Depressie en het immuunsysteem : het effect van medicatie op afname van depressie

Depressie en het Immuunsysteem:

Het Effect van Medicatie op Afname van Depressie

Begeleider Jos Bosch

Studentnummer 6056695

Aantal woorden abstract 159

Inhoudsopgave

Abstract 3

De Link Tussen het Immuunsysteem en Depressie 4

Het Effect van Antidepressiva op Sickness Behaviour 7

Het Effect van Anti-Inflammatoire Middelen op Depressie 15

Conclusies en discussie 21

Literatuurlijst 25

Afkortingenlijst

Afkorting Beschrijving

BDI Beck Depression Inventory

DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders HDRS Hamilton Depression Rating Scale

HCV Hepatitis c-virus

IFN-α Interferon-alfa

IL-1 Interleukine-1

IL-6 Interleukine-6

LPS Lipopolysaccharides

MADRS Montgomery Asberg Depression Scale

NSAID Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

SDS Self-Rating Depression Scale

SCID Structured Clinical Interview for DSM-IV

Abstract

Provocatie van het immuunsysteem met behulp van een vaccinatie, cytokinen of LPS leidt tot sickness behaviour, ofwel de vegetatieve symptomen van een depressie. In dit literatuuroverzicht staat de vraag centraal of sickness behaviour getemperd kan worden door preventief antidepressiva toe te dienen. Tevens wordt onderzocht of anti-inflammatoire middelen een depressie kunnen tegengaan.

Preventieve toediening van antidepressiva kan een geïnduceerde depressie voorkomen.

Verwacht werd dat voor ontstekingsremmende middelen hetzelfde zou gelden. Dit bleek echter niet het geval. Noch aspirine, noch celecoxib zorgen voor een vermindering van depressieve symptomen. Celecoxib heeft echter wel een additieve waarde bij de behandeling van depressie met antidepressiva: het versnelt de afname van depressieve symptomen. Bij toekomstige behandelingen die mogelijk leiden tot een verhoogde activiteit van het immuunsysteem, moet rekening gehouden worden met uiting van sickness behaviour en het voorkomen daarvan. Toediening van antidepressiva kunnen bij een verhoogde activiteit van het immuunsysteem zorgen voor een kleinere kans op depressieve symptomen en kunnen daarmee sickness behaviour voorkomen.

De Link Tussen het Immuunsysteem en Depressie

Het is een bekend fenomeen dat mensen die ziek zijn symptomen van een depressie vertonen, zoals verminderde aandacht voor dagelijkse bezigheden, verlies van eetlust, vermoeidheid en slecht uit bed kunnen komen. Deze symptomen worden ook wel sickness behaviour genoemd (Dantzer, 2001; Harden, Kent, Pittman, & Roth, 2015). Sickness behaviour is onderdeel van de respons van het lichaam op infectie of ontsteking. Bij sickness behaviour ontwikkelen zich de hierboven genoemde vegetatieve symptomen die zich tevens uiten bij een depressie (Capuron et al., 2009). Aangezien sickness behaviour zich voordoet na een ontstekingsreactie lijkt er een link te zijn met het immuunsysteem.

Voordat de evidentie voor de link tussen sickness behaviour en het immuunsysteem besproken wordt, zal eerst het immuunsysteem zelf besproken worden. Activiteit van het immuunsysteem is meetbaar aan de hand van cytokineconcentraties in het bloed. Cytokinen reguleren het

immuunsysteem; het zijn eiwitten die door cellen van het immuunsysteem aangemaakt worden ten behoeve van communicatie tussen cellen (Zhang & An, 2007). De werking van cytokinen is vergelijkbaar met die van hormonen en neurotransmitters. Bij een verhoogde activiteit van het immuunsysteem is er een verhoogde activiteit van zogenaamde pro-inflammatoire cytokinen. Pro-inflammatoire cytokinen stimuleren een ontstekingsreactie (Dinarello, 2000). Een voorbeeld van een pro-inflammatoire cytokine is Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α). TNF-α stimuleert ontstekingsreacties in het lichaam en kan hierdoor tumorcellen doden. Andere voorbeelden zijn interferon-alfa (IFN-α), interleukine-1 (IL-1) en interleukine-6 (IL-6). Daarnaast zijn er ook anti-inflammatoire cytokinen; deze inhiberen de

voorgenoemde pro-inflammatoire cytokinen (bijvoorbeeld door de synthesis van IL-1 of TNF-α te inhiberen) zodat een ontstekingsreactie weer stopgezet kan worden (Opal & DePalo, 2000).

Evidentie voor de link tussen depressie en activiteit van het immuunsysteem komt voort uit vier onderzoekslijnen. Ten eerste is de inflammatoire activiteit bij sommige patiënten met een depressie verhoogd (Dowlati et al., 2010). Als cytokinen een causale rol spelen bij het ontstaan van depressie, zou

verwacht mogen worden dat het tegengaan van inflammatoire activiteit zorgt voor het verdwijnen van een depressie. Frommberger et al. (1997) vonden inderdaad dat een verhoogd cytokineniveau weer naar een normaal niveau was gedaald zodra een depressie in remissie was. Ten tweede hebben mensen met een auto-immuunziekte (zoals reumatoïde artritis) een verhoogde activiteit van het

immuunsysteem. Het immuunsysteem valt bij een auto-immuunziekte de lichaamseigen cellen aan en dat gaat gepaard met symptomen van depressie (Dantzer, O'Connor, Freund, Johnson, en Kelley, 2008). De derde lijn van evidentie komt naar voren bij de toediening van Interferon-α(IFN-α). Dit is een

lichaamseigen cytokine die bij een bacteriële infectie door het lichaam wordt aangemaakt, met als bijwerking sickness behaviour (Kent, Bluthé, Kelley, Dantzer, 1992). IFN-α wordt tevens gebruikt als medicatie om mensen met virale infecties of bepaalde soorten kanker te behandelen. Patiënten die een IFN-α behandeling krijgen zijn depressiever dan voor de behandeling. Het toedienen van IFN-α bij mensen met een melanoom of HCV leidt tot matige tot ernstige depressieve symptomen (Raison et al., 2005). En als laatste evidentielijn zijn er de gezonde mensen. Bij gezonde mensen zal een simpele vaccinatie tegen tyfus (Salmonella Typhi) sickness behaviour opwekken (Strike, Wardle & Steptoe, 2004; Harrison et al., 2009). Hetzelfde geldt voor toediening van Lipopolysaccharides (LPS) (Dantzer et al., 2008). LPS is onderdeel van het buitenmembraan van bacteriën zoals salmonella, legionella en brucella. Het immuunsysteem ziet LPS daarom als een bedreiging en reageert daarop met de aanmaak van pro-inflammatoire cytokinen. Dit veroorzaakt een sterke immuunrespons.

