Vaccinatie tegen seizoensinfluenza: prioritaire doelgroepen - Deel I

Vaccinatie tegen seizoensinfluenza:

prioritaire doelgroepen - Deel I

KCE reports 162A

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d’expertise des soins de santé

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg

Voorstelling: Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg is een

parastatale, opgericht door de programma-wet van 24 december 2002 (artikelen 262 tot 266) die onder de bevoegdheid valt van de Minister van Volksgezondheid en Sociale Zaken. Het Centrum is belast met het realiseren van beleidsondersteunende studies binnen de sector van de gezondheidszorg en de ziekteverzekering.

Raad van Bestuur

Effectieve leden: Pierre Gillet (Voorzitter), Dirk Cuypers (Ondervoorzitter), Jo De

Cock (Ondervoorzitter), Frank Van Massenhove (Ondervoorzitter), Maggie De Block, Jean-Pierre Baeyens, Ri de Ridder, Olivier De Stexhe, Johan Pauwels, Daniel Devos, Jean-Noël Godin, Xavier De Cuyper, Palstermans Paul, Xavier Brenez, Rita Thys, Marc Moens, Marco Schetgen, Patrick Verertbruggen, Michel Foulon, Myriam Hubinon, Michael Callens, Bernard Lange, Jean-Claude Praet.

Plaatsvervangers: Rita Cuypers, Christiaan De Coster, Benoît Collin, Lambert Stamatakis,

Karel Vermeyen, Katrien Kesteloot, Bart Ooghe, Frederic Lernoux, Anne Vanderstappen, Greet Musch, Geert Messiaen, Anne Remacle, Roland Lemeye, Annick Poncé, Pierre Smiets, Jan Bertels, Celien Van Moerkerke Yolande Husden, Ludo Meyers, Olivier Thonon, François Perl.

Regeringscommissaris: Yves Roger

Directie

Algemeen Directeur: Raf Mertens

Adjunct Algemeen Directeur: Jean-Pierre Closon

Contact

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) Administratief Centrum Kruidtuin, Doorbuilding (10e verdieping) Kruidtuinlaan 55 B-1000 Brussel Belgium Tel: +32 [0]2 287 33 88 Fax: +32 [0]2 287 33 85 Email: info@kce.fgov.be Web: http://www.kce.fgov.be

Vaccinatie tegen

seizoensinfluenza: prioritaire

doelgroepen.

Deel I

KCE rapporten 162A

GERMAINE HANQUET,PASCALE JONCKHEER,JOAN VLAYEN,

FRANCE VRIJENS,NANCY THIRY,PHILIPPE BEUTELS

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d’expertise des soins de santé

KCE reports 162A

Titel: Vaccinatie tegen seizoensinfluenza: prioritaire doelgroepen - Deel I

Auteurs: Germaine Hanquet (KCE), Pascale Jonckheer (KCE), Joan Vlayen (KCE),

France Vrijens (KCE), Nancy Thiry (KCE), Philippe Beutels (Centre for Health Economics Research & Modelling Infectious Diseases (CHERMID), Vaccine & Infectious Disease Institute University of Antwerp).

Externe experten: Françoise Wuillaume (Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid),

Isabelle Thomas (Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid), Marc van Ranst (Afdeling Virologie, KULeuven), Pierre van Damme (Universiteit Antwerpen), Yves Van Laethem (UMC Pieter), Jack Levy (UMC Sint-Pieter), Béatrice Swennen (ULB), Sophie Maes (Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid en strategische cel Minister Onkelinx), Geert Top (Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid), Johan Bots (Gemeenschappelijke Gemeenschapscommissie).

Acknowledgements: Kristel de Gauquier (KCE), Anne Kongs (Vlaams Agentschap Zorg en

Gezondheid), Murielle Deguerry, Deo Mazina and Peter Verduyckt (Observatorium voor Gezondheid en Welzijn Brussel-Hoofdstad), Virginie Charlier (Communauté Française), Isabelle Thomas, Françoise Wuillaume, Viviane van Casteren, Johan Van der Heyden and Geneviève Ducoffre (Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid), Stefaan Van De Sande and Stephan Devriese (KCE).

