst gecontroleerd voor eventuele outliers. Hierbij waren er geen scores die meer dan twee standaarddeviaties van het gemiddelde afweken. Wel ontbrak er van een aantal deelnemers data, waardoor het aantal deelnemers per analyse verschilt. De mate van ADHD, depressie- en angstsymptomen bij kinderen en volwassenen, verschilde niet significant tussen de
19
medicatiegroepen. Dit werd getoetst door middel van een tweezijdige t-toets (zie Tabel 1 en 2 voor de gemiddelde scores, standaarddeviaties en het aantal deelnemers per vragenlijst).
Tabel 1.
Gemiddelde scores en standaarddeviaties op de vragenlijsten op de voor- en nameting van beide behandelgroepen voor kinderen
Kinderen MPH Placebo voor n Na n voor n na n VvGK 36.64 (6.17) 25 22.95 (9.72) 20 38.72 (8.02) 25 30.30 (9.14) 20 CDI 8.16 (4.31) 25 5.04 (4.58) 23 8.46 (4.62) 24 4.74 (3.08) 23 SCARED 24.21 (14.00) 24 17.61 (16.08) 23 28.25 (16.84) 24 16.88 (11.75) 24
Noot: VvGK= Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij kinderen (ADHD), CDI= Children’s Depression Inventory (Depressie), SCARED= Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (Angst).
Tabel 2.
Gemiddelde scores en standaarddeviaties op de vragenlijsten op de voor- en nameting van beide behandelgroepen voor volwassenen
Volwassenen MPH Placebo voor n Na n voor n na n ADHD-SR 33.32 (9.57) 22 20.86 (6.61) 21 31.78 (9.62) 23 27.35 (7.75) 20 BDI 6.00 (5.39) 25 4.00 (3.45) 21 8.42 (6.05) 24 7.86 (7.74) 22 BAI 8.43 (6.01) 23 6.77 (5.49) 22 9.05 (7.64) 22 7.64 (8.09) 22
Noot: ADHD-RS= ADHD-Rating Scale (ADHD), BDI= Beck Depression Inventory (Depressie), BAI= Beck Depression Inventory (Angst).
20 Hoofdanalyses
Door middel van vier repeated measures ANOVA’s is er gekeken naar het effect van MPH op depressie- en angstsymptomen bij kinderen en volwassenen. Uit de resultaten met betrekking tot kinderen blijkt er een hoofdeffect van meting te zijn, waarbij angstsymptomen significant waren afgenomen op de nameting ten opzichte van de voormeting (F (1, 43) = 22.85, p <.001, ηp2 = .347). De mate van angst verschilde niet tussen de groepen, gelet op het feit dat er geen
hoofdeffect van behandelgroep werd gevonden (F (1, 43) = .199, p = .657, ηp2= .005) . Tevens
werd er geen interactie-effect gevonden tussen meting en behandelgroep (F (1, 43) = .911, p = .345, ηp2 = .021, zie Figuur 1). Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor depressie. Er
werd een hoofdeffect van meting gevonden, waarbij depressiesymptomen significant waren afgenomen op de nameting ten opzichte van de voormeting (F (1, 43) = 59.15, p < .001, ηp2
= .579). Daarnaast werd er geen hoofdeffect voor behandelgroep gevonden (F (1, 43) = .155, p= .696, ηp2 = .004), wat wil zeggen dat depressiescores niet verschilden tussen de
behandelgroepen. Er werd daarentegen geen significant interactie-effect gevonden tussen depressie en behandelgroep (F (1, 43) = .122, p = .728, ηp2 = .003, zie Figuur 1). In tegenstelling
tot de kinderen, blijkt er bij de volwassenen geen significant verschil te zijn tussen de voor- en nameting voor angst en werd er dus geen hoofdeffect van meting gevonden (F (1, 38) = 1.720, p = .198, ηp2 = .043). Ook blijkt er geen hoofdeffect van medicatiegroep te zijn (F (1, 38) = .016,
p = .900, ηp2 = .000) en werd er geen interactie-effect tussen meting en medicatiegroep
gevonden (F (1, 38) = .919, p = .344, ηp2 = .024, zie Figuur 2). Verder blijkt er bij volwassenen ook geen hoofdeffect van depressie te zijn (F (1, 41) = 2.333, p = .134, ηp2 = .134) en geen
hoofdeffect van medicatie (F (1, 41) = 3.401, p = .072, ηp2= .077). Tevens blijkt er geen
interactie-effect tussen depressie en medicatie te zijn (F (1,41) = .056, p = .813, ηp2 = .001, zie
21
Figuur 1. Afname van angst en depressie scores in de MPH- en placebogroep voor kinderen met bijbehorende standaard error
Figuur 2. Afname van angst en depressie in de MPH- en placebogroep voor volwassenen met bijbehorende standaard error
Om te bestuderen of een hoge mate van depressie- en angstsymptomen samenhangt met een hoge mate van ADHD-symptomen op de voormeting, werd er een Pearson’s correlation berekend. Uit de resultaten blijkt dat een hoge score op depressie samenhangt met een hoge score op angst bij kinderen, r = .536, p < .001. Wanneer er werd gekeken naar de samenhang
22
met ADHD-symptomen en daarbij de sub-schalen apart werden gecorreleerd met angst en depressie scores, blijkt een hogere score op depressiesymptomen samen te hangen met een hogere score op de sub-schaal hyperactiviteit (zie Tabel 3). Angst hing daarentegen niet samen met een van de sub-schalen of de ADHD-totaalscore. Wanneer er naar scores van de volwassenen op de voormeting werd gekeken, blijkt een hogere score op depressie samen te hangen met een hogere score op angst, r= .636, p <.001. Daarnaast blijkt dat een hogere score op angst samenhangt met een hogere score op ADHD-symptomen (zie tabel ). Er werd echter geen samenhang tussen depressie en ADHD-symptomen gevonden.
