Psychologische Bijwerkingen Profiel van de Meest
Voorgeschreven Medicatie voor Cardiovasculaire Primaire
Preventie: Depressie & Slaapproblemen
Marleen Reuser
10092722
Bachelorthese Klinische Psychologie
Begeleiding: Huib van Dis
Afdeling Psychologie
Universiteit van Amsterdam
Juli 2014
Inhoud
Abstract
3
Inleiding
3
De Invloed van Cholesterolsyntheseremmers, Bètablokkers, ACEremmers, Diuretica
en Antithrombotica op het ontstaan van Depressie
6
De invloed van Simvastatine op het ontstaan van depressie bij mensen met
hypercholesterolemie
7
De invloed van Metoprolol op het ontstaan van depressie bij mensen met hypertensie
8
De invloed van Elanapril op het ontstaan van depressie bij mensen met hypertensie
10
De Invloed van Hydrochloorthiazide op het ontstaan van depressie bij mensen met
hypertensie
12
De Invloed van Bètablokkers, ACEremmers, Diuretica, Cholesterolsyntheseremmers
en Antithrombotica op het ontstaan van Slaapproblemen
13
De invloed van Simvastatine op het ontstaan van slaapproblemen bij mensen met
hypercholesterolemie
14
De invloed van Metoprolol op het ontstaan vaan slaapproblemen bij mensen met
Hypertensie
16
De invloed van Enalapril op het ontstaan van slaapproblemen bij mensen met
Hypertensie
17
De invloed van Hydrochloorthiazide op het ontstaan van slaapproblemen bij
mensen met hypertensie
18
Conclusie en Discussie
19
Literatuur
21
Bijlage 1; Beschrijving Gehanteerde Vragenlijsten
26
Depressie
26
Psychologische Bijwerkingen Profiel van de Meest Voorgeschreven Medicatie
voor Cardiovasculaire Primaire Preventie: Depressie & Slaapproblemen
Abstract
Met stijgende toename in voorschriften van cardiovasculaire medicatie als behandeling voor cardiovasculaire risicofactoren, is het van belang rekening te houden in hoeverre deze behandeling gepaard gaat met psychologische bijwerkingen. Gekeken is naar psychologische
bijwerkingenprofielen van de meest voorgeschreven medicatie voor cardiovasculaire primaire preventie (bètablokkers, ACEremmers, cholesterolsyntheseremmers, diuretica en antithrombotica), waarbij toegespitst is op meldingen uit de klinische praktijk, informatie uit het Farmacotherapeutisch Kompas en literatuur over depressie en slaapproblemen. Gebleken is dat meest voorgeschreven bètablokker (metoprolol) invloed heeft op depressie en slaapproblemen, meest voorgeschreven cholesterolsyntheseremmer (simvastatine) op depressie, over meest voorgeschreven ACEremmers en diureticum (elanapril en hydrochloorthiazide) literatuur ontbreekt en meest voorgeschreven antithromboticum (acetylsalicylzuur) veilig is. Er bestaat discrepantie tussen de klinische praktijk en literatuur waardoor goede monitoring gewenst is wegens bijwerkingen van deze preventief
voorgeschreven cardiovasculaire medicatie.
Inleiding
De afgelopen jaren zijn de prevalentie van cardiovasculaire aandoeningen (CVD) sterk toegenomen (May, Kuklina & Yoon, 2012). Aangezien deze groep van aandoeningen globaal een van de meest voorkomende doodsoorzaken is, is screening en preventie van deze aandoeningen en hun risicofactoren gewenst (World Health Organisation, 2011, aangehaald in Willis, Rivers, Grao, Davies & Khunti, 2014). In 2012 was er sprake van 374.724 ziekenhuisopnames in Nederland wegens
cardiovasculaire aandoeningen en stierven 39.048 personen aan de gevolgen van deze aandoeningen (Vaartjes, Koopman, van Dis, Visseren & Bots, 2013). Er zijn veel verschillende vormen van CVD maar voor alle aandoeningen geldt dat hypertensie, hypercholesterolemie en coagulatie (bloedstolling) veel voorkomende risicofactoren zijn (Kannel, Dawber, Kagan, Revotskie & Stokes, 1961; Davies, 1996).
Ter preventie van CVD is de strategie om hierboven genoemde risicofactoren te behandelen. Hierbij kan zowel gebruik gemaakt worden van primaire als secundaire preventie. Bij primaire
preventie is sprake van interventies die kans op ontstaan van CVD verlagen door risicofactoren aan te pakken nog voordat er sprake is van CVD, terwijl bij secundaire preventie sprake is van interventies met als doel, vroege identificatie van reeds aanwezige ziekte of behandeling van bestaande ziekte. Wanneer primaire preventie ingezet wordt ter preventie van CVD zou dit kosten-‐effectiever werken dan secundaire preventie (Kennedy & Llewelyn, 2006). Naast de kostenbesparing zou het wellicht de levensverwachting ook kunnen verlengen. Ter preventie van hypertensie, hypercholesterolemie en coagulatie kan gebruik gemaakt worden van aanpassingen in leefstijl, maar ook van meer
biomedische behandeling met medicatie (Kennedy & Llewelyn, 2006). Om op medicamenteuze wijze hypertensie tegen te gaan, kunnen bloeddrukverlagende middelen voorgeschreven worden
(Kennedy & Llewelyn, 2006). De meest voorgeschreven antihypertensiva zijn bètablokkers, diuretica en angiotensine-‐i-‐converterend enzym remmers (ACEremmers). Hypercholesterolemie kan
verminderd worden door antilipaemica, waarbij cholesterolsyntheseremmers het meest
voorgeschreven zijn en coagulatie wordt verminderd met behulp van antithrombotica. Het aantal voorschriften van deze middelen is hoog en is de afgelopen jaren alleen maar toegenomen, zie Tabel 1 (http://www.gipdatabank.nl). Hoewel het hier gaat om middelen die zowel ter primaire als
secundaire preventie worden voorgeschreven, is niet te ontkennen dat het aantal voorschriften elk jaar ruim toeneemt, wat ook weer kosten met zich mee brengt.