Externe validatoren: Alain Moren (Epiconcept, Paris), Barbara Michiels (Universiteit

Antwerpen) and Bernard Brochier (Nationale Referentie Laboratoria Influenza, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid).

Conflict of interest: Jack Levy is klinische directeur van het Onderzoekscentrum

ImmuneHealth en handelt als hoofd onderzoeker voor de klinische studies die door dit onderzoekcentrum worden geleid en die gesponsord worden door vaccinfabrikanten. Marc Van Ranst handelt als hoofd onderzoeker of adviseur voor projecten waarvoor de Universiteit van Leuven toelagen of fondsen voor onderzoek ontvangt. Marc Van Ranst ontvangt geen persoonlijke vergoeding voor dit werk. Pierre Van Damme handelt als hoofd onderzoeker voor vaccin studies die namens de Universiteit van Antwerpen worden geleid en waarvoor de Universiteit beurzen voor onderzoeken van vaccinfabrikanten verkrijgt; deze vergoedingen worden rechtstreeks aan een fonds voor onderwijs van de Universiteit van Antwerpen betaald. Pierre Van Damme ontvangt geen persoonlijke vergoeding voor dit werk. Yves Van Laethem heeft prestaties ontvangen voor het verlenen van advies aan bedrijven waarvan producten in dit rapport worden geëvalueerd en voor het spreken op een conferentie. De vergoedingen die hij hiervoor heeft ontvangen, werden door de bedrijven rechtstreeks betaald aan de onderzoekseenheid van zijn ziekenhuis. Béatrice Swennen en Marc Van Ranst hebben fondsen gekregen voor deelname aan één of meerdere wetenschappelijke symposium.

Disclaimer: - De externe experten werden geraadpleegd over een (preliminaire) versie van het wetenschappelijke rapport. Hun opmerkingen werden tijdens vergaderingen besproken. Zij zijn geen coauteur van het wetenschappelijk rapport en gingen niet noodzakelijk akkoord met de inhoud ervan.

- Vervolgens werd een (finale) versie aan de validatoren voorgelegd. De validatie van het rapport volgt uit een consensus of een meerderheidsstem tussen de validatoren. Zij zijn geen coauteur van het wetenschappelijk rapport en gingen niet noodzakelijk alle drie akkoord met de inhoud ervan.

- Tot slot werd dit rapport unaniem goedgekeurd door de Raad van Bestuur.

aanbevelingen aan de overheid.

Layout: Ine Verhulst

Brussel, 1 juni 2012 (2nd print; 1st print: 14 juli 2011) Studie nr. 2010-02-01

Domein: Good Clinical Practice (GCP)

MeSH: Influenza Vaccines; Influenza, Human; Pregnancy; Comorbidity; Aged; Health Personnel NLM classificatie: WC 515

Taal: Nederlands, Engels Formaat: Adobe® PDF™ (A4) Wettelijk depot: D/2011/10.273/43.

Dit document is beschikbaar van op de website van het Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg.

De KCE-rapporten worden gepubliceerd onder de Licentie Creative Commons « by/nc/nd » (http://kce.fgov.be/index_nl.aspx?SGREF=5261&CREF=15977).

Hoe refereren naar dit document?

Hanquet G, Jonckheer P, Vlayen J, Vrijens F, Thiry N, Beutels P. Vaccinatie tegen seizoensinfluenza: prioritaire doelgroepen - Deel I. Good Clinical Practice (GCP). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg(KCE). 2011. KCE Reports 162A. D/2011/10.273/43.

VOORWOORD

Wie is en nu bang van een griepje? In de volksmond staat het voor een stevige verkoudheid. Enkele dagen uitzieken en je bent weer aan de slag. Maar intussen weten we wel beter. Elke winter opnieuw eist de griepepidemie ook heel wat levens. Vooral bij oudere en verzwakte personen.