Tabel 3.
Correlaties tussen ADHD-scores en angst en depressie op de voormeting bij kinderen en volwassenen Angst Depressie r p r p Aandachttekort .169 .251 .074 .615 Kinderen Hyperactiviteit/Impulsiviteit .020 .893 .302* .035 Totaalscore .042 .779 .199 .171 Volwassenen .396** .009 .185 .223
Noot: *Significant bij p < .05 ; ** Significant bij p < .01
Tot slot werd er door middel van twee lineaire regressie analyses gekeken naar de mate waarin depressie- en angstsymptomen de verschilscore, tussen de voor- en nameting, in ADHD-symptomen voorspelden. Deelnemers waarvan data ontbrak werden hier door middel van pairwise exclusion uit de analyse gefilterd. Er werd data van 36 kinderen en 35 volwassenen meegenomen in deze analyses. Uit de resultaten met betrekking tot kinderen, blijken depressie-
23
en angstsymptomen samen geen significant deel van de variantie in ADHD-verschilscores te verklaren, zowel in de MPH-groep (F (2, 18) = .542, p = .592, R2= .063), als in de placebogroep (F (2, 18) = .159, p = .854, R2= .019). Wanneer er werd gekeken naar depressie- en angstsymptomen als losse voorspellers in dit model, blijken zij in beide groepen geen significante voorspeller voor de ADHD-verschilscore te zijn (zie Tabel 4). Wat betreft volwassen daarentegen, blijken depressie- en angstsymptomen samen een significant deel van de variantie in ADHD-verschilscores te verklaren in de MPH-groep (F (2, 18) = 5,609, p = .014, R2 = .412), namelijk 41.2 %. In de placebogroep was dit niet het geval (F (2, 17) = .547, p = .590, R2= .068). Wanneer er werd gekeken naar depressie- en angstsymptomen als losse voorspellers in dit model, blijken zij echter geen significante voorspellers voor de ADHD-verschilscore te zijn (zie Tabel 4). Variance Inflation Factors (VIF) van 2.50 en 1.52 tonen echter aan dat angst en depressie onderling hoog blijken te correleren, waardoor er sprake is van multicollineariteit. Om de relatie tussen depressie- en angstsymptomen met de verschilscore van ADHD-symptomen in de volwassen MPH-groep nader te onderzoeken, werden deze voorspellers in een exploratieve analyse los van elkaar geanalyseerd in twee regressie analyses. Uit de resultaten blijkt dat zowel depressiesymptomen (F (1,18) = 5,274, p = .029, R2= .252), als angstsymptomen (F (1,18) = 11,915, p = .003, R2= .412) een significant deel van de variantie in de ADHD-verschilscore voorspellen, waarbij angst de belangrijkste voorspeller blijkt te zijn (41.2%).
24 Tabel 4.
Regressie analyses met depressie- en angstsymptomen als voorspellers voor de verschilscore in ADHD-symptomen bij volwassenen en kinderen in de MPH- en placebogroep
Volwassenen Kinderen B SE B β p B SE B β p Constant 1.79 4.50 .696 -18.58 9.26 .062 MPH Depressie -.09 2.24 -.01 .968 -1.48 3.58 -.12 .685 Angst -5.10 2.44 -.63 .053 1.82 1.77 .29 .318 Constant -2.06 4.08 .621 -9.86 9.55 .317 Placebo Depressie -1.75 1.70 -.32 .321 1.98 3.75 .16 .605 Angst 1.02 1.33 .24 .456 -.80 1.74 -.14 .653
Noot: R2 = .41 (MPH) en R2 = .07 (Placebo) voor volwassenen. R2 =.06 (MPH) en R2 =.02 (Placebo) voor kinderen.