Tabel 1
Aantal Gebruikers van de Bètablokkers, Diuretica, ACEremmers, Cholesterolsyntheseremmers en Antithrombotica Van 2010 tot 2013 2010 2011 2012 2013 Bètablokkers 1.588.000 1.613.000 1.627.000 1.639.000 Diuretica 1.146.000 1.154.000 1.168.000 1.169.000 ACEremmers 894.130 916.740 950.670 976.550 Cholesterolsyntheseremmers 1.594.000 1.662.000 1.751.000 1.872.000 Antithrombotica 1.591.000 1.623.000 1.665.000 1.717.000
Eerder onderzoek van Kavousi et al. (2014) liet zien dat volgens de recent verlaagde criteria in de richtlijnen in de VS voor het gebruik van cholesterolsyntheseremmers, dit voor de Nederlandse populatie zou betekenen dat vrijwel alle mannen en twee derde van de vrouwen boven de 55 jaar, statines zouden moeten gebruiken ter preventie van CVD. Daarnaast is primair preventief gebruik wellicht kosteneffectief, maar dit geldt wellicht niet voor iedereen die een risico op CVD zou kunnen lopen. Gebleken is dat wanneer statines preventief gebruikt zouden worden tegen CVD, dit
kosteneffectief is voor hoge risicogroep op CVD, niet kosteneffectief is voor lage risicogroep op CVD en dat de kosteneffectiviteit voor gemiddelde risicogroep niet duidelijk is (Franco, Peeters, Looman, Bonneux, 2005). Hierbij kan in twijfel getrokken worden of het preventief gebruik van primair preventieve behandeling van risicofactoren, daadwerkelijk kosteneffectief is aangezien ook de personen met lagere en gemiddelde risico’s op CVD behandeld worden en de kans op behandeling van deze groepen met versoepelen van richtlijnen alleen maar groter is.
Bovendien is gebleken dat hoewel effectief in de verlaging van risico op overlijden door CVD, de algemene mortaliteitsaantallen niet verlagen als gevolg van antihypertensiva en antilipaemica gebruik (Law, Morris & Wald, 2009; Pigone, Philips & Mulrow, 2000). Men kan zich dan afvragen in welke mate de cardiovasculaire medicatie ingezet ter primaire preventie, naast twijfelachtige kosteneffectiviteit, de levensduur daadwerkelijk verlengen. Daarnaast kan hierbij betrokken worden dat hoewel er een kans is op verlenging van levensduur, medicatie gebruik vaak ook gepaard gaat met bijwerkingen. Naast vaak voorkomende lichamelijke bijwerkingen, beïnvloedt medicatie regelmatig psychologische bijwerkingen wat blijkt uit rapportage van bijwerkingen bij database van Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (http://www.lareb.nl). De ervaring van psychologische bijwerkingen beïnvloedt de ervaring van kwaliteit van leven, aangezien deze bijwerkingen de kwaliteit van de componenten van kwaliteit van leven sterk kunnen verminderen. De kwaliteit van leven kan gemeten worden door meting van dagelijks functioneren, productiviteit, uitvoeren van sociale rol, intellectuele capaciteit, emotionele stabiliteit en tevredenheid (Cunningham, Danese,
Olson, Klassen & Chertow, 2005). Wanneer deze kwaliteit van leven in acht genomen wordt, is het
belangrijk om zich af te vragen of de twijfelachtige mogelijke verlenging van leven opweegt tegen de mogelijke nadelige uitwerkingen op de kwaliteit van leven als gevolg van bijwerkingen door
medicatie ter preventie van CVD. Aangetoond is dat vermindering van depressie, dat verbetering in emotionele stabiliteit impliceert, een sterkere samenhang met verbeterde kwaliteit van leven vertoond onder patiënten met hartklachten, dan de associatie tussen de verminderde cardiale problemen en kwaliteit van leven (Scherer et al., 2013). Dit impliceert dat verminderde cardiale problemen niet gegarandeerd de kwaliteit van leven zal verbeteren.
Eerder onderzoek heeft al aangetoond dat depressie in combinatie met hypertensie het risico op overlijden verhoogd (Axon, Zhao & Egede, 2009). Daarnaast is gebleken dat ondanks de controle van de hypertensie, dit risico niet afneemt aangezien gecontroleerde hypertensie in combinatie met algemene mentale stoornissen als angst en depressie het risico op sterfte naar aanleiding van CVD sterk verhoogd (Hamer, Batty, Stamatakis & Kivikamki, 2010). Ook is gebleken dat lage bloeddruk geassocieerd is met depressie en angst, waardoor men bij behandeling moet oppassen voor te sterke verlaging hiervan (Hildrum, Mykletun, Stordal, Bjelland, Dahl & Holmen, 2007). Verder is depressie geassocieerd met grotere kans op non-‐compliance met medische behandeling (Dimatteo, Lepper & Croghan, 2010). Het zou dus ook kunnen dat door depressie non-‐compliance van de CVD medicatie ontstaat, waardoor de preventieve werking van medicatie zich wellicht tegen werkt.
Slaapproblemen zijn ook een vaak gerapporteerd probleem bij gebruik van antihypertensiva
en antilipaemica (http://www.lareb.nl). Zeitelhofer et al. (2000) toonden met hun onderzoek aan dat
slaapkwaliteit correleerde met subjectieve waarneming van kwaliteit van leven. Hierdoor lijkt het aannemelijk dat behandeling van cardiovasculaire risicofactoren die klaarblijkelijk gepaard gaat met slaapproblemen, de kwaliteit van leven negatief beïnvloedt.
Om uit te sluiten dat de ervaring van kwaliteit van leven verminderd als gevolg van primaire preventie van CVD, is het van belang in kaart te brengen in hoeverre de cardiovasculaire medicatie een uitwerking hebben op psychologisch welzijn van de patiënt. In dit overzicht zal de vraag naar het psychologische bijwerkingen profiel van de meest voorgeschreven medicatie voor cardiovasculaire primaire preventie dan ook centraal staan.
Door een overzicht te creëren van de bijwerking profielen kan inzicht verschaft worden welke afwegingen men zou moeten maken bij voorschrijven van cardiovasculaire medicatie en daarnaast welke middelen wellicht te mijden bij behandeling van cardiovasculaire risicofactoren. Verder kan op deze manier een overzicht gecreëerd worden in hoeverre meer onderzoek nodig is om een mogelijke discrepantie tussen onderzoek en praktijk te kunnen verkleinen.