Het vervelende met het griepvirus, is dat het er elk jaar weer anders uitziet, zodat je nooit echt immuun wordt voor de ziekte. De producenten van vaccins zijn echter de uitdaging aangegaan, en produceren elk jaar een ‘vaccin op maat’. Alleen kan dit niet in onbeperkte hoeveelheid, en dus moet er gekozen worden wie een vaccin zal krijgen. De vraag die de beleidsmakers aan het KCE stelde, is dan ook: voor welke groepen zal een betere dekkingsgraad leiden tot de grootste daling van het aantal zieken en overlijdens? En welk doelgroepen moeten dus de voorrang krijgen wanneer er onvoldoende vaccins beschikbaar zouden zijn?

Voorspellingen doen voor een zo wispelturig virus is een behoorlijke uitdaging, zeker als de schattingen van de omvang van het probleem en de doeltreffendheid van het vaccin zelf ook vol onzekerheden zitten. Met de hulp van een schare eminente experten hebben we de uitdaging aangegaan, en het eerste deel van ons onderzoek ligt voor u. In een tweede deel, dat volgend jaar zal verschijnen, gaan we nog dieper in op de gezondheidseconomische aspecten. Maar intussen zijn hier alvast een paar nuttige inzichten voor de goed gerichte bescherming van de meest kwetsbare bevolkingsgroepen.

Jean Pierre CLOSON Raf MERTENS

ii Vaccinatie tegen seizoensinfluenza KCE Reports 162A

Samenvatting en toelichtingen

INLEIDING

Influenzavirussen veroorzaken een aanzienlijke ziektelast en komen meestal voor als seizoensgebonden epidemieën tijdens de wintermaanden. Influenza kan ziekte veroorzaken op elke leeftijd, maar sommige kwetsbare groepen, zoals ouderen en personen met onderliggende ziekten, zullen waarschijnlijk sneller een ernstige aandoening ontwikkelen of overlijden ten gevolge van influenza. Influenzavaccins worden als doeltreffende hulpmiddelen beschouwd ter bescherming tegen influenza en de gevolgen ervan. Het onderzoek naar influenza wordt bemoeilijkt door het feit dat ziektegevallen en overlijdens die worden veroorzaakt door influenza niet makkelijk te identificeren zijn omdat het klinisch beeld niet specifiek is en slechts een minderheid van de gevallen wordt bevestigd door laboratoriumtesten. Dit betekent dat de ziektelast die wordt veroorzaakt door influenza moeilijk te meten is en vaak onderschat wordt. Deze ziektelast wordt vaak geraamd door een proportie te nemen van het aantal niet-specifieke syndromen, zoals influenza-achtige ziektebeelden (IAZ), acute infecties van de ademhalingswegen en pneumonie (longontsteking), die allemaal ook door andere ziektekiemen kunnen worden veroorzaakt.

Verschillende types influenzavirussen veroorzaken ziekte bij de mens. De ziekte kan variëren op het vlak van virulentie, getroffen bevolkingsgroepen en timing. Nieuwe varianten van influenzavirussen ontstaan door herhaalde en kleine wijzigingen, terwijl antistoffen tegen het ene influenzavirus slechts beperkt bescherming bieden tegen andere types influenzavirussen. Dit heeft drie belangrijke gevolgen:

• de circulerende virusstammen wijzigen voortdurend waardoor het virus ten dele ontsnapt aan de immuunrespons en zich dus sneller onder de bevolking kan verspreiden;

• influenzaseizoenen vertonen elk jaar een ander patroon op het vlak van timing, betrokken bevolkingsgroepen en ernst;

• elk jaar worden de bestanddelen van de influenzavaccins aangepast. Dit gebeurt op basis van voorspellingen over welk type virus het meest waarschijnlijk ziekte zal veroorzaken in het volgende seizoen.