In dit literatuuroverzicht wordt onderzocht welke invloed medicatie heeft op de ontwikkeling van sickness behaviour. Bij mensen leidt de verhoging van pro-inflammatoire cytokineconcentraties tot de uiting van sickness behaviour. Gezien de overlap tussen sickness behaviour en depressie rijst de vraag of sickness behaviour tevens behandeld kan worden met antidepressiva. Bij dieronderzoek is gevonden dat het vooraf toedienen van de antidepressiva desipramine en fluoxetine een ontstekingsremmend effect gaf, wanneer met behulp van LPS sickness behaviour geïnduceerd werd. De cytokineconcentraties

(TNF-α) bleven bij gebruik van genoemde antidepressiva lager dan bij gebruik van een placebo (Roumestan et al., 2007). Hieruit volgt dat antidepressiva een ontstekingsremmend effect hebben bij dieren. Verwacht wordt dat toediening van antidepressiva bij mensen tevens zal leiden tot vermindering van depressieve symptomen. In de eerste deelvraag wordt derhalve het effect van antidepressiva op sickness behaviour besproken.

Als antidepressiva sickness behaviour tegengaan door de vermindering van ontstekingsactiviteit kunnen inflammatoire middelen mogelijk ook depressie tegengaan. Niet-steroïde

anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) zoals aspirine of celecoxib worden gebruikt om ontstekingsactiviteit tegen te gaan. Verwacht wordt dat NSAID’s pro-inflammatoire

cytokineconcentraties zullen verlagen en daarmee depressie zal verminderen. In de tweede deelvraag wordt derhalve het effect van ontstekingsremmende middelen op depressie besproken.

Het Effect van Antidepressiva op Sickness Behaviour

In de inleiding is de hypothese toegelicht dat antidepressiva mogelijk ook sickness behaviour tegengaan. In deze paragraaf wordt de evidentie voor deze hypothese onderzocht door onderzoek te bespreken waarin IFN-α wordt toegediend om ziekten als HCV en een kwaadaardig melanoom te behandelen. Deze medicatie heeft tevens sickness behaviour als bijwerking. Als eerste wordt literatuur besproken waarin bovenstaande hypothese wordt onderzocht bij patiënten met het hepatitis c-virus (HCV). Als tweede wordt literatuur besproken waarbij genoemde hypothese wordt onderzocht bij patiënten met een kwaadaardig melanoom.

In een onderzoek van Schaefer et al. (2005) is onderzocht of voorbehandeling met het antidepressivum citalopram effectief is om een IFN-α geïnduceerde depressie tegen te gaan bij de behandeling van HCV. Alle 36 deelnemers werden gedurende 24-48 weken behandeld met IFN-α-2b. De deelnemers werden aan de hand van het Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID) ingedeeld in drie groepen. In groep A werden deelnemers ingedeeld die vóór de behandeling al een milde tot matige depressie hadden (N = 14). Deelnemers met een lichte depressie zonder behandelnoodzaak daarvoor werden in groep B ingedeeld. Deelnemers zonder psychische stoornis werden ingedeeld in groep C (N = 11). In groep A werd twee weken voor de IFN-α behandeling gestart met het antidepressivum

citalopram, in groep B en C kregen de deelnemers geen antidepressivum. Ernst van depressie werd met de Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS) gemeten. Voordat de behandeling begon hadden de depressieve deelnemers (groep A en groep B) zoals verwacht een hogere score op de MADRS dan de niet-depressieve deelnemers (groep C). Gedurende de behandelingsperiode ontwikkelde 42% van de deelnemers een DSM-IV diagnose voor depressie. Dit kwam in groep A (14%) echter minder vaak voor dan in groep B (64%) en groep C (55%). Voorzichtig kan worden geconcludeerd dat patiënten die vóór de IFN-α behandeling al depressief waren baat lijken te hebben bij preventieve behandeling met

predispositie hebben om een depressie te ontwikkelen. Een nadeel van het betreffende onderzoek is namelijk dat er drie verschillende populaties onderzocht werden, terwijl alleen de depressieve patiënten uit groep A behandeld werden met antidepressiva. In dit onderzoek zijn de niet-depressieve deelnemers dus niet behandeld met antidepressiva, en dit is wel nodig om te kunnen concluderen dat antidepressiva sickness behaviour kunnen voorkomen bij niet-depressieve mensen met HCV. Een beter

onderzoeksdesign zou zijn geweest om elk van de deelnemers in deze drie populaties random te verdelen over een groep die een behandeling krijgt met ofwel een antidepressivum, ofwel een placebo. Daarom wordt hierna een artikel besproken waarin niet-depressieve mensen met HCV in zowel een antidepressiva-conditie als in een placeboconditie worden ingedeeld.

Morasco et al. (2007) onderzocht of paroxetine een IFN-α geïnduceerde depressie kan

voorkomen bij HCV-patiënten. Alle deelnemers (N = 33) werden behandeld met IFN-α. Deelnemers met psychische stoornissen werden uitgesloten. In de experimentele conditie kregen de deelnemers

dagelijks paroxetine, in de controleconditie kregen zij dagelijks een placebo. Ernst van depressie werd gemeten met de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Deelnemers die tijdens het onderzoek boven de 18 scoorde op de HDRS werden in de rescue-arm van het onderzoek opgenomen omdat het ethisch niet verantwoord werd bevonden om mensen met een ernstige depressie enkel een placebo te geven. In de rescue-arm kregen deelnemers een hogere dosis paroxetine. 33% van de deelnemers kreeg een IFN-α geïnduceerde depressie; er zat geen verschil tussen de paroxetinegroep (36%) en de placebogroep (32%). Dit resultaat lijkt erop te wijzen dat er geen preventief effect van paroxetine aantoonbaar is. Als de rescue-arm van het onderzoek wordt meegenomen in de analyses verandert dat beeld echter. Vijf deelnemers uit de paroxetinegroep en zes deelnemers uit de placebogroep kwam in de rescue-arm. 82% van deze groep had bij de meting na zes maanden een klinisch significante afname op de HDRS. Het lijkt er daarom op dat paroxetine vooral voor een vermindering van depressie kan zorgen bij deelnemers die gevoelig zijn voor een IFN-α geïnduceerde depressie.