Bij de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren is er vaak sprake van polyfarmacie, waarbij vijf of meer verschillende medicijnen worden voorgeschreven. Met name bètablokkers, cholesterolsyntheseremmers, diuretica, antithrombotica en ACEremmers worden regelmatig in combinatietherapie voorgeschreven. Hoewel effectief in het verlagen van cardiovasculaire
risicofactoren, is er bij het gebruik van meerdere geneesmiddelen wellicht ook een grotere kans op het optreden van verschillende bijwerkingen (Volpe, Chin & Paneni, 2010). In dit literatuuroverzicht zullen de bovengenoemde middelen dan ook besproken worden in het kader van wat er bekend is over de invloed van deze middelen afzonderlijk is, op het ontstaan van depressie en slaapproblemen. Hierbij is gekozen om dit literatuurverslag te beperken tot deze twee veelvoorkomende
bijwerkingen, aangezien de omvang van de psychologische bijwerkingen te groot is om in dit verslag te kunnen bespreken. Daarnaast ligt de focus op deze bijwerkingen, gezien de invloed op de kwaliteit van leven gebleken uit hierboven aangehaalde onderzoeken. Eerst zal de invloed van bètablokkers, ACEremmers, cholesterolsyntheseremmers, diuretica en antithrombotica op depressie besproken worden, daarna wordt de invloed van deze zelfde middelen op slaapproblemen besproken. Hierbij
zal per medicatie groep enkel het meest voorgeschreven middel voor de Nederlandse populatie aan bod komen, zie Tabel 2.
Tabel 2
De Meest Voorgeschreven Bètablokker, ACEremmer, Diureticum, Cholesterolsyntheseremmer en Antithromboticum in 2013 volgens GIP-‐database
Medicijn groep Meest voorgeschreven
middel Aantal Voorschriften 2013 Bètablokkers Metoprolol 1.027.000 ACEremmers Enalapril 307.160 Diuretica Hydrochloorthiazide 632.220 Cholesterolsyntheseremmers Simvastatine 1.084.00 Antithrombotica Acetylsalicylzuur 735.760
Binnen de afzonderlijke paragrafen zal kort besproken worden wat er in het Lareb gemeld wordt aan depressie en slapproblemen bij gebruik van hierboven genoemde middelen, en dit als referentie vanuit de klinische praktijk hanteren. Wanneer sprake is van 3 (N=3) of meer meldingen vanuit het Lareb, zal er stil gestaan worden bij de betreffende bijwerking en het betreffende middel. Hierbij is gekozen voor deze hoeveelheid meldingen aangezien dit het criterium is dat volgens farmacovigilantie onderzoek wordt gehanteerd (Waller, 2010). Vervolgens zal kort besproken wat er over de bijwerking wordt gemeld in het Farmacotherapeutisch Kompas waarna de literatuur bekend over deze problematiek besproken word aan de hand van het meest voorgeschreven middel (Tabel 2). Daarnaast zal er in de tekst geen aandacht besteed worden aan de gehanteerde vragenlijsten in de besproken literatuur, maar is een hiervan een uitgebreide beschrijving te vinden in Bijlage 1.
De Invloed van Cholesterolsyntheseremmers, Bètablokkers, ACEremmers,
Diuretica en Antithrombotica op het ontstaan van Depressie
In de database van het Lareb worden Depressie en Depressieve Stemming veel gemeld als bijwerking. Hier zullen deze twee klachten samengevoegd worden aangezien beide bijwerkingen het construct en bijwerking depressie betreffen. In Tabel 3 staat weergegeven in hoeverre deze klachten als bijwerking werden gerapporteerd, bij gebruik van de meest voorgeschreven middelen.
Tabel 3
Aantal rapportages van Depressie als Bijwerking van Cardiovasculaire Medicatie
Aantal Meldingen Depressie
Simvastatine 49 Metoprolol 45 Enalapril 16 Hydrochloorthiazide 3 Acetylsalicylzuur 1 Totaal: 114
Met name bij Simvastatine, Metoprolol en in iets mindere mate Enalapril, lijkt depressie een vaak gerapporteerde bijwerking te zijn onder gebruikers. Bij raadpleging van Farmacotherapeutisch
Kompas, bleek aangegeven dat naast vele andere bijwerkingen, depressie een gemelde klacht is bij Simvastatine. Verder bleek deze bijwerking soms (0.1-‐1%) voor te komen bij Metoprolol en bij Enalapril gemeld als vaak (1-‐10%) voorkomend. Depressie komt bij Hydrochloorthiazide gebruik zelden (0.01-‐0.1%) voor volgens het kompas. De meldingen in het Lareb en de beschrijving van bijwerkingen in het Farmacotherapeutisch Kompas voor Metoprolol en Enalapril, lijken niet overeen te komen. De invloed van Simvastatine, Metoprolol, Enalapril en Hydrochloorthiazide op het
ontstaan van depressie zal nu verder uitgewerkt worden. De bespreking van Acetylsalicylzuur zal hier buiten beschouwing gelaten worden wegens eerder genoemde gehanteerde uitgangspunt van om slechts meldingen van ≥3 nader te onderzoeken.