Discussie
In de huidige studie werd de vraag of MPH een langdurig effect heeft op comorbide depressie- en angstsymptomen bij kinderen en volwassenen met ADHD onderzocht. Tevens werd bestudeerd of comorbide depressie- en angstsymptomen voorspellend waren voor de langdurige werking van MPH op ADHD-symptomen. Uit de resultaten kwam naar voren dat MPH geen langdurig effect had op comorbide depressie- en angstsymptomen. In tegenstelling tot volwassenen, rapporteerden kinderen echter wel minder depressie- en angstsymptomen na 16 weken behandeling en een week medicatiestop. Dit was niet afhankelijk van MPH-behandeling, waardoor de eerste hypothese, waarin werd verondersteld dat MPH-behandeling zou leiden tot een afname van depressie- en angstsymptomen bij kinderen, niet bevestigd werd. Daarnaast
25
werd gevonden dat een hoge mate van hyperactiviteit geassocieerd was met een hoge mate van depressie bij kinderen. Wat betreft volwassenen was een hoge mate van ADHD-symptomen geassocieerd met een hoge mate van angst, maar niet met depressie. De tweede hypothese, die stelde dat een hoge mate van depressie, angst en ADHD samenhangen, lijkt daarmee slechts gedeeltelijk bevestigd. Tot slot werd gevonden dat een hoge mate van depressie- en angstsymptomen, voorspellend was voor een grotere afname van ADHD-symptomen bij volwassenen in de MPH-groep. Vooral angstsymptomen bleken voorspellend voor deze afname. De derde hypothese, waarin werd verondersteld dat comorbide depressie- en angstsymptomen voorspellend zijn voor een minder goede werking van MPH op ADHD-symptomen bij kinderen en niet bij volwassenen, wordt daarom niet ondersteund.
De huidige resultaten suggereren dat MPH geen langdurig effect heeft op depressie- en angstsymptomen bij kinderen en volwassen. Depressie- en angstsymptomen namen wel af bij kinderen, maar dit werd niet veroorzaakt door MPH, gelet op het feit dat dit ook werd gevonden in de placebogroep. Dit indiceert dat er een placebo-effect werd gevonden. Een mogelijke verklaring voor de afname van depressie- en angstsymptomen, is dat kinderen met ADHD meer problemen hebben met sociale interacties en academische vaardigheden dan kinderen zonder ADHD, wat leidt tot een hogere mate van depressie en angst (Ostrander & Herman, 2006; Schatz & Rostain, 2006; Herman et al., 2007). Dat deze symptomen na 16 weken behandeling sterk verminderd waren in beide groepen, komt mogelijk door het feit dat kinderen voor het eerst een diagnose kregen en een vorm van behandeling ontvingen, waardoor ADHD-symptomen afnamen en daarmee ook de comorbide depressie- en angstADHD-symptomen. Tevens is het mogelijk dat er hierdoor meer begrip vanuit de omgeving werd getoond, wat ook tot een afname van deze symptomen kan leiden. Deze theorie zal nader onderzocht moeten worden, ook gezien het feit dat er in de huidige studie geen afname van depressie- en angstsymptomen werd gezien bij volwassenen. Mogelijk is dit te verklaren doordat er in de huidige
26
deelnemersgroep maar weinig volwassenen met een hoge mate van comorbide depressie- en angstsymptomen zaten.
Verder werd er in de huidige studie gevonden dat een hoge mate van depressie samenhing met een hoge mate van hyperactiviteit bij kinderen. Mogelijk komt dit doordat kinderen met een hoge mate van hyperactiviteit sneller in de problemen komen en meer negatieve ervaringen doormaken, vergeleken met kinderen die relatief rustiger zijn. Zo vonden Oswald et al. (2016) dat adaptieve vaardigheden een mediërende rol spelen bij de relatie tussen hyperactiviteit/impulsiviteit en depressie. Wellicht leiden slechte adaptieve vaardigheden, bijvoorbeeld in communicatie met andere kinderen, tot meer depressieve gevoelens bij kinderen met ADHD. Ook worden deze bevindingen ondersteund door het idee dat zowel depressie als ADHD gepaard gaan met een toename van prikkelbaarheid en onrust (Vandereycken et al., 2008). Wel dient opgemerkt te worden dat de gevonden relatie tussen hyperactiviteit en depressie relatief zwak was (r =.302) en dat er maar drie kinderen waren met een matig tot hoge mate van depressie. Mogelijk wijst dit op een toevalsbevinding, waardoor men niet teveel betekenis aan deze bevinding kan toekennen.