Meer ingrijpende wijzigingen in influenzavirussen kunnen nieuwe stammen doen ontstaan die eerder nog nooit circuleerden en die daardoor mogelijk een pandemie zouden kunnen veroorzaken. Deze studie is echter beperkt tot seizoensinfluenza. In België treden influenza-epidemieën meestal op tussen november en april, maar de aanvang van de epidemie, de piekperiode en de duur ervan variëren van jaar tot jaar. Vaccins tegen seizoensinfluenza zijn trivalente geïnactiveerde vaccins of TIV (die twee bestanddelen van influenza A en een bestanddeel van influenza B bevatten); ze worden toegediend van oktober tot december. De Belgische Gezondheidsraad heeft een prioriteitsvolgorde tussen de te immuniseren doelgroepen vastgelegd waarmee rekening moet worden gehouden in geval van een tekort aan vaccins. Tot nu toe werd in hun immuniseringsstrategie de voorkeur gegeven aan personen die een hoger risico op complicaties door influenza lopen, zoals ouderen, personen die in instellingen leven en alle patiënten met een onderliggende chronische ziekte. Andere groepen voor wie een influenzavaccinatie wordt aanbevolen zijn, in volgorde van prioriteit, personen die in de gezondheidszorg werken, zwangere vrouwen in hun tweede of derde trimester op het ogenblik van de vaccinatie, personen tussen 50 en 64 jaar oud, en pluimvee- en varkenskwekers en hun familieleden. Voor al deze groepen worden de vaccins terugbetaald.

DE ONDERZOEKSVRAAG

Gedurende de laatste jaren was er meestal meer vraag naar vaccins tegen seizoensinfluenza dan er aanbod was, waardoor vaccins schaars waren. TIV vaccins worden gekweekt in eieren waardoor de nationaal beschikbare hoeveelheden beperkt zijn, of de productie niet makkelijk kan worden opgedreven.

In 2009 gaf de Belgische interministeriële conferentie over gezondheid het KCE de opdracht om een studie uit voeren met als doel prioriteiten te stellen bij het voorkómen van seizoensinfluenza en zo het gebruik van de beschikbare vaccins te optimaliseren.

Het doel van deze studie is te bepalen, op basis van wetenschappelijk bewijs, welk van de gedefinieerde doelgroepen een hogere prioriteit moet krijgen voor vaccinatie tegen seizoensinfluenza, gebaseerd op het aantal uitkomsten dat voorkomen wordt in deze groepen. Zes uitkomsten werden in overweging genomen: ambulante gevallen van IAZ, ambulante gevallen van bevestigde influenza, opnames voor pneumonie, overlijdens door influenza en overlijdens door pneumonie. Gewonnen levensjaren en levenskwaliteit werden niet in overweging genomen als uitkomst en onze studie bleef beperkt tot de rechtstreekse bescherming geboden door de klassieke TIV-vaccins. Deze andere uitkomsten zullen worden opgenomen in een kosten-effectiviteitsonderzoek, uitgevoerd in deel II van deze KCE-studie, waarin ook de onrechtstreekse effecten en de invloed van andere vaccins (zoals levende verzwakte vaccins) worden behandeld. Indirecte kosten, daarentegen, zoals ziekteverzuim, vallen buiten het bestek van deze KCE studie.

METHODEN

De in deze studie gesimuleerde vaccinatiescenario's (Tabel 1) hebben betrekking op de klassieke doelgroepen voor influenzavaccinatie, met uitzondering van personen die in instellingen leven en pluimvee- en varkenskwekers, en dit wegens een gebrek aan gegevens over deze laatste groepen. Elk scenario wordt beschreven in termen van een welbepaalde wijziging in vaccin uptake in vergelijking met de huidige situatie. Deze scenario’s zijn bepaald via de consultatie van experten en stakeholders, rekening houdend met de uitvoerbaarheid in termen van organisatie van de vaccinatie. Ook is een scenario opgenomen, bestaande uit het niet vaccineren van gezonde volwassenen tussen de leeftijd van 15 en 49 jaar – die buiten de doelgroep van de aanbevelingen vallen – maar dit scenario is wellicht in de praktijk moeilijk te verwezenlijken.