De invloed van Simvastatine op het ontstaan van depressie bij mensen met
hypercholesterolemie. Onderzoek liet zien dat Simvastatine het affect van ouderen met verhoogde
cholesterolniveaus negatief beïnvloed (Morales et al., 2006). In het onderzoek werd onderzocht wat de invloed van Simvastatine op veranderingen in affect en affectieve processen bij vrijwillige
ouderen. Aan het onderzoek namen 80 personen met leeftijd boven de 65 deel, met normale tot licht verhoogde cholesterolniveaus (4-‐6 mmol/l) bij start van het onderzoek. Hiervan slikten 41 ouderen placebo en 39 ouderen Simvastatine van oplopende dosis van 5 mg/d de eerste twee weken tot 20 mg/d de laatste 11 weken. Affect werd gemeten door de deelnemers dagboeken bij te laten houden met rapportage van ongewone gebeurtenissen en invulling van Lawton Positive Affect &
Negative Affect Rating Scales, waarbij de rapportages van gebeurtenissen door onafhankelijke
derden werden beoordeeld als positief, negatief of neutraal. Om de week werden de
cholesterolniveaus gemeten en dagboeken beoordeeld. Uit de resultaten bleek dat deelnemers die Simvastatine slikten en daarnaast laagste cholesterolniveaus hadden, de grootste vermindering van positief affect lieten zien in vergelijking met deelnemers die Simvastatine slikten maar hogere cholesterolniveaus behielden, en deelnemers die placebo slikten. Daarnaast bleek de rapportage negatieve gebeurtenissen hoger te zijn voor Simvastatine gebruikers dan placebo gebruikers, maar verdween dit verschil naar mate studieduur verstreek. Geconcludeerd werd dat Simvastatine een significant effect heeft op affect. Hoewel het onderzoek van Morales et al. (2006) liet zien dat Simvastatine invloed heeft op het ontstaan van mogelijke depressie, waren deelnemers ouderen die slechts licht verhoogde cholesterolniveaus hebben. Het is mogelijk dat personen die hoger risico lopen op CVD door sterk verhoogde cholesterolniveaus, meer baat hebben bij de behandeling van hypercholesterolemie en hierdoor minder negatief effect op stemming ervaren. Daarnaast is uit eerder onderzoek gebleken dat verlaagde steroïde hormonen kan resulteren in ontstaan van psychologische problemen en psychologische stress (Nilsson, Møller & Solstad, 1995, aangehaald in Hyyppä, Kronholm, Virtanen, Leino & Jula, 2003). Aangezien cholesterol een voorloper is van onder andere het steroïde hormoon testosteron en productie hiervan ook wordt geremd bij behandeling van hypercholesterolemie, is het mogelijk dat dit een mechanisme is achter het ontstaan van depressieve symptomen bij behandeling hiervan.
Uit onderzoek is echter naar voren gekomen dat voor een populatie mannen tussen de 35 en 64 met hypercholesterolemie, Simvastatine gebruik leidt tot verhoogde depressie die ongerelateerd is aan verminderde testosteronniveaus (Hyyppä et al. 2003). Onderzocht werd of
stemmingsveranderingen samenhingen met veranderingen in steroïde hormoonniveaus bij hypercholesterolemische mannen. Honderdtwintig mannen met licht tot sterk verhoogde
cholesterolniveaus (6-‐8 mmol/l) volgden 24 weken lang een cross-‐over behandeling met een 20mg/d Simvastatine behandeling gedurende 12 weken en placebo gebruik gedurende 12 weken. Met de
enzymatische methoden om cholesterolniveaus te meten en werden testosteronniveaus gemeten met een immunoassay. Uit de resultaten bleek dat de cholesterolniveaus met gemiddeld 20.8% omlaag gingen, maar dat bij gebruik van Simvastatine de deelnemers ook hogere mate van depressie ervoeren dan deelnemers die placebo slikten. Daarnaast verlaagde Simvastatine behandeling de testosteronniveaus in vergelijking met placebo, echter bestond er geen associatie tussen verlaging van testosteronniveaus en verhoogde aantal depressieve symptomen. Geconcludeerd werd dat Simvastatine invloed heeft op het ontstaan van depressie in mannen met hypercholesterolemie, maar dat veranderingen in steroïde hormonen dit niet verklaren. Hoewel hierboven beschreven onderzoeken aantonen dat statines een positieve invloed hebben op ontstaan van depressie, beschrijven deze onderzoeken perioden tot maximaal 24 weken. Onduidelijk is het lange termijn effect en of deze bijwerking slechts van tijdelijke aard is. Daarnaast is het onduidelijk hoe
Simvastatine deze depressieve symptomen veroorzaakt.
Mogelijke verklaring is gebleken uit onderzoek van Vevera et al. (2005), dat liet zien dat Simvastatine de eerste twee maanden de activiteit van serotonine reuptake transporter (SERT) sterk verhoogd, maar dat deze activatie na een jaar hersteld was naar baseline niveau. In het onderzoek werd nagegaan wat de invloed van cholesterolverlagende middelen was op SERT activiteit en gedragsmatige veranderingen. Aan het onderzoek namen acht vrouwen en negen mannen met hypercholesterolemie deel van gemiddeld 63 jaar. Zij kregen een dosis van 20mg/d Simvastatine. Met behulp van Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) werd depressieve symptomatologie uitgevraagd na één, twee en 13-‐16 maanden. Activiteit van SERT werd geschat met behulp van Vmax/Km ratio, wat een efficiëntie criterium is voor transportsystemen. Uit de resultaten kwam naar voren dat er geen veranderingen in depressie plaats vonden. Daarnaast bleek cholesterol op alle meetmomenten gedaald in vergelijking met baseline. Verder bleek de Vmax/Km ratio significant verhoogd in vergelijking met baseline na de eerste maand. Na twee maanden en na 13-‐16 maanden bleek deze verhoging echter weer hersteld en werd geen verschil gevonden in SERT activiteit in vergelijking met baseline. Geconcludeerd werd dat Simvastatine therapie verschillend effect op de
SERT activiteit heeft, op de korte en lange termijn.
De literatuur over de invloed van Simvastatine op het ontstaan van depressie is niet
eenduidig. Zoals hier eerder beschreven, is het mogelijk dat het mechanisme achter het ontstaan van mogelijke depressieve symptomen, samenhangt met de activiteit van de SERT en dat men mogelijk voornamelijk in de eerste maanden risico loopt op depressie. Onbekend is of de meldingen gemaakt in het Lareb ook patiënten betreffen die de eerste maanden depressie ervaren of al na langdurig gebruik. Dit zou een aspect kunnen zijn waar meer op gescreend kan worden om na te gaan of mogelijk het ontstaan van depressie daadwerkelijk enkel in de eerste maanden plaats vind. Daarnaast suggereert het laatst besproken onderzoek van Vevera et al. (2005) dat afhankelijk van persoonsgebonden factoren, de verminderde SERT activiteit kan resulteren in depressie. Ook het in kaart brengen van deze persoonsgebonden factoren die hier een versterkende rol in spelen, zouden in kaart gebracht kunnen worden om zo ook de relatie tussen Simvastatine en depressie beter te begrijpen. Uit de besproken onderzoeken blijkt echter dat er een invloed van Simvastatine is op het ontstaan van depressie. Simvastatine is echter slechts een van de veel voorgeschreven middelen in polyfarmacie voor behandeling van CVD risicofactoren waardoor het ook van belang is de overige veel voorgeschreven middelen te bespreken.