Om een beter beeld te krijgen van bij welke deelnemers een IFN-α geïnduceerde depressie voorkomen kan worden, was de selectie van deelnemers in het volgende onderzoek strenger. In deze vervolgstudie onderzochten Morasco et al. (2010) of preventieve behandeling met citolapram een IFN-α geïnduceerde depressie tegengaat. Er namen ditmaal 39 HCV-patiënten deel, random verdeeld over twee condities. In de experimentele conditie kregen de deelnemers citalopram, in de controleconditie een placebo. Toediening van citalopram of placebo begon twee weken vóór de IFN-α behandeling. De interferonbehandeling bestond uit een wekelijkse injectie met IFN-α. Depressie werd vanaf twee weken voor het begin van de behandeling gemeten met de SCID, de MADRS en de Beck Depression Inventory (BDI). De IFN-α behandeling duurde 24-48 weken. 15% van de deelnemers kreeg een IFN-α

geïnduceerde depressie. Er was geen verschil in incidentie van depressie tussen de groepen. Daarom werd in dit onderzoek geconcludeerd dat preventieve behandeling met citalopram geen zinvolle toevoeging is bij een IFN-α behandeling. Een kanttekening bij dit onderzoek is dat er door de lage incidentie van IFN-α geïnduceerde depressie (15% of N = 6) weinig power is om een verschil tussen de twee condities te vinden.

De lage incidentie van depressie zou verklaard kunnen worden doordat deelnemers die in de drie maanden voorafgaand aan het onderzoek met een depressie kampten werden uitgesloten van deelname. Het verschil tussen de hierboven besproken onderzoeken ligt in het feit dat de deelnemers van Schaefer et al. (2005) al vóór de behandeling last hadden van psychologische problemen, terwijl bij de twee onderzoeken van Morasco et al. (2007; 2010) de deelnemers met een aanwezige depressie of een depressie in de afgelopen drie maanden uitgesloten werden. In het laatste geval was de incidentie van IFN-α geïnduceerde depressie lager. Al met al lijkt het erop dat preventieve behandeling met citalopram alleen zinvol is bij mensen met een predispositie om depressie te ontwikkelen. Huidige depressieve symptomen zijn mogelijk een goede indicator hoe patiënten zullen reageren op IFN-α behandeling.

Het probleem van het gebrek aan power in bovenstaand onderzoek kan op twee manieren opgelost worden. Ten eerste door de ernst van depressie in plaats van de incidentie van depressie als uitkomstmaat te nemen. Met ernst van depressie als uitkomstmaat wordt verwacht dat er wél een verschil tussen de condities gevonden zal worden. Ten tweede door een methode toe te passen

waardoor er een hogere incidentie van IFN-α geïnduceerde depressie ontstaat. Als eerste zal onderzoek besproken worden waarin ernst van depressie als uitkomstmaat wordt gebruikt. Tevens zal onderzocht worden of ernst van depressie vóór IFN-α behandeling een indicator is voor ernst van depressie ná IFN-α behandeling. Raison et al. (2007) onderzochten eveneens of preventieve toediening van paroxetine een IFN-α geïnduceerde depressie kan voorkomen. Er namen 61 HCV-patiënten zonder historie van

psychische stoornissen deel. Dit werd met behulp van de SCID gescreend. Patiënten werden uitgesloten als zij één van de volgende diagnoses in de afgelopen zes maanden hadden: depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis en middelenmisbruik. De deelnemers werden random verdeeld over een groep waarin deelnemers paroxetine kregen en een groep waarin deelnemers een placebo kregen. Twee weken voordat de IFN-α behandeling begon werd gestart met de toediening van paroxetine of placebo.

Depressie werd iedere vier weken met de depressiemodule van de SCID gemeten. Op dat moment werd ook de MADRS afgenomen om de ernst van de depressie te meten. De MADRS-scores waren na afloop van de behandeling lager in de paroxetine groep dan in de placebo groep. Hoewel ongeveer eenzelfde percentage van de deelnemers een IFN-α geïnduceerde depressie ontwikkelde, was de ernst daarvan minder als er paroxetine toegediend werd dan als er een placebo toegediend werd. Een verhoogde baseline MADRS-score voorspelde een hoge MADRS score in de overige 24 weken van het onderzoek. Hieruit blijkt dat ‘baseline ernst van depressie’ een voorspeller is van ‘toename van ernst van depressie’ na IFN-α behandeling. Naast dit hoofdeffect is er een interactie-effect tussen de baseline MADRS-score en groepstoewijzing gevonden. Deelnemers met een baseline MADRS-score onder drie bleven op latere metingen onder de cutoff-score van 15; dit betekent dat deze mensen geen depressie ontwikkelde. Bij

deelnemers met een baseline MADRS-score boven drie werd na week 12 in de paroxetinegroep echter lager gescoord op de MADRS dan in de placebogroep. Daarom kan geconcludeerd worden dat de baseline MADRS-score een voorspeller is voor het ontwikkelen van een IFN-α geïnduceerde depressie. Uit deze studie kan tevens geconcludeerd worden dat patiënten zonder historie van psychische

stoornissen ook baat hebben bij preventieve toediening van antidepressiva bij IFN-α behandeling. Het is daarbij wel zinvol om voor de behandeling te screenen met de MADRS: alleen bij een verhoogde

MADRS-score lijkt paroxetine depressieve symptomen te kunnen voorkomen.

Patiënten die behandeld worden voor een kwaadaardig melanoom krijgen net als patiënten met het hepatitis C virus ook IFN-α 2b therapie. De dosis die zij krijgen is echter hoger (±700 mcg/week) dan bij patiënten met HCV (±100 mcg per week). Mogelijk zorgt dit ervoor dat de manipulatie beter lukt en de deelnemers vaker een IFN-α geïnduceerde depressie krijgen, waardoor het effect van antidepressiva beter naar voren komt. Musselman et al. (2001) onderzochten of preventieve toediening van paroxetine een IFN-α geïnduceerde depressie voorkomt. De 40 patiënten met een kwaadaardig melanoom werden aselect verdeeld over een groep die paroxetine kreeg en een controlegroep die een placebo kreeg. Na twee weken behandeling met paroxetine of placebo werd in beide groepen begonnen met de

toediening van IFN-α 2b. Ernst van depressie werd gemeten met de HDRS. Preventieve behandeling met paroxetine zorgde ervoor dat na het starten van interferon therapie minder deelnemers in de

experimentele conditie (11%) aan de DSM-IV diagnose depressie voldeden dan in de placeboconditie (45%). Uit het grote verschil tussen de experimentele en de placeboconditie blijkt dat de manipulatie goed is gelukt. In de eerder besproken onderzoeken waarbij patiënten werden behandeld voor HCV was de gemiddelde incidentie van IFN-α geïnduceerde depressie lager (15% - 33%) dan bij de behandeling van een kwaadaardig melanoom. Het verschil met de eerder besproken onderzoeken is de hogere dosis α 2b die de deelnemers in het huidige onderzoek kregen. Zoals verwacht zorgt een hogere dosis IFN-α 2b voor een hogere incidentie van IFN-IFN-α geïnduceerde depressie bij het behandelen van een

kwaadaardig melanoom. Bij deze conclusie moet echter een kleine slag om de arm gehouden worden omdat de ziektebeelden HCV en een kwaadaardig melanoom mogelijk een andere uitwerking hebben.