Buiten het influenzaseizoen worden IAZ en pneumonie waarschijnlijk veroorzaakt door andere pathogenen; het is dus onwaarschijnlijk dat ze zullen worden voorkomen door een influenzavaccinatie. Er twee manieren om een seizoen te definiëren. Het klassieke

influenzaseizoen wordt in Europa gedefinieerd als de periode van week 40 tot week 20

van het volgende jaar. Echter, de periode waarin het influenzavirus effectief circuleert, of het seizoen van influenza-activiteit, is systematisch korter en varieert van jaar tot jaar. Aangezien late complicaties van influenza later kunnen optreden, na het activiteitsseizoen, worden alle analyses uitgevoerd voor de twee seizoenstypes.

iv Vaccinatie tegen seizoensinfluenza KCE Reports 162A

Tabel 1: Vaccinatiescenario's en geselecteerde doelgroepen Doelgroepen Scenario In termen van wijziging in vaccin uptake Huidige situatie Populatie 2008 Geraamd aantal gevaccineerd (% uptake)1

1-64 jaar met co-morbiditeiten +10%_+20% 845 758 169 152 (20%)

Gezonden, 15-49 jaar -11% (bereik 0%) 4 624 646 499 462 (11%)

Gezonden, 50-64 jaar +10%_+20% 1 658 785 414 696 (25%)

Ouderen 65-74 jaar + 25% (bereik 75%)2 _{919 531 456 087 (50%)}

Ouderen 75 jaar+ + +4% (bereik 75%)2 _{895 366 634 814 (71%)}

Actieve

gezondheidszorgverstrekkers (GZV) +15% 239 740 84 868 (35%)

Zwangere vrouwen +50% 121 362 0 (0%)

1: Uit de 2008 Health Interview Survey (J. Tafforeau, La vaccination) en de 2008 populatie. 2: Volgens de WGO 2010 doelstelling van 75% vaccinatie bij ouderen.

In deze studie werd ook nog met twee andere kenmerken van het influenzaseizoen rekening gehouden omdat ze een invloed hebben op de effectiviteit van het influenzavaccin en van jaar tot jaar variëren: de mate van matching tussen circulerende stammen en de stammen uit de influenzavaccins, en de intensiteit van het influenzaseizoen.

Omdat de ziektelast van influenza en de manier om dit te meten worden beïnvloed door variaties in het gezondheidszorgstelsel, contactpatronen en vaccinatiebeleid hebben we zoveel mogelijk Belgische gegevens gebruikt.

• Gegevens over ambulante gevallen van influenza en IAZ waren gebaseerd op het Belgische systeem van huisartsen peilpraktijken. Dit systeem dekt echter niet de gevallen die terecht komen bij pediaters en in spoedafdelingen.

• De gegevens over hospitalisaties voor influenza en pneumonie zijn gebaseerd op de Minimale Klinische Gegevens (MKG) die de ontslaggegevens bevatten van alle Belgische ziekenhuizen.

• Gegevens over overlijdens waren gebaseerd op overlijdenscertificaten, van de drie Gemeenschappen, en op de ziekenhuisoverlijdens uit de MKG-gegevens. • Aangezien geen specifieke gegevens beschikbaar waren over zwangere vrouwen,

gezondheidszorgverstrekkers en personen met co-morbiditeiten (met uitzondering van de hospitalisaties), zochten we in de literatuur om de uitkomsten in deze groepen te beoordelen.

We beperkten de gegevens tot de periode van januari 2000 tot april 2009, aangezien de intensiteit van de influenzaseizoenen vóór 2000 veel hoger was, en aangezien we de pandemische stam A(H1N1) uit 2009 – die in België in mei 2009 op het toneel verscheen, niet in de studie wilden opnemen.