De invloed van Metoprolol op het ontstaan van depressie bij mensen met hypertensie. In
de bijsluiter van Metoprolol wordt aangegeven dat het voorkomen depressie bij Metoprolol gebruik als ‘Soms’ gecategoriseerd kan worden. Daarnaast is sprake van redelijk hoog aantal meldingen van
depressie voor Metoprolol. In de literatuur is echter weinig onderzoek naar de directe effecten van Metoprolol op depressie bij hypertensie patiënten. In de Pubmed database zijn bijvoorbeeld 199 resultaten te vinden over Metoprolol & depressie, terwijl vrijwel geen van deze literatuur de effecten van Metoprolol op depressie onderzoekt bij patiënten met hypertensie. Daarnaast is de literatuur niet eenduidig wat betreft de effecten van Metoprolol op depressie.
Hoewel weinig onderzoek bekend is, is onder andere gebleken dat Metoprolol als gemiddeld in vet oplosbare bètablokker, geen depressieve symptomen veroorzaakt en dat bij gebruik van sterk in vet oplosbare bètablokkers deze symptomen wel ontstaan in de eerste 90 dagen van therapie (Luijendijk, van den Berg, Hofman, Tiemeier & Stricker, 2011). De relatie tussen de lipofiliciteit van bètablokkers en depressie werd onderzocht door 5104 personen van gemiddeld 70 jaar met hypertensie, myocardiaal infarct of hart falen, te volgen voor het ontstaan van nieuwe depressieve episodes. Hier is gekozen het onderscheid te maken in lipofiliciteit aangezien dat de mate van het passeren van bloed-‐hersen barrière beïnvloedt. Van de genoemde studiepopulatie zijn uiteindelijk de personen geselecteerd die minstens één recept voor bètablokkers opgehaald hebben. De depressie werd gemonitord door van 1990 tot 2004, op drie momenten (1993-‐1995 en 1997-‐1999 en 2002-‐ 2004) de deelnemers te screenen op depressie, met behulp van een psychiatrisch onderzoek door middel van de Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-‐D), een semigestructureerd interview voor screening van depressie, en een Present State Examination vragenlijst uit te vragen. Daarnaast werd incidentele depressie gemeten door zelf-‐rapportage van depressie in afgelopen jaren en werd gebruik gemaakt van medische gegevens vanuit de huisartspraktijk. Op basis van deze gegevens werd bepaald of er sprake was van depressie en of sprake het symptomen betrof of een syndroom. Daarnaast werden de bètablokkers ingedeeld in laag tot gemiddelde oplosbaarheid en in sterk oplosbaar. Uit de resultaten bleek dat sterk lipofiele bètablokkers in de eerste 90 dagen het risico op het ontstaan van depressieve symptomen verhogen, terwijl dit voor laag-‐gemiddeld lipofiele bètablokkers zoals Metoprolol niet gold. Verder bleek er alleen sprake te zijn van verhoogde kans op depressieve symptomen en niet op een depressie syndroom naar aanleiding van sterk lipofiele bètablokker gebruik. Geconcludeerd werd dat bètablokkers depressie niet veroorzaken. Hoewel uit het onderzoek werd geconcludeerd dat bètablokkers, waaronder Metoprolol, depressie niet
veroorzaken, kan men afvragen of dit onderzoek representatief is om dit te kunnen concluderen. Het inleveren van een bètablokker recept met mogelijk bijbehorende periode van gebruik hiervan berekenen, volstond als classificatie van daadwerkelijk gebruik. Inleveren van een recept hoeft geen garantie te zijn dat men het medicijn daadwerkelijk gebruikt. Daarnaast is niet specifiek gekeken naar de behandeling van hypertensie waardoor over de invloed van primaire preventie met Metoprolol nog geen duidelijke conclusie te trekken is.
Uit recent promotie onderzoek aan de Universiteit van Tilburg is echter naar voren gekomen dat Metoprolol wel geassocieerd is met verhoogd risico op depressie (Ringoir, 2014). In het
onderzoek werd de invloed van gemiddeld tot sterk lipofiele bètablokkers op het ontstaan van depressie bij personen met hypertensie onderzocht. Aan het onderzoek namen 573 mensen tussen de 65 en 80 jaar deel waarvan 164 deelnemers lipofiele bètablokkers gebruikten waarbij Metoprolol met 79% de meest gebruikte bètablokker was. Depressie werd gemeten met de Patient Health
Questionaire-‐9 (PHQ-‐9) waarbij een onderscheid werd gemaakt door scores in te delen in
categorieën van 0, 1-‐3, 3-‐8 als indicator voor milde depressie en ≥9 voor gemiddelde depressie score. Uit de resultaten bleek dat de non-‐bètablokker gebruikers vaker een score van 0 hadden dan de bètablokker gebruikers (46% vs. 35%), en dat een score van 1-‐9 vaker voor kwam onder bètablokker gebruikers dan non-‐bètablokker gebruikers (25% vs. 14%). Daarnaast bleek bètablokker gebruik bij
24% van de personen met score 0, 28% van de personen met score 1-‐3, 41% van de personen met score 4-‐8 en 32% van de personen met score ≥9. Verder bleek dat bètablokkers onafhankelijk geassocieerd waren met depressie en dat de relatie tussen bètablokkers en depressie
dosisonafhankelijk was. Geconcludeerd werd dat gemiddeld-‐sterk lipofiele bètablokkers geassocieerd zijn met verhoogde depressie scores in patiënten met hypertensie. Zoals eerder aangegeven is de literatuur over de invloed van Metoprolol bij behandeling van hypertensie niet uitgebreid en daarnaast niet eenduidig. Hierboven besproken onderzoeken zijn dan ook wisselend in hun bevindingen. Het onderzoek van Ringoir (2014) is echter een van de eerste onderzoeken die daadwerkelijk de invloed van Metoprolol op depressie heeft onderzocht in de context van primaire preventie. Aangezien dit een van de eerste onderzoeken naar dit aspect is, geeft dit ook het gebrek naar onderzoek naar dit fenomeen aan. Hetgeen ook in acht genomen moet worden, is dat beide onderzoeken de lipofiliciteit van Metoprolol anders categoriseren (laag-‐gemiddeld versus hoog-‐ gemiddeld). Meer onderzoek zal nog moeten uitwijzen hoe deze effecten op lange termijn zijn aangezien hier met tijd van gebruik geen rekening is gehouden. Sterker methodologisch onderzoek is dus nodig om de relatie tussen Metoprolol en depressie in kaart te brengen.