Dat er echter geen relatie tussen angst en ADHD werd gevonden is opmerkelijk, gezien het feit dat veel kinderen matig tot ernstig scoorden op angst (56%) en eerdere literatuur rapporteert dat ADHD vaak gepaard gaat met angstsymptomen (Elia, Ambrosini & Berrettini, 2008; Lee et al., 2016; Gezondheidsraad, 2000). Het is mogelijk dat angstsymptomen bij deze relatief jonge kinderen eerder samenhingen met spanningen rondom het krijgen van een diagnose en het krijgen van behandeling, dan met ADHD-symptomen. Dit pleit echter tegen het idee dat comorbiditeit bij ADHD veroorzaakt wordt door bijvoorbeeld problemen op sociaal gebied, die ontstaan door de ADHD-symptomen (Ostrander & Herman, 2006; Schatz & Rostain, 2006; Herman, Lambert, Lalongo, & Ostrander, 2007). Tevens waren er 13 kinderen die na behandeling nog steeds matig tot ernstige angstsymptomen rapporteerden. Gelet op het
27
feit dat veel kinderen matig tot ernstig scoren op angst, maar hier op symptoomniveau geen relatie tussen werd gevonden, wil niet zeggen dat deze relatie er niet is. Mogelijk zijn ouders bij het invullen van de VvGK, goed in het aangeven of hun kind aan het lage of hoge eind van ADHD-symptomen zit, maar is het onderscheid tussen deze hoge scores niet zo informatief. Gelet op het feit dat vrijwel alle kinderen veel ADHD-symptomen hadden, is het moeilijk vast te stellen in welke mate hoge ADHD-scores samenhangen met een hoge mate van angst.
Bij volwassenen daarentegen, werd gevonden dat een hoge mate van ADHD-symptomen samenhing met een hoge mate van angst, maar niet met depressie. Zoals al eerder werd besproken, is dit mogelijk te verklaren doordat slechts drie van de 49 volwassen deelnemers (6.1%), matig tot ernstig scoorden op de depressievragenlijst. Voor angst waren dit er meer, namelijk negen van de 45 volwassenen (20%), waardoor er mogelijk wel een samenhang tussen de mate van angst en ADHD-symptomen werd gevonden. Tevens kwamen soortgelijke bevindingen naar voren in de studie van Kessler et al. (2006). Gevonden werd dat 38,8% van de 159 volwassenen met ADHD een stemmingsstoornis had en 47,1% een angststoornis. Dit wijst erop dat ADHD vaker gepaard gaat met angst dan met depressie, waardoor er wellicht geen samenhang werd gevonden tussen depressie- en ADHD-symptomen in de huidige deelnemersgroep. Wel dient men rekening te houden met het feit dat de gevonden relatie relatief zwak was (r = .396) en dient men deze resultaten wederom met voorzichtigheid te interpreteren.
Tot slot werd gevonden dat depressie- en angstsymptomen voorspellend waren voor de afname van ADHD-symptomen bij volwassenen in de MPH-groep, waarbij een hoge mate van deze symptomen voorspellend was voor een grotere afname van ADHD-symptomen. Dit is niet in lijn met eerdere literatuur, waaruit naar voren kwam dat comorbiditeit bij volwassenen geen invloed zou hebben op de behandeluitkomst, maar bij kinderen wel (Spencer et al., 2005; Biederman et al., 2012; Goez et al., 2007; Golubchik et al., 2013). Dat depressie- en
28
angstsymptomen bij kinderen geen voorspellers waren voor de behandeluitkomst, is te verklaren vanuit de bevinding dat er ook geen samenhang tussen ADHD en angst werd gevonden, waardoor deze symptomen ook niet voorspellend waren voor de behandeluitkomst. Tevens was de relatie tussen hyperactiviteit en depressie relatief zwak. Volwassenen daarentegen blijken dus meer baat te hebben bij MPH-behandeling wanneer er sprake is van een hoge mate van comorbide depressie- en angstsymptomen. Dit komt mogelijk doordat de mannen die op de voormeting hoog scoorden op de depressie- en angstvragenlijsten, wellicht ook meer ADHD-symptomen rapporteerden. Wanneer zij MPH-behandeling ontvingen, kan dat geleid hebben tot een grotere afname van ADHD-symptomen dan bij de mannen die lager scoorden op deze symptomen. Dit idee wordt ondersteund door het feit dat een hoge mate van angst samenhing met een hoge mate van ADHD op de voormeting. Opgemerkt dient te worden dat depressie- en angstsymptomen samen, 41.2% van de afname in ADHD-symptomen voorspelden. Dit indiceert dat er meerdere variabelen zijn die deze afname voorspellen, zo kan men denken aan onderliggende neurobiologische factoren (Retz & Retz-Jungiger, 2014), of bijvoorbeeld academische prestaties (Buitelaar et al., 2011). Vervolgonderzoek zal nodig zijn om meer te weten te komen over voorspellende variabelen voor de behandeluitkomst. Wellicht leidt dit ook tot een meer effectieve behandeling van ADHD.