Om zekerheid te krijgen over de invloed van de hoogte van de dosis IFN-α wordt een onderzoek besproken waarin zowel een lage als een hoge dosis IFN-α toegediend werd. In een studie van Friebe et al. (2010) namen 46 patiënten met een kwaadaardig melanoom deel. De deelnemers werden verdeeld over een groep die een hoge dosis IFN-α kreeg en een groep die een lage dosis IFN-α kreeg. De dosis werd na vier weken verlaagd in de hoge dosis conditie, zodat de dosis gelijk was aan de dosis in de lage dosis conditie. Tijdens het onderzoek werd de Self-Rating Depression Scale (SDS) gebruikt om ernst van depressie te meten. Deze werd voorafgaand het onderzoek afgenomen en vervolgens na vier, 12 en 24 weken therapie. Tijdens de baseline meting scoorde de deelnemers in de hoge en lage dosis conditie gelijk op de SDS. Na vier weken waren de deelnemers in de hoge dosis conditie depressiever dan deelnemers in de lage dosis conditie, en voldeden meer deelnemers in de hoge dosis groep (54%) aan een milde tot matige depressie dan deelnemers in de lage dosis groep (24%). Na 24 weken behandeling is dit verschil weer gelijkgetrokken en voldeden evenveel deelnemers in de hoge dosis groep (29%) aan een milde tot matige depressie als deelnemers in de lage dosis groep (21%). Uit deze resultaten blijkt dat de toediening van een hoge dosis IFN-α voor meer depressieve symptomen zorgt dan een lage dosis. Na de dosisverlaging nam de SDS-score af, het effect is dus omkeerbaar. Daarnaast kwam naar voren dat deelnemers die op de baseline een verhoogde score op de SDS hadden, aan het eind van het onderzoek hogere scores vertoonde dan deelnemers die laag scoorde op de SDS. Ook in dit onderzoek blijkt dat ernst van depressie bij de baselinemeting een voorspeller is van het ontwikkelen van een IFN-α geïnduceerde depressie.

In de hierboven besproken onderzoeken komt naar voren dat patiënten met een aanwezige depressie of een verhoogde score op de HDRS of MADRS een grotere kans hebben om een IFN-α geïnduceerde depressie te ontwikkelen dan gezonde mensen. Bij deze patiënten is het zinvol om

preventief antidepressiva te geven omdat de kans dat zij een IFN-α geïnduceerde depressie ontwikkelen daarmee kleiner wordt. Het is om die reden zinvol een voormeting van ernst van depressie te doen en historie van depressie uit te vragen. Daarnaast hebben patiënten die een hoge dosis IFN-α toegediend krijgen een grotere kans om een IFN-α geïnduceerde depressie te ontwikkelen. Bij deze patiënten lijkt het altijd zinvol antidepressiva toe te dienen, ongeacht de aanwezigheid van depressieve symptomen. Antidepressiva zorgen bij deze patiënten ook voor een kleinere kans op het ontwikkelen van een IFN-α geïnduceerde depressie.

Tot nu toe is duidelijk geworden welk effect antidepressiva heeft op een IFN-α geïnduceerde depressie. Er is echter nog niet duidelijk geworden hoe de cytokineconcentraties bij gezonde versus depressieve mensen zijn en hoe antidepressiva deze beïnvloeden. Dit werd in een studie van Sutcigil et al. (2007) onderzocht. Er namen 30 patiënten deel die voldeden aan de DSM-IV diagnose unipolaire depressie en 25 diagnosevrije mensen. Een extra as I stoornis of persoonlijkheidsstoornis waren een exclusiecriterium. Tijdens het onderzoek werd een baselinemeting uitgevoerd van pro- en anti-inflammatoire cytokineconcentraties. De depressieve deelnemers kregen daarna een acht weken durende behandeling met het antidepressivum sertraline. Na de acht weken durende behandeling werd een tweede meting van pro- en anti-inflammatoire cytokineconcentraties uitgevoerd. Bij diagnosevrije deelnemers werd geen tweede meting uitgevoerd. Deelnemers met een depressie hadden bij de baselinemeting meer pro-inflammatoire cytokinen en minder anti-inflammatoire cytokinen dan deelnemers zonder depressie. Nadat deelnemers met een depressie sertraline toegediend kregen, was er een vermindering zichtbaar van pro-inflammatoire cytokinen en een vermeerdering van

anti-inflammatoire cytokinen ten opzichte van de baselinemeting. De behandeling van de vooraf depressieve deelnemers sloeg goed aan: 77% (N = 23) voldeed na behandeling niet meer aan de diagnose unipolaire depressie. De deelnemers waarbij de behandeling aansloeg vertoonden vergelijkbare

antidepressivum sertraline zowel de pro- als anti-inflammatoire cytokineconcentraties normaliseert en daarmee depressie wegneemt.

Al met al kan uit bovenstaande studie geconcludeerd worden dat antidepressiva zowel een depressie als pro-inflammatoire cytokineconcentraties kan laten afnemen. Een door pro-inflammatoire cytokinen opgewekte depressie lijkt daarom tegengegaan te kunnen worden met behulp van

antidepressiva. Als antidepressiva pro-inflammatoire cytokinen verminderen en daarmee een depressie voorkomen, rijst de vraag of anti-inflammatoire middelen tevens een depressie kunnen voorkomen. In de volgende paragraaf wordt daarom de invloed van anti-inflammatoire middelen op depressie besproken.

Het Effect van Anti-Inflammatoire Middelen op Depressie

In de inleiding is de hypothese toegelicht dat anti-inflammatoire middelen mogelijk een depressie kunnen tegengaan. In deze paragraaf wordt onderzoek besproken waarin bestudeerd wordt of een depressie afneemt na toediening van anti-inflammatoire middelen. Als eerste wordt het effect van aspirine besproken, vervolgens wordt effect van celecoxib besproken.

Al in 1996 vonden Ketterer, Brymer, Rhoads, Kraft, & Lovallo (1996) dat het gebruik van aspirine geassocieerd was met een vermindering van depressie en angst. In deze studie werd gebruik gemaakt van een dataset van 174 mannen die meededen aan een studie waarbij onderzocht werd of het regelmatig slikken van aspirine vaatvernauwing van de kransslagaders kan voorkomen. Pasco et al. (2010) stelden tevens vast dat vrouwen die aspirine en statine (een cholesterolverlagend medicijn met een anti-inflammatoire werking) gebruikten een kleinere kans op de DSM-IV diagnose depressie hadden dan vrouwen die deze middelen niet gebruikten. Beide onderzoeken waren niet experimenteel, daarom is een causale relatie tussen aspirine en vermindering van depressie niet aangetoond. Daarnaast is in de laatste studie geen gescheiden analyse van aspirine en statine uitgevoerd, waardoor de gevonden correlatie niet specifiek aan aspirine toegeschreven kan worden.