De invloed van Elanapril op het ontstaan van depressie bij mensen met hypertensie. Het
aantal meldingen van depressie in het Lareb voor Enalapril was in mindere mate aanwezig dan voor de hiervoor besproken middelen. In het Farmacotherapeutisch Kompas werd depressie echter als een vaak voorkomende bijwerking beschreven. Dit lijkt enige discrepantie te weerspiegelen. Daarnaast lost de literatuur deze onduidelijkheid niet op, aangezien de beschikbare literatuur methodologisch gebrekkig lijkt. Ondanks deze methodologische gebreken zullen deze artikelen toch besproken worden om een mogelijk beeld te kunnen creëren van de invloed van Elanapril op ontstaan van depressie.
Uit een studie waarbij de associatie tussen Enalapril en antidepressiva (ADs) gebruik werd onderzocht, bleek dat Enalapril voorschriften vaak vooraf gingen aan voorschriften van
antidepressiva (ADs) (Hallas, 1996). Onderzocht werd of er bewijs bestond voor medicatie
gerelateerde depressie bij gebruik van data van voorschriften. Hierbij werd gebruik gemaakt van The
Odense University Pharmaco Epidemiologic Data-‐base (OPED) waarin de periode van oktober 1990
tot november 1992 de declaraties van medicijn voorschriften werden verzameld per individu. Hierbij werden personen geselecteerd die bètablokkers, ACEremmers, calcium kanaal blokkers en/of diuretica gebruikten en waarbij sprake was van AD gebruik. Met een logistieke regressie werd nagegaan of het cardiovasculaire medicatie gebruik, voorspellend was voor AD gebruik. De ACEremmer Enalapril werd door 3.745 personen gebruikt vanaf april 1991 tot december 1993. Uiteindelijk bleken hiervan 61 personen na Enalapril gebruik te zijn begonnen met AD gebruik. Geconcludeerd werd dat ACEremmers een causale rol spelen in het ontstaan van depressie. Hoewel de studie van Hallas een associatie laat zien tussen Enalapril en AD gebruik, is het onduidelijk of hier sprake is van een causale relatie tussen Enalapril en depressie. Allereerst was onduidelijk welke AD werden gebruikt. Daarnaast is bekend dat ADs tegenwoordig voor meerdere problemen gebruikt worden dan enkel depressie aangezien deze middelen bijvoorbeeld onder andere ingezet kunnen worden bij stoppen met roken (Hughes, Stead, Hartmann-‐Boyce, Cahill & Lancaster, 2014).
Aangezien roken een factor is die risico op ontstaan van CVD kan vergroten (Hjermann, Holme, Velve Byre, Leren, 1981), is het mogelijk dat hevige rokers zijn begonnen met ADs gebruik naast de
cardiovasculaire medicatie om deze risicofactor te controleren. Daarnaast is hier geen onderscheid gemaakt waarvoor de cardiovasculaire medicatie is voorgeschreven, waardoor de resultaten ook
voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden wanneer men de gevolgen van primaire preventie bestudeerd.
Wanneer depressie wordt gemeten door Prescription Event Monitoring (PEM) blijkt er geen bewijs gevonden te worden voor de aanwezigheid van een causale relatie tussen Enalapril en depressie (Dunn, Freemantle & Mann, 1999). In het onderzoek werd rapportage van depressie nagegaan onder calcium kanaal antagonist-‐gebruikers, en werden vergeleken met gebruikers van ACEremmers. Dit werd in kaart gebracht met behulp van PEM. Deze PEM methode verzameld gegevens over symptomen en diagnoses gerapporteerd door de huisarts, na voorschrijving van een medicijn. Voor dit onderzoek werd alle informatie over de periode september 1984 – maart 1989 van huisartsen verzameld, waarbij na gebruik van Enalapril symptomen werden gemeld die enige
beschrijving van ‘depressie’ bevatten. De beschrijving van ‘depressie’ binnen de eerste zes maanden van medicatie gebruik werden meegenomen in analyse, waarbij de depressie rapportage in de eerste behandel maand werd vergeleken met rapportage na 2-‐6 maanden behandeling. Uit resultaten kwam naar voren dat 15.637 personen in deze periode Enalapril gebruikten, waarbij in de eerste maand per 1000 patiënten 2.3 patiënten symptomen van depressie lieten zien en dat ‘depressie’ in de volgende 2-‐6 maanden per 1000 patiënten, 1.8 keer werd gemeld. Deze waarden bleken niet significant te verschillen van 0. Geconcludeerd werd dat Enalapril geen causale rol speelt in het ontstaan van depressie. In het onderzoek is echter gebruik gemaakt van depressie beoordeling door huisartsen. Gebleken is echter dat depressie door huisartsen tijdens een consult in de helft van de gevallen niet wordt herkend en dat na zes maanden 20% van deze depressies nog steeds niet herkend is (Roden, Craven & Littleford, 1991, aangehaald in Paykel & Priest, 1992). Dit zou kunnen betekenen dat hier geen relatie is gevonden tussen Enalapril gebruik en depressie, omdat depressie niet is herkend en niet is gemeten met gestandaardiseerde en gevalideerde metingen. Daarnaast ondanks het categoriseren van hypertensie patiënten en CVD patiënten, niet nagegaan of er verschil was tussen deze groepen met betrekking tot depressie.