Bij het interpreteren van de resultaten, dient rekening te worden gehouden met een aantal beperkingen. Allereerst was de effect-size van sommige analyses laag en de power daardoor ook. Mogelijk komt dit doordat er minder deelnemers participeerden dan a priori werd berekend. Dit kan verklaren waarom er relatief weinig significante resultaten werden gevonden. Verder werd er gewerkt met vragenlijsten, waarbij er van de VvGK niets bekend is over de test-hertest betrouwbaarheid. Dit is van belang gelet op het feit dat ouders deze vragenlijst zowel op de voor- als de nameting diende in te vullen. Dit kan leiden tot hertest-effecten, die bijvoorbeeld toe te schrijven zijn aan een normale variatie over tijd bij stabiele kinderen,
29
waardoor de mate van ADHD-symptomen op de nameting vertekend kan zijn. Tevens zijn de vragenlijsten voor depressie gericht op symptomen in de afgelopen week, wat het lastig maakt om veranderingen in de mate depressiesymptomen gedurende 16 weken te bemerken. Een andere limitatie van de huidige studie is dat er alleen jongens en mannen zijn getest, waardoor men de resultaten niet kan generaliseren naar meisjes of vrouwen. In vervolgonderzoek zou het interessant zijn om deze groepen ook te bestuderen. Meisjes en vrouwen vertonen bijvoorbeeld over het algemeen vaker internaliserende problematiek, zoals depressie en angst, dan jongens en mannen. Verder werd gevonden dat weinig volwassenen hoog scoorden op de depressie- en angstvragenlijsten en dat weinig kinderen hoog scoorden op de depressievragenlijst. Dit verklaart mogelijk waarom er relatief weinig significante uitkomsten werden gevonden. Voor vervolgonderzoek zou het daarom interessant zijn om meer deelnemers te includeren met een matige tot ernstige aanwezigheid van comorbide depressie- en angstsymptomen. Wellicht kan men deze deelnemers vervolgens vergelijken met deelnemers die geen comorbide symptomen ervaren.
Hoewel men met een aantal zaken rekening dient te houden, bevat de huidige studie ook sterke kwaliteiten. Zoals door voorgaande studies al werd aangekaart als suggestie voor vervolgonderzoek, werd er in de huidige studie gebruik gemaakt van een placebogroep. Hierdoor kon het daadwerkelijke effect van MPH-behandeling nauwkeuriger bestudeerd worden. Daarnaast is dit een van de eerste studies die de langdurige effecten van MPH op depressie- en angstsymptomen bestudeerde, wat werd gedaan door één week na behandeling de nametingen te verrichten. Tevens is er gebruik gemaakt van vragenlijsten die over het algemeen als voldoende en goed zijn beoordeeld, onder andere door de COTAN.
De resultaten van de huidige studie suggereren dat MPH geen langdurig effect heeft op comorbide depressie- en angstsymptomen bij kinderen en volwassenen met ADHD. Bij kinderen namen depressie- en angstsymptomen wel af na het krijgen van een diagnose,
psycho-30
educatie aan de ouders en 16 weken behandeling, maar dit was niet specifiek voor MPH-behandeling. Tevens waren depressie- en angstsymptomen geen negatieve voorspellers voor de mate waarin ADHD-symptomen afnamen en lijken kinderen hierdoor dus niet minder baat te hebben bij MPH-behandeling wanneer er sprake is van comorbiditeit. Wat betreft volwassenen daarentegen, werd gevonden dat depressie- en angstsymptomen de afname van ADHD-symptomen in de MPH-groep voorspelden. Volwassenen met een hogere mate van comorbide depressie- en angstsymptomen lijken meer baat te hebben bij MPH-behandeling. De huidige resultaten impliceren dat MPH geen langdurig effect heeft op comorobide depressie en angst bij ADHD. Wel is het van belang de mogelijke oorzaken van comorbide symptomen nader te bepalen, met name bij angstige kinderen. Men kan hierbij overwegen aanvullende gedragsmatige of cognitieve therapieën aan te bieden. Wat betreft de behandeling met MPH bij volwassenen met ADHD, lijkt het aan te raden rekening te houden met de mate en aanwezigheid van comorbide symptomen.
Literatuur
American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th. ed.). Arlington: American Psychiatric Publishing.