We selecteerden de parameters voor influenzavaccin-effectiviteit (IVE) op basis van een systematisch literatuuronderzoek. Aangezien observationele studies ernstige methodologische problemen met zich meebrengen (vooral wanneer niet-specifieke uitkomsten worden gebruikt), namen we alleen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en observationele prospectieve studies op die controleerden voor de belangrijkste verstorende variabelen. We beperkten onze zoektocht tot de periode 2000-09, en tot de EU, de VS en Canada en keken alleen naar TIV-vaccins.

Het voordeel op het vlak van gezondheid voor elk vaccinatiescenario werd voor elke doelgroep afzonderlijk geraamd omdat de ziektelast door influenza, de IVE en de uptake in elke groep verschillend is. De voorspelde invloed wordt berekend aan de hand van een eenvoudig model, gebaseerd op het aantal uitkomsten bij baseline, de wijzigingen in uptake en de effectiviteit van het vaccin in de respectieve groepen.

Omdat de kenmerken van toekomstige influenzaseizoenen, de werkelijke ziektelast door influenza en sommige IVE-parameters onzeker zijn, werd aan het KCE gevraagd om de vaccinatievoordelen voor elk van volgende drie gevallen te ramen: (1) een gemiddeld geval (volgens een distributie van recente influenzaseizoenen), (2) een best-case scenario voor vaccinatievoordelen (goede matching, hoge virusintensiteit, hoogste ramingen van IVE-parameters), en (3) een worst-case scenario (slechte matching, lage intensiteit, laagste IVE-parameter). Daarnaast voerden we een probabilistische sensitiviteitsanalyse uit om rekening te houden met de onzekerheden rond de IVE-ramingen en het aantal gevallen van IAZ.

ZIEKTELAST DOOR INFLUENZA IN 2000-09

De 9 recente Belgische seizoenen varieerden zeer sterk op het vlak van timing, circulerende stammen en aantal uitkomsten. Geen van de 2000-09 seizoenen vertoonde een hoge intensiteit, maar voor de meeste (6/9) seizoenen was er een goede matching.

Tabel 1: Influenzagerelateerde uitkomsten, per leeftijdsgroep (gemiddelde van seizoenen 2000-2009)*

Gemiddelde

aantal uitkomsten IAZ Influenza

Hospitalisatie Sterfte

influenza pneumonie influenza pneumonie

Leeftijdsgroepen (met en zonder co-morbiditeiten)

0-4 jaar 45 472 21 824 498 4 986 0 2 5-14 jaar 95 266 60 534 293 1 635 0 1 15-49 jaar 260 087 138 320 376 2 641 1 30 50-64 jaar 99 651 46 938 96 2 375 1 94 65-74 jaar 21 052 10 313 73 3 167 9 257 75 jaar + 19 361 8 022 148 8 693 92 2 319 Total 540 890 285 951 1 484 23 498 103 2 704 Specific groups HCW 12 467 6 425 17 176 4.4

Zwangere vrouwen 6 106 3 243 73 (laag) to 103 (hoog)** 0,8 (laag) to 144 (hoog)**

Comorbiditeiten

<65 jaar 46 382 24 099 148 2 992 18 (laag) to 99 (hoog)**

HCW: Health care workers. ILI: Influenza like illness. . *: De cijfers zijn afgerond. Hierdoor kunnen zich eventueel verschillen voordoen in de totalen.. **: scenario bekeken bij gebrek aan gepaste gegevens.

Tabel 2 toont grote verschillen tussen de leeftijdsgroepen in de gemiddelde aantallen uitkomsten die worden gemeld in een influenzaseizoen. In totaal raadpleegde 5% van de totale populatie een huisarts voor een episode van IAZ en werd influenza gevonden in 3% van de totale populatie; dit kan echter schommelen van 1% bij ouderen (≥65 jaar) tot 5% bij schoolplichtige kinderen (5-14 jaar).