Om de gevonden correlatie causaal te onderbouwen zal experimenteel onderzoek besproken worden. Gałecki, Szemraj, Bieńkiewicz, Zboralski, en Gałecka (2009) onderzochten welke invloed fluoxetine en een combinatie van fluoxetine en aspirine had op de behandeling van een depressie. Aan het onderzoek namen 77 patiënten deel met een DSM-IV diagnose depressie. De deelnemers werden aselect verdeeld over een experimentele conditie waarin fluoxetine en aspirine werd toegediend en een controleconditie waarin enkel fluoxetine werd toegediend. De therapie duurde drie maanden. De ernst van depressie werd twee maal met de HDRS gemeten, aan het begin en aan het einde van het

onderzoek. Er werd geen verschil in HDRS-score gevonden tussen de experimentele en de

in de behandeling van depressie. Daar moet echter wel bij opgemerkt worden dat de ernst van

depressie alleen aan het begin en na drie maanden gemeten werd. Als er op de korte termijn een effect was geweest, is dit met dit onderzoeksdesign niet naar voren gekomen. De metingen liggen daarvoor te ver uit elkaar. Derhalve kan uit dit onderzoek hoogstens geconcludeerd worden dat aspirine op de lange termijn geen toegevoegde waarde heeft bij de behandeling van depressie.

De gevonden correlatie tussen aspirine en een vermindering van depressie komt met behulp van experimenteel onderzoek niet naar voren. Mogelijk zorgt een anti-inflammatoir middel met een ander werkingsmechanisme wel voor een vermindering van depressie. Daarom wordt in het volgende onderzoek gekeken welke effect het anti-inflammatoire middel celecoxib heeft op afname van

depressie. Behandeling van depressie met enkel celecoxib is echter ethisch niet verantwoord, omdat er voor depressie al evidence-based behandelingsmethoden bestaan. Om het effect van celecoxib op depressie te onderzoeken zal daarom onderzoek besproken worden waarin celecoxib gecombineerd wordt met een antidepressivum. In een studie van Müller et al. (2006) is dit onderzocht. Alle 40

deelnemers voldeden aan de DSM-IV diagnose depressie. De deelnemers werden aselect verdeeld over twee condities. In de experimentele conditie kregen de deelnemers het antidepressivum reboxetine en daarbij celecoxib. In de controleconditie kregen de deelnemers reboxetine en een placebo. De HDRS werd wekelijks afgenomen om de ernst van depressie te meten. In deze studie vielen relatief veel deelnemers uit (N = 22). Het merendeel hiervan verliet het onderzoek (35% of N = 14) vanwege het uitblijven van behandelingseffect. Een ander deel (N = 7) viel uit vanwege negatieve bijwerkingen van de behandeling. Ten slotte viel er nog één deelnemer uit omdat hij zich niet meer depressief voelde. Voor de start van de behandeling was de gemiddelde HDRS-score in de experimentele conditie gelijk aan de HDRS-score in de controleconditie. Na zes weken behandeling namen de HDRS-scores in beide condities af. Deze afname was echter groter in de experimentele conditie dan in de controleconditie. Er waren meer deelnemers in remissie (HDRS-score ≤ 7) in de experimentele conditie (45%) dan in de

controleconditie (20%). Vanwege de grote uitval van deelnemers moeten deze data echter voorzichtig geïnterpreteerd worden. Het lijkt er echter op dat celecoxib een toegevoegde waarde heeft bij de behandeling van depressie.

Om een stevigere fundatie aan deze conclusie te geven zal een vergelijkbaar onderzoek besproken worden waarbij celecoxib gecombineerd wordt met een ander antidepressivum.

Akhondzadeh et al. (2009) onderzochten of celecoxib een toegevoegde waarde heeft bij de behandeling van een depressie bovenop de behandeling met fluoxetine. Alle 40 deelnemers voldeden aan de DSM-IV diagnose depressie. De deelnemers werden aselect verdeeld over twee condities. In de experimentele conditie kregen de deelnemers fluoxetine en celecoxib. In de controleconditie kregen de deelnemers fluoxetine en daarnaast een placebo. De behandelingsduur was zes weken. Ernst van depressie werd wekelijks met de HDRS gemeten. Na de behandeling namen de HDRS-scores in beide condities af, de afname was in de experimentele conditie echter groter dan in de controleconditie. Er waren meer deelnemers in remissie (HDRS ≤ 7) in de celecoxibgroep (35%) dan in de placebogroep (5%). Hieruit kan geconcludeerd worden dat celecoxib een toegevoegde waarde heeft bovenop de behandeling met fluoxetine.

Bij het hierboven beschreven onderzoek van Müller et al. (2006) viel 35% uit omdat de

behandeling geen effect had. Deze hoge uitval kan mogelijk verklaard worden doordat de deelnemers in de hierboven besproken onderzoeken al eerder een diagnose van depressie hebben gehad en daar al eerder voor zijn behandeld. Dit heeft mogelijk een effect op de behandelingsrespons: mensen met eerdere depressieve episodes hebben namelijk een grotere kans om non-responder te zijn (Majd, Hashemian, Hosseini, Shariatpanahi, & Sharifi, 2014). In het hierop volgende onderzoek deden enkel deelnemers mee zonder eerdere DSM-IV diagnose van depressie. Majd et al. (2014) onderzochten of celecoxib een toegevoegde waarde heeft bovenop de behandeling met het antidepressivum sertraline bij de behandeling van een depressie. Er namen 30 vrouwen met de DSM-IV diagnose depressie deel

aan het onderzoek. Dit was bij alle deelnemers de eerste depressie. De deelnemers werden aselect verdeeld over twee condities. In de experimentele conditie kregen de deelnemer celecoxib en sertraline. In de controleconditie kregen de deelnemers een placebo en sertraline. Ernst van depressie werd gemeten met de HDRS. Zeven deelnemers vielen uit, vier omdat ze zich beter voelden en drie vanwege lichamelijke klachten. Zoals verwacht vielen er dankzij de strengere selectie geen deelnemers uit vanwege een gebrek aan behandelrespons. Na vier weken was de behandelrespons (≥50% afname HDRS-score) in de experimentele conditie (57%) vijf maal groter dan in de placeboconditie (11%). Na acht weken was de behandelrespons echter weer gelijk tussen de experimentele en de placeboconditie. Hieruit blijkt dat de behandeling met celecoxib en sertraline tezamen zorgt voor een snellere afname in ernst van depressie dan louter sertraline. Het lijkt echter niet zinvol om celecoxib te blijven geven na een periode van acht weken. Uit het sterke effect in bovenstaande studie kan geconcludeerd worden dat de behandeling met celecoxib en een antidepressivum beter aanslaat bij patiënten die nog niet eerder een depressie hebben gehad, dan bij non-responders die al eerder een depressie hebben gehad zoals in de studie van Akhondzadeh et al. (2009).