Beck¸A. T., Steer, R. A., & Brown, G. K. (1996). Handleiding voor de Beck Depression Inventory-II. San Antonio, TX: Psychological Corporation.
Beck, A. T., Epstein, N., Brown, G., & Steer, R. A. (1988). An inventory for measuring clinical anxiety: Psychometric properties. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 56 (6), 893-897.
31
Biederman, J., Mick, E., Spencer, T., Surman, C., & Faraone, S. V. (2012). Is response to OROS-Methylphenidate treatment moderated by treatment with antidepressants or psychiatric comorbidity? A secondary analysis from a large randomized double blind study of adults with ADHD. CNS Neuroscience and Therapeutics, 18, 126-132.
Birmaher, B., Khetarpal, S., Brent, D., Cully, M., Balach, L., Kaufman, J., & Neer, S. M. (1997). The Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED): Scale construction and psychometric characteristics. Journal of the American Acadamy of Child and Adolescent Psychiatry, 36 (4), 545-553.
Bottelier, M. A., Schouw, M. L. J., Klomp, A., Tamminga, H. G. H., Schrantee, A. G. M., & Bouziane, C.,… Reneman, L. (2014). The effects of psychotropic drugs on developing brain (ePOD) study: Methods and design. BMC Psychiatry, 14 (48). doi:10.1186/1471-244X-14-48.
Buitelaar, J. K., Kooij, J. J. S., Ramos- Quiroga, J. A., Dejonckheere, J., Casas, M., van Oene, J. C., Schäuble, B. & Trott, G-E. (2011). Predictors of treatment outcome in adults with ADHD treated with OROS methylphenidate. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 35, 554-560.
Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS), jaarrapport 2012. Landelijke jeugdmonitor. Cohen. J. (1992). A power primer. Psychological Bulletin, 112 (1), 155-159.
Cole, J., Ball, H. A., Martin, N. C., Scourfield, J., & Mcguffin, P. (2009). Genetic overlap between measures of hyperactivity/inattention and mood in children and adolescents. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 48 (11), 1094-1101. Dailly, E., Chenu, F., Renard, C. E., & Bourin, M. (2004). Dopamine, depression and
antidepressants. Fundamental & Clinical Pharmacology, 18, 601-607.
De la Mora, M. P., Gallegos-Cari, A., Arizmendi-García, Y., Marcellino, D., & Fuxe, K. (2010). Role of dopamine receptor mechanisms in the amygdaloid modulation of fear and
32
anxiety: Structural and functional analysis. Progress in Neurobiology, 90, 198-216, doi:10.1016/j.pneurobio.2009.10.010
Does, A. J. W. van der (2002). BDI-II-NL. Handleiding. Nederlandse vertaling van de Beck Depression Inventory- 2e editie. Lisse, Nederland: Harcourt Test Publishers.
Dunlop, B. W., & Nemeroff, C. B. (2007). The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Archives of General Psychiatry, 64, 327-337.
DuPaul, G. J., Power, T. J., Anastopoulos, A. D., & Reid, R. (1998). ADHD Rating Scale-IV: Checklists, norms, and clinical interpretation. New York: Guilford.
Egberink, I. J. L., Janssen, N. A. M., & Vermeulen, C. S. M. (november 2016). COTAN beoordeling 2004, Nederlandse vertaling van de Beck Depression Inventory-II. Bekeken via www.cotandocumentatie.nl
Egberink, I. J. L., Janssen, N. A. M., & Vermeulen, C. S. M. (november 2016). COTAN beoordeling 2007. Nederlandse vertaling van de Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders. Bekeken via www.cotandocumentatie.nl
Egberink, I. J. L., Janssen, N. A. M., & Vermeulen, C. S. M. (november 2016). COTAN beoordeling 2008, Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij Kinderen 16 jaar (VvGK 6-16). Bekeken via www.cotandocumentatie.nl
Egberink, I. J. L., Janssen, N. A. M., & Vermeulen, C. S. M. (november 2016). COTAN beoordeling 2009, Nederlandse vertaling van de Child Depression Inventory. Bekeken via www.cotandocumentatie.nl
Elia, J., Ambrosini, P., & Berrettini, W. (2008). ADHD characteristics: I. Concurrent co-morbidity patterns in children & adolescents. Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health, 2 (15).
33
Faul, F., Erdfelder, E., Buchner, A. & Lang, A-G. (2009). Statistical power analyses using G*Power 3.1: Tests for correlation and regression analyses. Behavior Research Methods, 41 (4), 1149-1160.
Fayyad, J., de Graaf, R., Kessler, R., Alonso J., Angermeyer, M., Demyttenaere, K.,… Jin R. (2007). Cross-national prevalence and correlates of adult attention-deficit hyperactivity disorder. Britisch Journal of Psychiatry, 190, 402-409.