Het aantal ziekenhuisopnames dat als influenza werd gecodeerd was vrij laag, en 53% ervan werd aangetroffen bij kinderen <15 jaar. Ziekenhuisopnames voor pneumonie kwamen vaker voor, vooral bij ouderen (≥65 jaar) die de helft van de opnames voor hun rekening namen, gevolgd door jonge kinderen (21% bij kinderen onder de 5 jaar). Personen met co-morbiditeiten hadden een risico van opname wegens influenza en pneumonie dat 8 maal hoger lag dan bij gezonde personen. Dit verklaart waarom 53% van de hospitalisaties in deze groep voorkomen (24% bij personen <65 jaar en 84% bij ouderen). Gezondheidszorgverstrekkers (GZV) en zwangere vrouwen nemen een relatief laag aantal opnames voor hun rekening, zelfs bij een worst-case scenario.

vi Vaccinatie tegen seizoensinfluenza KCE Reports 162A

De meeste overlijdens komen voor bij personen met co-morbiditeiten van alle leeftijden (86% van alle overlijdens), vooral bij ouderen ≥65 jaar (95% van alle overlijdens). Nochtans hebben wij geen goede gegevens over het aantal doden dat door influenza veroorzaakt wordt. Reden is dat zij niet altijd kunnen worden herkend en gecodeerd als influenza (of pneumonie). Aangezien geen gegevens konden worden gevonden over mortaliteit bij zwangere vrouwen, selecteerden we 2 scenario's: een scenario met een laag aantal gevallen, met dezelfde mortaliteit als bij personen van dezelfde leeftijd (hetgeen wordt gestaafd door de meeste studies) en een scenario met een zeer hoog aantal gevallen dat overeenkomt met de H1N1-mortaliteit in de VS (met een hoge prevalentie van obesitas, die een risicofactor voor H1N1 mortaliteit blijkt te zijn).

INFLUENZAVACCIN-EFFECTIVITEIT (IVE)

De IVE van TIV-vaccins scoort relatief laag, zelfs voor de meest specifieke uitkomst (labo-bevestigde influenza): de IVE varieert van 62% in het beste geval (seizoenen met een goede matching en een hoge intensiteit) tot 22% (niet significant) in het slechtste geval (slechte matching en lage intensiteit). De IVE tegenover een minder specifieke uitkomst, zoals ziekenhuisopname voor pneumonie of influenza (P+I) is zoals verwacht lager: hij schommelt van 12-29% (afhankelijk van de leeftijdsgroep), tot een hogere IVE (63%) bij personen van 15-64 jaar met co-morbiditeiten. De IVE tegenover overlijden door influenza en pneumonie werd alleen gemeten bij ouderen, 12%, met een hogere IVE (29%) in de leeftijdsgroep van 65-74 jaar oud met co-morbiditeiten.

De effectiviteit van TIV om overlijden te voorkomen in de groep van ≥75 jaar oud staat nog ter discussie. Traditioneel werd deze effectiviteit als hoog beschouwd en een Cochrane-review kwam tot een reductie met 50% voor all-cause overlijdens tijdens de winterperiode. Dit werd echter aangevochten door recente studies met lage bias, die erop lijken te wijzen dat IVE in deze groep waarschijnlijk laag is omwille van de slechte immuunfunctie, die er immers op achteruitgaat met de leeftijd. In ons onderzoek was de IVE onduidelijk en niet-significant in deze groep, en gebruikten we dus een best-case scenario en een worst-case scenario voor IVE. De IVE bij GZV en zwangere vrouwen was vergelijkbaar met die van volwassenen in dezelfde leeftijdsgroep.

INVLOED VAN VACCINATIESTRATEGIEËN

Zoals verwacht verschillen het type en aantal voorkomen uitkomsten aanzienlijk tussen de verschillende vaccinatiescenario's (Figuur 1).

Figuur 1: Gemiddeld aantal voorkomen uitkomsten per influenzaseizoen, per vaccinatiescenario 

  P+I: Pneumonie en influenza.