Ook in latere studie kwam er echter geen evidentie naar voren dat Enalapril depressie veroorzaakt in patiënten met hypertensie (Braszko, Karwowska-‐Polecka, Halicka & Gard, 2003). Onderzocht werd de invloed van Captopril en Enalapril op stemming in patiënten met standaard antihypertensie behandeling. Aan het onderzoek namen 54 patiënten deel waarvan 15 hypertensie patiënten gemiddeld 32.5 mg/dag Catinopril gedurende gemiddeld 2.12 jaar, 15 hypertensie patiënten gemiddeld 15.5 mg/dag Enalapril gedurende gemiddeld 1.66 jaar en 9 hypertensie patiënten die geen behandeling ondergingen. Daarnaast was er een controle groep van 15 gezonde personen toegevoegd. Alle patiënten werden geïnterviewd waarbij de Becks Depression Inventory
(BDI) en de Hopkins Symptom Checklist (HSC) werden afgenomen om depressie te meten. De HSC
kent verschillende subschalen, waaronder depressie met angst en met retardatie. Uit de resultaten kwam naar voren dat er geen verschil werd gevonden in de scores op de BDI hoewel de score van de Enalapril groep de score van de gezonde controles het dichtste benaderde. De totale scores op de
HSC leken niet te verschillen tussen de vier groepen, echter scoorden de hypertensieve controle
groep hoger op de HSC subschaal depressie met angst in vergelijking met de gezonde controle groep en daarnaast leek Enalapril en Catopril deze symptomen significant te verminderen. Geconcludeerd werd dat veranderingen in stemming ervaren door hypertensie patiënten, verminderd konden worden door Enalapril.
Uit de besproken onderzoeken komen uiteenlopende conclusies naar voren over de effecten van Enalapril op depressie, van veroorzaken van depressie tot geen invloed tot verbeteren van depressie. Methodologisch lijkt het laatst besproken onderzoek van Braszko (2003) methodologisch
het sterkst na te kunnen gaan of er sprake is van een causale relatie tussen Enalapril en depressie, hoewel ook hier sprake is van aspecten die methodologisch verbeterd kunnen worden. In geen van de onderzoeken is sprake geweest van een voor-‐ en nameting van depressieve symptomen waardoor niet met zekerheid gezegd kan worden of depressieve gevoelens verminderd, verhoogd of gelijk zijn ten opzichte van voorheen. Daarnaast is klinische ervaring van patiënten zelf niet ondervraagd, waardoor niet uit te sluiten is dat vragenlijsten alleen niet in staat zijn depressie te beoordelen. Verder is het van belang dat meer onderzoek naar Enalapril en depressie wordt gedaan aangezien de literatuur nog steeds niet in overeenstemming is met de beschrijving van het Farmacotherapeutisch Kompas. Deze discrepantie zou dan ook nader onderzocht moeten worden.
De Invloed van Hydrochloorthiazide op het ontstaan van depressie bij mensen met hypertensie. Hoewel de melding depressie 3 keer voor kwam in het Lareb bij Hydrochloorthiazide
gebruik, en als zelden gemeld in het Farmacotherapeutisch Kompas, is er geen onderzoek gedaan die de directe relatie tussen Hydrochloorthiazide en depressie bespreekt of onderzoekt. Mogelijkheid bestaat dat de gerapporteerde depressie klachten zijn voortgekomen uit gecombineerde
behandeling, wat echter pas vastgesteld kan worden door de casussen in het Lareb nader te bekijken. Bij een van deze meldingen wordt aangegeven dat het middel gecombineerd werd met Simvastatine, welke associaties met depressie laat zien zoals hierboven beschreven. Daarnaast was bij een andere melding sprake van Hydrochloorthiazide gebruik met Valsartan. In het
Farmacotherapeutisch Kompas werd niet beschreven dat depressie een mogelijke bijwerking is van Valsartan en daarnaast is ook geen interactie tussen Hydrochloorthiazide en Valsartan bekend. Ook bij de laatste case gemeld in Lareb, worden geen middelen voorgeschreven waarbij depressie een bekende bijwerking is in het Farmacotherapeutisch Kompas. Echter is uit hierboven beschreven onderdelen al gebleken dat de beschrijving van het Farmacotherapeutisch Kompas niet altijd overeenkomt met de klinische praktijk zoals Lareb (bijvoorbeeld bij Enalapril).
Verder werden er in het Lareb wel veel meldingen gedaan van Delirium(12) en
Verwardheid(7) en een melding van Verminderd geheugen (1). Gebleken is dat depressie, delirium en
dementie vaak samen voor komen in ouderen en het onderscheid tussen deze drie in de klinische praktijk niet altijd gemakkelijk gemaakt kan worden (Milisen, Braes, Fick & Foreman, 2006). Dit zou kunnen betekenen dat door dit lastige onderscheid in ouderen, sprake is van onderrapportage van depressie. Daarnaast is het ook mogelijk dat de bijwerkingen van de patiënten waarvan depressie gemeld is, foutief zijn gecategoriseerd en deze diagnostisch eigenlijk toe te schrijven waren aan delirium. Bij rapportage van depressie, delier of geheugenproblematiek zal men voorzichtig en nauwkeurig na moeten gaan of het daadwerkelijk de gerapporteerde bijwerking betreft, of dat er een mogelijkheid is dat er toch sprake is van een van de overige “D’s”. Aangezien literatuur naar Hydrochloorthiazide en Depressie ontbreekt, kunnen er nog geen conclusies getrokken worden over de invloed van Hydrochloorthiazide op depressie.
Hoewel uit de huidige paragraaf de relatie tussen Simvastatine, Metoprolol, Elanapril, Hydrochloorthiazide en depressie nog niet geheel opgehelderd is, is uit boven beschreven onderzoeken wel naar voren gekomen dat er tussen de literatuur, de klachten vanuit de klinische praktijk gemeld in het Lareb en de kans op depressie beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas niet altijd overeenstemmen. In Tabel 4 staat kort samengevat hoe de verhoudingen tussen informatie uit de drie gehanteerde bronnen liggen, voor de besproken middelen met depressie. De conclusie die hier al wel uit de huidige paragraaf getrokken kan worden is dat er meer onderzoek nodig is om de discrepantie tussen deze drie media te kunnen verklaren en op te helden.