Ferdinand, R. F., & van der Ende, J. (1998). Nederlandse vertaling van de Diagnostic Interview Schedule for Children (NIMH-DISC-IV). Rotterdam, Nederland: Erasmus Universiteit. Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., & Mangun, G. R. (2014). Cognitive Neuroscience: The biology of
the mind (4th. ed.). New York: W. W. Norton & Company.
Gezondheidsraad (2000): Diagnostiek en behandeling van ADHD. Gezondheidsraad Den Haag, publicatie nr 2000/24.
Goez, H., Back-Bennet, O., & Zelnik, N. (2007). Differential stimulant response on attention in children with comorbid anxiety and oppositional defiant disorder. Journal of Child Psychology,
Golubchik, P., Kodesh, A., & Weizman, A. (2013). Attention-Deficit/Hyperactivity disorder and comorbid subsyndromal depression: What is the impact of methylphenidate on mood? Clinical Neuropharmacology, 36 (5), 141-145.
Gürkan, K., Bilgic¸ A., Türkoglu, S., Kilic, B. G., Aysev, A., & Uslu, R. (2010). Depression, anxiety and obsessive– compulsive symptoms and quality of life in children with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) during three-month methylphenidate treatment. Journal of Psychopharmacology, 24 (12), 1810-1818.
Herman, K. C., Lambert, S. F., Lalongo, S. F., & Ostrander, R. (2007). Academic pathways between attention problems and depressive symptoms among urban African American children. Journal of Abnormal Child Psychology, 35 (2), 265-274.
34
Kaptein, A. A., Erdman, R. A. M., Prins, J. B., & van de Wiel, H. B. M. (2006). Medische Psychologie. Houten, Nederland: Bohn Stafleu van Loghum.
Kerr, C. W., Drake, J., Milch, R. A., Brazeau, D. A., Skretny, J. A., Brazeau, G. A., & Donnelly, J. P. (2012). Effects of methylphenidate on fatigue and depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Pain and Symptom Management, 43 (1), 68-77.
Kessler, R. C., Adler, L., Barkley, R., Biederman, J., Conners, C. K. , Demler, O.,… Zaslavsky, A. M. (2006). The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: Results from the national comorbidity survey replication. The American Journal of Psychiatry, 163 (4), 716-723.
Kooij, J. J. S., & Buitelaar, K. (1997). Zelf-rapportage vragenlijst over aandachtsproblemen en hyperactiviteit voor volwassenheid en kindertijd.
Kooij, J. J. S., & Francken, M. H. (2010). Diagnostic Interview for ADHD in adults (DIVA). Nederland: DIVA foundation.
Kovacs M. (1992). Children Depression Inventory. North Tonawanda, NY: Multi-Health Systems, Inc.
Larson, K., Russ, S. A., Kahn, R. S., & Halfon, N. (2011). Patterns of comorbidity, functioning, and service use for US children with ADHD, 2007. Pediatrics, 127 (3), 462-470.
Lee, M-J., Yang, K-C., Shyu, Y-C., Yuan, S-S., Yang, C-J., & Lee, S-Y. (2016). Attention-deficit hyperactivity disorder, its treatment with medication and the probability of developing a depressive disorder: A nationwide population-based study in Taiwan. Journal of Affective Disorders, 189, 110-117.
March, J. S., Swanson, J. M., Arnold, L. E., Hoza, B., Conners, K. C., Hinshaw, S. P.,... Pelham, W. E. (2000). Anxiety as a predictor and outcome variable in the Multimodal Treatment
35
Study of Children with ADHD (MTA). Journal of Abnormal Child Psychology, 28 (6), 527-541.
Mattos, P., Louzã, M. R., Palmini, A. L. F., Reis de Oliveira, I., & Rocha, F. L. (2016). A multicenter, open-label trial to evaluate the quality of life in adults with ADHD treated with long-acting methylphenidate (OROS MPH): Concerta Quality of Life (CONQoL) study. Journal of Attention Disorders, 17 (5), 444-448.
Michielsen, M., Comijs, H. C., Semeijn, E. J., Beekman, A. T. F., Deeg, D. J. H., & Kooij, S. J. J. (2013). The comorbidity of anxiety and depressive symptoms in older adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A longitudinal study. Journal of Affective Disorders, 148, 220-227.
Moraga-Amaro, R., Gonzalez, H., Pacheco, R., & Stehberg, J. (2014) Dopamine receptor D3 deficiency results in chronic depression and anxiety. Behavioural Brain Research, 274, 186-193.