Uit de hierboven beschreven onderzoeken blijkt dat de combinatiebehandeling met een antidepressivum en celecoxib een sterkere vermindering in depressieve klachten teweegbrengt dan behandeling met enkel antidepressiva. Er is echter geen uitsluitsel of dit een interactie-effect is met de genoemde antidepressiva of dat een behandeling met enkel celecoxib hetzelfde effect teweeg kan brengen. Aangezien een behandeling van depressie met enkel celecoxib echter ethisch niet verantwoord is, moet onderzoek in een andere hoek gezocht worden om het interactie-effect uit te sluiten.

Celecoxib wordt als medicatie tegen borstkanker en bacteriële infectieziekten gebruikt. Aangezien patiënten met borstkanker vaak symptomen van depressie vertonen, is dit een interessante doelgroep om te onderzoeken in welke mate depressieve symptomen afnemen tijdens de behandeling met celecoxib. In een studie van Mohammadinejad et al. (2015) werd dit onderzocht. Aan dit onderzoek

namen 56 vrouwen deel die minstens 100 dagen een diagnose borstkanker hadden en daarnaast de DSM-IV diagnose depressie hadden met een maximale score van 18 op de HDRS (i.e. een milde tot matige depressie). De deelnemers werden random verdeeld over een groep die celecoxib kreeg en een groep die diclofenac kreeg. Ernst van depressie werd in week 0, 3 en 6 gemeten met de HDRS.

Behandelingsrespons werd gemeten met de HDRS, een 50%-afname op de HDRS werd als

behandelrespons gedefinieerd. Remissie werd gedefinieerd als een HDRS score gelijk aan of onder 7. Patiënten die behandelrespons of remissie vertoonden hadden een afname in depressieve symptomen die klinisch significant was. Een klinisch significante afname betekent dat de patiënt werkelijk een afname van depressieve symptomen ervaart. Na drie weken was er geen verschil in HDRS-score tussen de celecoxib en diclofenac groep. Na zes weken scoorden deelnemers in de celecoxibgroep echter lager op de HDRS dan deelnemers in de diclofenac groep. Er was echter maar 1 van de 56 deelnemers die behandelrespons vertoonde (50%-afname HDRS) en geen enkele deelnemer had remissie bereikt (HDRS ≤ 7). Bij de behandeling van borstkanker is celecoxib enigszins effectiever dan diclofenac in het

bestrijden van depressieve symptomen. Er kan worden geconcludeerd dat monotherapie met celecoxib niet zorgt voor een klinisch significante vermindering van depressieve symptomen.

Mogelijk zorgt celecoxib bij andere ziektebeelden voor een sterkere afname van depressieve symptomen. Jafari et al. (2015) hebben onderzocht in welke mate depressieve symptomen afnemen bij de behandeling van de infectieziekte brucellose met celecoxib. Brucellose is een infectieziekte die van dier naar mens kan overgaan (zoönose). Een infectie met een bacterie uit de brucella-familie zorgt naast depressie voor lichamelijke klachten als koorts en hoofdpijn. Aan het onderzoek namen 42 patiënten deel met de DSM-IV diagnose depressie veroorzaakt door acute brucellose. Ernst van depressie werd gemeten met de HDRS; de score daarop mocht maximaal 19 zijn zodat alleen patiënten met een milde tot matige depressie meededen. De deelnemers werden random verdeeld over twee condities. In de experimentele conditie kregen de deelnemers twee maal per dag 200mg celecoxib, in de

controleconditie kregen de deelnemers twee maal per dag een placebo. Alle deelnemers kregen

antibiotica gedurende de acht weken dat het onderzoek duurde. Deelnemers in de experimentele groep scoorde zowel na vier als na acht weken lager op de HDRS dan de deelnemers in de controlegroep. Deelnemers in de controlegroep hadden na vier weken een toename van de HDRS-score ten opzichte van de baseline score en scoorde na acht weken weer gelijk aan de baseline score. In de experimentele conditie vertoonde tien deelnemers behandelrespons (50% afname HDRS), tegenover geen enkele deelnemer in de controleconditie. Geen enkele deelnemer was in remissie. In het onderzoek wordt geconcludeerd dat celecoxib voor een effectieve afname in depressieve symptomen zorgt. Celecoxib zorgt inderdaad voor een afname in depressieve symptomen, maar gezien het lage aantal deelnemers in remissie moet geconcludeerd worden dat de afname in depressieve symptomen niet klinisch significant is.

Samenvattend kan gesteld worden dat de combinatie van aspirine en een antidepressivum geen grotere afname van depressie teweegbrengt dan louter antidepressiva. Vanwege de beperkte

onderzoekdesigns kan over de effectiviteit van aspirine echter geen sterke conclusie worden getrokken. Als een depressie enkel met celecoxib behandeld werd bereikte geen enkele patiënt remissie. Dit in tegenstelling tot bij de behandelingen met zowel antidepressiva als celecoxib. In dat geval bereikte tussen 35% en 57% van de patiënten remissie in de experimentele groep, terwijl in de controlegroep met louter antidepressiva tussen 5% en 20% van de patiënten in remissie was. Het lijkt er op dat aspirine en celecoxib geen klinisch relevante afname van depressieve symptomen teweeg kunnen brengen. Antidepressiva kunnen dit wel. De combinatie van een antidepressivum en celecoxib zorgt echter voor een snellere en sterkere afname dan met enkel een antidepressivum.

Conclusies en discussie

In dit literatuuroverzicht is onderzocht of provocatie van het immuunsysteem leidt tot een depressie. Tevens is onderzocht of anti-inflammatoire middelen een depressie kunnen verhelpen. Provocatie van het immuunsysteem blijkt inderdaad een depressie te veroorzaken. Patiënten die een IFN-α behandeling ondergingen waren na de behandeling depressiever dan voor de behandeling. Als deze patiënten tijdens de behandeling met IFN-α tevens een antidepressivum krijgen kan de IFN-α geïnduceerde depressie worden voorkomen. Behandeling met antidepressiva is echter alleen zinvol als er sprake is van een predispositie om een IFN-α geïnduceerde depressie te ontwikkelen. Dit kan bepaald worden door ernst van depressie vast te stellen vóór de IFN-α behandeling. De kans om een depressie te ontwikkelen is groter als patiënten een hoge dosis IFN-α behandeling krijgen. Daarom kan het uitvragen van ernst van depressie in dat geval overgeslagen worden: toediening van antidepressiva leidt altijd tot een afname van de kans op een IFN-α geïnduceerde depressie. Aangezien antidepressiva een door inflammatoire activiteit veroorzaakte depressie kunnen voorkomen, werd verwacht dat ook anti-inflammatoire middelen een depressie zouden kunnen verhelpen. Aspirine bleek echter geen effect te hebben op de afname van depressieve symptomen. Met celecoxib kon eveneens geen klinisch

significante afname in depressieve symptomen vastgesteld worden. Behandeling van een depressie met de combinatie van celecoxib en een antidepressivum zorgt echter wel voor een snellere afname van depressieve symptomen dan een behandeling met louter een antidepressivum. Na een periode van acht weken voegt celecoxib echter niets meer toe aan de behandeling; behandeling met louter

antidepressiva leidt dan namelijk tot een vergelijkbare afname in depressieve symptomen. De