Tabel 4
Gerapporteerde Aantal Bijwerkingen Depressie en Depressieve Stemming in het Lareb, Risico op Bijwerking beschreven door Farmacotherapeutisch Kompas en Uitkomst uit besproken Literatuur
Lareb Farmacotherapeutisch
Kompas
Literatuur
Simvastatine 49 “Gemeld” Niet eenduidig; Lijkt een
invloed op depressie aanwezig maar mogelijk is deze met name in de eerste maanden aanwezig Metoprolol 45 Soms (0.1-‐1%)
Niet eenduidig; door weinig literatuur en
methodologisch gebrekige beschikbare literatuur geen duidelijke conclusie Enalapril 16 Vaak (1-‐10%)
Niet eenduidig; door methodologische gebreken geen duidelijke conclusie Hydrochloorthiazide 3 Zelden (0.01-‐0.1%) Ontbreekt
De Invloed van Bètablokkers, ACEremmers, Diuretica,
Cholesterolsyntheseremmers en Antithrombotica op het ontstaan van
Slaapproblemen
Zoals eerder in dit overzicht beschreven, bestaat er een samenhang tussen
slaapproblematiek en ervaring van verminderde kwaliteit van leven (Zeitelhofer et al., 2000). Om na te gaan of de middelen Simvastatine, Metoprolol, Enalapril, Hydrochloorthiazide en Acetylsalicylzuur dusdanige uitwerking op de slaap hebben dat de kwaliteit hiervan verminderd en hiermee ook de ervaren kwaliteit van leven verminderd, zal hier stilgestaan worden bij de invloed van deze middelen op slaapstoornissen. Bij slaapstoornissen kan er onder andere onderscheid gemaakt worden tussen dyssomnieën, parasomnieën, slaapstoornissen geassocieerd met mentale, neurologische of andere medische stoornissen, en overige slaapstoornissen (The International Classification of Sleep
Disorders, Revised, 2001). Wanneer een middel dus de slaap beïnvloedt, kan dit op verscheidene manieren. In Tabel 5 staan het aantal gemelde bijwerkingen die betrekking hebben op de
slaapkwaliteit weergegeven voor Metoprolol, Enalapril, Simvastatine, Hydrochloorthiazide en Acetylsalicylzuur.
Tabel 5
Aantal Gemelde Bijwerkingen in Lareb Gerelateerd aan Slaapkwaliteit, voor Simvastatine, Metoprolol, Enalapril, Hydrochloorthiazide en Acetylsalicylzuur
Opvallend is dat met name bij Metoprolol en Simvastatine gebruik het aantal bijwerkingen die kwaliteit van slaap betreffen, in grote getallen voor komen. Aangezien de slaapproblemen zich op verschillende manieren kunnen uiten, en ook in de literatuur niet altijd duidelijk het onderscheid wordt gemaakt in de soort slaapstoornis die middelen veroorzaken, zal ook in deze paragraaf niet de focus liggen op één specifieke slaapstoornis. De invloed van Simvastatine, Metoprolol, Enalapril, Hydrochloorthiazide en Acetylsalicylzuur op slaapstoornissen zal hier besproken worden.
Bij raadpleging van het Farmacotherapeutisch Kompas wordt bij Simvastatine het risico op de bijwerking ‘Slapeloosheid’ als Zeer-‐Zelden gemeld (<0.01), echter wordt wel aangegeven dat
‘Slaapstoornissen (nachtmerrie)’ een gemelde klacht is. Daarnaast blijken slaapstoornissen en nachtmerries Soms (0.1-‐1%) voor te komen bij Metoprolol gebruik. Voor Enalapril meldt het
Farmacotherapeutisch Kompas ook dat ‘Slaapstoornissen’ een klacht is die Soms (0.1-‐1%) voorkomt. Bij Hydrochloorthiazide gebruik zouden ‘Slaapstoornissen’ Zelden (0.01-‐0.1%) voor komen
(www.farmacotherapeutischkompas.nl). Aangezien Insomnia als slapeloosheid gecategoriseerd kan worden is het bij Simvastatine opmerkelijk dat slapeloosheid als zeer-‐zelden voor komende klacht wordt beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas, gezien het grote aantal rapportages insomnia bij Simvastatine gebruik. Daarnaast is het opmerkelijk dat voor Metoprolol en Enalapril het voor komen van slaapstoornissen als Soms wordt beschreven, terwijl slaapstoornissen bijna vier keer zo vaak worden gemeld bij Metoprolol gebruik in vergelijking met Enalapril. Om meer duidelijkheid te krijgen over de invloed van Simvastatine, Metoprolol, Enalapril en Hydrochloorthiazide, zal de invloed van deze middelen op het ontstaan van slaapproblemen nu verder besproken worden. Net als in de vorige paragraaf zullen de middelen Simvastatine, Metoprolol, Enalapril en
Hydrochloorthiazide weer besproken worden en wordt Acetylsalicylzuur weer buiten beschouwing gelaten wegens eerder genoemde overweging van het geringe aantal meldingen in de Lareb database.
De invloed van Simvastatine op het ontstaan van slaapproblemen bij mensen met hypercholesterolemie. Ondanks de grote hoeveelheid meldingen aan slaapproblemen bij
Simvastatine gebruik en het voorkomen ‘gemeld’ in het Farmacotherapeutisch Kompas, komt uit de literatuur deze bijwerking weinig naar voren. Simvastatine blijkt de subjectieve ervaring van aanvang van slaap, doorslapen en kwaliteit van slaap niet te verlagen (Eckernäs et al., 1993). Er werd bij 24 mannen met gemiddelde hypercholesterolemie een behandeling Simvastatine van 20mg/dg gegeven waar na 28 dagen een wash-‐out periode van een week werd gestart en vervolgens 28 dagen placebo
Insomnia Slaapstoornis Nachtmerrie Abnormale
Dromen Slaapwandelen Restless Legs-‐ Syndroom Somnolentie Totaal Simvastatine 65 31 24 13 -‐ 7 19 159 Metoprolol 35 9 36 9 2 2 20 113 Enalapril 11 1 5 2 -‐ -‐ 10 29 Hydrochloorthiazide 3 1 -‐ 3 -‐ 1 7 15 Acetylsalicylzuur 1 -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ 1 Totaal 115 42 65 27 2 10 56 317