Muris, P., Bodden, D., Hale, W., Birmaher, B. & Mayer, B. (2007). SCARED-NL. Vragenlijst over angst en bang-zijn bij kinderen en adolescenten. Handleiding bij de gereviseerde Nederlandse versie van de Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders. Amsterdam, Nederland: Boom Testuitgevers.
Oosterlaan, J., Scheres, A., Antrop, I., Roeyers, H., & Sergeant, J.A. (2000). Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij Kinderen (VvGK). Nederlandse bewerking van de Disruptive Behavior Disorders Rating Scale. Lissen, Nederland: Swets & Zeitlinger.
Oosterlaan, J., Scheres, A., Antrop, I., Roeyers, H. & Sergeant, J.A. (2008). Handleiding bij de Vragenlijst Voor Gedragsproblemen bij Kinderen - VVGK. Amsterdam, Nederland: Swets Test Publishers.
36
Ostrander, R. & Herman, K. C. (2006). Potential cognitive, parenting and developmental mediators of the relationship between ADHD and depression. Journal of Consulting and Clinical Psychologie, 74 (1), 89-98.
Polanczyk, G., de Lima, M. S., Horta, B. L., Biederman, J., & Rohde, L. A. (2007). The
worldwide prevalence of ADHD: A systematic review and metaregression analysis. The American Journal of Psychiatry, 164, 942-948.
Retz, W., & Retz-Junginger, P. (2014). Prediction of methylphenidate treatment outcome in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 265, 35-43.
Rösler, M., Retz, W., Retz-Junginer, P., Thome, J., Supprian, T., Nissen, T.,...Trott, G. E. (2004). Instrumente zur diagnostik der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im erwachsenenalter. Nervenarzt, 72, 888-895.
Rösler, M., Retz, W., Thome, J., Schneider, M., Stieglitz, R. D., & Falkai, P. (2006). Psychopathological rating scales for diagnostic use in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience, 256, I/3 - I/11.
Rösler, M., Retz, W., Fischer, R., Ose, C., Alm, B., Deckert, J.,… Ammer, R. (2010). Twenty-four-week treatment with extended release methylphenidate improves emotional symptoms in adult ADHD. The World Journal of Biological Psychiatrie, 11, 709-718. Schrantee, A., Tamminga, H. G. H., Bouziane, C., Bottelier, M. A., Bron, E. E., & Mutsaerts,
H-J. M. M.,… Reneman, L. (2016). Age-dependent effects of methylphenidate on the human dopaminergic system in young vs adult patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 73 (9), 955-962.
37
Schatz, D. B. & Rostain, A. L. (2006). ADHD with comorbid anxiety: A review of the current literature. Journal of Attention Disorders, 10 (2), 141-149.
Simon, V., Czobor, P., Bálint, S., Mészáros, A. & Bitter, I. (2009). Prevalence and correlates of adult Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: Meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 194 (3), 204-211.
Spencer, T., Biederman, J., Wilens, T., Doyle, R., Surman, C., & Prince, J.,... Faraone, S. (2005). A large, double-blind, randomized clinical trial of methylphenidate in the treatment of adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry, 57, 456-463.
Thomas, R., Sanders, S., Doust, J., Beller, E., & Glasziou, P. (2015). Prevalence of Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder: A systematic review and meta-analysis. Pediatrics, 145 (4).
Tilburg University (2017). Correlaties. Geraadpleegd op 8 februari 2017. https://www.tilburguniversity.edu/nl/studenten/studie/colleges/spsshelpdesk/edesk/corr elat/
Timbremont, B., Braet, C., & Roelofs, J. (2008). Children’s Depression Inventory, Handleiding. Amsterdam, Nederland: Pearson Assessment and Information B.V.
Trimbos instituut (2005). Multidisciplinaire richtlijnen ADHD bij kinderen en jeugdigden, versie 1.0. Utrecht, Nederland: Trimbos-instituut.
Vandereycken, W., Hoogduin, C. A. L., & Emmelkamp, P. M. G. (2008). Handboek Psychopathologie (4th. ed.). Houten, Nederland: Bohn Stafleu van Loghum.
Volkow, N. D., Wang G-J., Fowler, J. S., Logan, J. , Gerasimov, M., & Maynard, L. (2001). Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. The Journal of Neuroscience, 21.
38
Volkow, N. D., Wang, G-J., Tomasi, D., Kollins, S. H., Wigal, T. L., & Newcorn, J. H. et al. (2012). Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. The Journal of Neuroscience, 32 (3), 841-849.
Weyandt, L., Swentosky, A., & Gudmundsdottir, B. G. (2013). Neuroimaging and ADHD: fMRI, PET, DTI findings, and methodological limitations. Developmental Psychology, 38 (4), 211-225