Discussiepunten

Het is onduidelijk of de werking van antidepressiva verklaard kan worden doordat zij

inflammatoire activiteit tegengaan; de cytokineconcentraties zijn in de besproken studies namelijk niet gemeten. Het is mogelijk dat antidepressiva inderdaad pro-inflammatoire cytokineconcentraties doen afnemen en daarmee een depressie tegengaan. Het is echter ook mogelijk dat antidepressiva geen invloed hebben op cytokineconcentraties, maar via een ander mechanisme toch een depressie

tegengaan. Om hier uitsluitsel over te geven zullen de pro- en anti-inflammatoire cytokineconcentraties tijdens vervolgonderzoek gemeten moeten worden.

Aansluitend daarop is het tevens onduidelijk waarom anti-inflammatoire middelen geen of een minieme invloed hadden op de afname van depressieve symptomen terwijl dit wel verwacht werd. Het zou mogelijk kunnen zijn dat anti-inflammatoire middelen de cytokineconcentraties normaliseren, maar dat dit geen afname in depressie veroorzaakt. Het is echter ook mogelijk dat anti-inflammatoire

middelen geen invloed hebben op de cytokineconcentraties, en daarom geen afname in depressie veroorzaken. Om hier uitsluitsel over te geven zullen de cytokineconcentraties in vervolgonderzoek gemeten moeten worden.

De power van een aantal studies is flink afgenomen vanwege de uitval van deelnemers. De reden van de uitval is interessant om te gebruiken bij het ontwerp van vervolgstudies. Ten eerste vielen er patiënten uit vanwege lichamelijke bijwerkingen van de medicatie. De oplossing hiervoor verschilt per medicatie. Soms kan het simpelweg voldoende zijn de patiënt uit te leggen wat hij kan verwachten, in andere gevallen om medicatie met minder bijwerkingen voor te schrijven. Ten tweede vielen er patiënten uit vanwege het uitblijven van behandeleffect van antidepressiva. De studies waarin dat het geval was duurde slechts zes weken. Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas hebben antidepressiva echter meestal twee tot vier weken nodig om effectief te zijn, terwijl de bijwerkingen van antidepressiva al een paar uur na inname kunnen optreden ("Depressie en antidepressiva - Farmacotherapeutisch

Kompas", 2016). Daarom kan eigenlijk niet gesproken worden van uitval vanwege het uitblijven van behandeleffect. Deze deelnemers hadden waarschijnlijk wel van behandelingseffect kunnen profiteren als ze de antidepressiva langere tijd hadden ingenomen. Daarom is het belangrijk om in

vervolgonderzoek uit te leggen dat antidepressiva éérst leiden tot bijwerkingen en pas na twee tot vier weken tot een afname van de depressie.

Een ander probleem wat de power van de studies beïnvloedde was dat de manipulatie zoals gemeten met ‘incidentie van depressie’ in een aantal studies matig was. Om een verschil tussen een experimentele en controleconditie te vinden bij onderzoek naar sickness behaviour is het van belang dat de deelnemers ook daadwerkelijk sickness behaviour krijgen. Een manier om de manipulatie te

verbeteren is door een hogere dosis IFN-α toe te dienen, zoals bij de behandeling van een kwaadaardig melanoom. In andere studies werd dit opgelost door in plaats van ‘incidentie van depressie’ gebruik te maken van ‘ernst van depressie’ als uitkomstmaat. ‘Ernst van depressie’ als uitkomstmaat is gevoeliger om een verschil tussen de condities aan te tonen, daarom is het aan te raden om hier bij toekomstig onderzoek gebruik van te maken.

In dit literatuuroverzicht wordt opgemerkt dat het uitsluiten van deelnemers met een depressie voor een lagere incidentie van IFN-α depressie zorgt. Hoewel dit waar is, zegt dit niets over de oorzaak. Het uitgangspunt van de besproken studies is het uitlokken van sickness behaviour met IFN-α. Als er deelnemers zijn die voor de aanvang van de studie al depressieve symptomen hadden, zal onduidelijk blijven welk ziektebeeld de antidepressiva op dat moment hebben opgelost (de eerder aanwezige depressie of het geïnduceerde sickness behaviour). Om deze confounder uit te sluiten is het van belang om bij vervolgonderzoek mensen met een depressie en/of historie daarvan uit te sluiten.

Aansluitend daarop is voorgesteld om ‘ernst van depressie’ als voorspeller te introduceren van de mate waarin IFN-α een depressie zal opwekken. In feite werd hiermee niet gemeten in hoeverre een IFN-α geïnduceerde depressie voorkomen kan worden, maar in hoeverre patiënten depressief zijn. Dat

depressieve patiënten meer baat zullen hebben bij antidepressiva dan niet depressieve patiënten zal zeker kloppen. Maar net als in het discussiepunt hierboven blijft het onduidelijk of de depressieve symptomen die na IFN-α behandeling aanwezig zijn toegewezen kunnen worden aan IFN-α behandeling of aan de eerdere depressie. Ook hier is de oplossing om bij vervolgonderzoek patiënten met een depressie uit te sluiten van onderzoek.

Ondanks de besproken discussiepunten kan geconcludeerd worden dat provocatie van het immuunsysteem zorgt voor de uiting van depressieve symptomen. Deze kunnen tegengegaan worden met antidepressiva of eventueel een combinatie van antidepressiva en celecoxib voor een versnelde werking. Met behulp van de besproken studies kan niet bevestigd worden dat een depressie

tegengegaan kan worden door inflammatoire activiteit tegen te gaan. In de discussie zijn echter een aantal verbeterpunten voor toekomstige studies genoemd. Daarmee kan nieuw onderzoek opgezet worden op basis waarvan deze hypothese mogelijk wel bevestigd kan worden. Depressie is een ernstige ziekte met een hoge ziektelast. Daarom is het van belang om op zoek te blijven naar effectieve

methoden om depressie tegen te gaan. De cytokine-theorie van depressie biedt veelbelovende invalshoeken om verder onderzoek op uit te bouwen.

Literatuurlijst

Akhondzadeh, S., Jafari, S., Raisi, F., Nasehi, A. A., Ghoreishi, A., Salehi, B., . . . Kamalipour, A. (2009). Clinical trial of adjunctive celecoxib treatment in patients with major depression: A double blind and placebo controlled trial. Depression and Anxiety, 26(7), 607-611.

Capuron, L., Fornwalt, F. B., Knight, B. T., Harvey, P. D., Ninan, P. T., & Miller, A. H. (2009). Does cytokine-induced depression differ from idiopathic major depression in medically healthy individuals?

Journal of Affective Disorders, 119(1), 181-185.

Dantzer, R. (2001). Cytokine-induced sickness behavior: Where do we stand? Brain, Behavior, and

Immunity, 15(1), 7-24.

Dantzer, R., O'Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: When the immune system subjugates the brain. Nature Reviews

Neuroscience, 9(1), 46-56.

Dinarello, C. A. (2000). Proinflammatory cytokines. CHEST Journal, 118(2), 503-508.

Dowlati, Y., Herrmann, N., Swardfager, W., Liu, H., Sham, L., Reim, E. K., & Lanctôt, K. L. (2010). A meta-analysis of cytokines in major depression. Biological Psychiatry, 67(5), 446-457.

Depressie en antidepressiva - Farmacotherapeutisch Kompas. (2016, 1 januari). Opgehaald van

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20a ntidepressiva.asp

Friebe, A., Horn, M., Schmidt, F., Janssen, G., Schmid-Wendtner, M. H., Volkenandt, M., . . . Schaefer, M. (2010). Dose-dependent development of depressive symptoms during adjuvant interferon-α treatment of patients with malignant melanoma. Psychosomatics, 51(6), 466-473.

Frommberger, U. H., Bauer, J., Haselbauer, P., Fräulin, A., Riemann, D., & Berger, M. (1997). Interleukin-6-(IL-6) plasma levels in depression and schizophrenia: Comparison between the acute state and after remission. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 247(4), 228-233. Gałecki, P., Szemraj, J., Bieńkiewicz, M., Zboralski, K., & Gałecka, E. (2009). Oxidative stress parameters

after combined fluoxetine and acetylsalicylic acid therapy in depressive patients. Human

Psychopharmacology, 24(4), 277-286.

Harden, L. M., Kent, S., Pittman, Q. J., & Roth, J. (2015). Fever and sickness behavior: Friend or foe?

Brain, behavior, and immunity, 50, 322-333.

Harrison, N. A., Brydon, L., Walker, C., Gray, M. A., Steptoe, A., & Critchley, H. D. (2009). Inflammation causes mood changes through alterations in subgenual cingulate activity and mesolimbic connectivity. Biological Psychiatry, 66(5), 407-414.

Jafari, S., Ashrafizadeh, S. G., Zeinoddini, A., Rasoulinejad, M., Entezari, P., Seddighi, S., & Akhondzadeh, S. (2015). Celecoxib for the treatment of mild-to-moderate depression due to acute brucellosis: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Journal of Clinical Pharmacy and

Therapeutics. 40(4), 441-446.

Kent, S., Bluthé, R. M., Kelley, K. W., & Dantzer, R. (1992). Sickness behavior as a new target for drug development. Trends in Pharmacological Sciences, 13, 24-28.

Ketterer, M. W., Brymer, J., Rhoads, K., Kraft, P., & Lovallo, W. R. (1996). Is aspirin, as used for

antithrombosis, an emotion-modulating agent? Journal of Psychosomatic Research, 40(1), 53-58. Majd, M., Hashemian, F., Hosseini, S. M., Vahdat Shariatpanahi, M., & Sharifi, A. (2014). A randomized,

double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib augmentation of sertraline in treatment of drug-naive depressed women: A pilot study. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 14(3), 891-899.

Mohammadinejad, P., Arya, P., Esfandbod, M., Kaviani, A., Najafi, M., Kashani, L., . . . Akhondzadeh, S. (2015). Celecoxib versus diclofenac in mild to moderate depression management among breast cancer patients a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Annals of

Pharmacotherapy, 49(9) 953-961.

Morasco, B. J., Loftis, J. M., Indest, D. W., Ruimy, S., Davison, J. W., Felker, B., & Hauser, P. (2010). Prophylactic antidepressant treatment in patients with hepatitis C on antiviral therapy: A double-blind, placebo-controlled trial. Psychosomatics, 51(5), 401-408.

Morasco, B. J., Rifai, M. A., Loftis, J. M., Indest, D. W., Moles, J. K., & Hauser, P. (2007). A randomized trial of paroxetine to prevent interferon-α-induced depression in patients with hepatitis C.

Journal of Affective Disorders, 103(1), 83-90.

Musselman, D. L., Lawson, D. H., Gumnick, J. F., Manatunga, A. K., Penna, S., Goodkin, R. S., . . . Miller, A. H. (2001). Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa.

New England Journal of Medicine, 344(13), 961-966.

Müller, N., Schwarz, M. J., Dehning, S., Douhe, A., Cerovecki, A., Goldstein-Müller, B., . . . Möller, H. J. (2006). The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: Results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine.

Molecular Psychiatry, 11(7), 680-684.

Opal, S. M., & DePalo, V. A. (2000). Anti-inflammatory cytokines. CHEST Journal, 117(4), 1162-1172. Pasco, J. A., Jacka, F. N., Williams, L. J., Henry, M. J., Nicholson, G. C., Kotowicz, M. A., & Berk, M. (2010).

Clinical implications of the cytokine hypothesis of depression: The association between use of statins and aspirin and the risk of major depression. Psychotherapy and Psychosomatics, 79(5), 323-325.

Raison, C. L., Borisov, A. S., Broadwell, S. D., Capuron, L., Woolwine, B. J., Jacobson, I. M., . . . Miller, A. H. (2005). Depression during pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy: Prevalence and prediction. The Journal of Clinical Psychiatry, 66(1), 41-48.

Raison, C. L., Woolwine, B. J., Demetrashvili, M. F., Borisov, A. S., Weinreib, R., Staab, J. P., . . . Evans, D. L. (2007). Paroxetine for prevention of depressive symptoms induced by interferon-alpha and ribavirin for hepatitis C. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 25(10), 1163-1174.

Roumestan, C., Michel, A., Bichon, F., Portet, K., Detoc, M., Henriquet, C., . . . Mathieu, M. (2007). Anti-inflammatory properties of desipramine and fluoxetine. Respiratory Research, 8(1), 35. Schaefer, M., Schwaiger, M., Garkisch, A. S., Pich, M., Hinzpeter, A., Uebelhack, R., . . . Berg, T. (2005).

Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. Journal of Hepatology, 42(6), 793-798.

Strike, P. C., Wardle, J., & Steptoe, A. (2004). Mild acute inflammatory stimulation induces transient negative mood. Journal of Psychosomatic Research, 57(2), 189-194.

Sutcigil, L., Oktenli, C., Musabak, U., Bozkurt, A., Cansever, A., Uzun, O., . . . Sengul, A. (2008). Pro-and anti-inflammatory cytokine balance in major depression: Effect of sertraline therapy. Clinical and

Developmental Immunology, 2007.

Zhang, J.-M., & An, J. (2007). Cytokines, Inflammation and Pain. International Anesthesiology