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Influenza (x10) admissions P+I deaths P+I, best case deaths P+I, worst case

Nu m b e r  out com e s  p rev en te d 65‐74 years +25% ≥75 years +4% 1‐64 years comorbid +10% 1‐64 years comorbid +20% Healthy 50‐64 years +10% Healthy 50‐64 years +20% HCW +15% Pregnant +50%

De meeste resultaten in onderstaande rubriek geven de impact weer in een gemiddeld influenzaseizoen. Tabel 3 toont de invloed van geselecteerde scenariocombinaties, vaccinatiestrategieën genoemd, in een gemiddeld influenzaseizoen.

Tabel 2: Voorkomen uitkomsten voor een combinatie van vaccinatiescenario's (totaal aantal en per 10 000 vaccindosissen) per influenzaseizoen, in een gemiddeld geval, in het beste geval en in het slechtste geval voor overlijdens

Strategieën Strategie 1 Strategie 2 Strategie 3 Strategie 4 Strategie 5

Doelgroepen Alle ouderen 75%; co-morbiditeiten 1-64 jr +20% Gezond 50-64 jr +20%; GZV en zwanger Alle groepen, hogere uptake* Alle groepen, lagere uptake** Gezond 50-64 jr +20%; co-morbiditeiten 1-64 +20% N vaccins nodig 434 849 428 399 863 248 612 794 500 909

N voorkomen uitkomsten per influenzaseizoen

Influenza 3757 5125 8882 5825 6113

Ziekenhuisopnames P+I 705 29 734 526 416

Overlijdens P+I, beste

geval 49 10 59 51 15

Overlijdens P+I,

slechtste geval 15 0 15 15 1

N voorkomen uitkomsten per 10 000 vaccindosissen per influenzaseizoen

Influenza 86 120 103 95 122

Ziekenhuisopnames P+I 16,2 0,7 8,5 8,6 8,3

Overlijdens P+I, beste

geval 1,1 0,2 0,7 0,8 0,3

Overlijdens P+I,

slechtste geval 0,4 0,0 0,2 0,2 0,0

P+I: Pneumonie en influenza

*: +20% uptake voor volwassenen 50-64 jaar en personen met co-morbiditeiten 1-64 jaar **: +10% uptake voor volwassenen 50-64 jaar en personen met co-morbiditeiten1-64 jaar

INVLOED PER UITKOMSTTYPE

Ambulante gevallen

De strategieën die de meeste ambulante gevallen voorkomen zijn gericht op de leeftijdscategorie van <65 jaar. Bijvoorbeeld, in een gemiddeld influenzaseizoen zou een stijging van de vaccin uptake met 20% bij gezonde volwassenen van 50-64 jaar ca. 4.000 ambulante influenzagevallen kunnen voorkomen. Deze strategie zou echter meer dan 300.000 vaccins kosten (19% van het aantal vaccins dat in 2008 werd terugbetaald) en zou slechts 20 ziekenhuisopnames en nul overlijdens voorkomen. In het allerslechtste geval zou het voordeel niet kunnen geschat worden omdat de IVE niet significant is (slechte match, lage intensiteit); in het beste geval voorkomt men meer dan 6.000 gevallen (goede match, hoge intensiteit).

Ziekenhuisopnames

Het vaccineren van personen met co-morbiditeiten is de meest efficiënte optie om ziekenhuisopnames te voorkomen: het hoogste aantal voorkomen opnames per vaccindosis (23/10.000). De uptake in deze groep is momenteel laag (20% in 2008) en een stijging met een bijkomende 20% zou 396 ziekenhuisopnames in een influenzaseizoen voorkomen, aan een kost van 167.000 vaccins. Wanneer men zich zou richten op ouderen van ≥75 jaar zou een vergelijkbaar aantal ziekenhuisopnames per dosis worden vermeden, maar dit zou geen hoog absoluut voordeel opleveren (slechts 95 voorkomen ziekenhuisopnames) aangezien 71% van deze groep al gevaccineerd wordt en we ons richten op het bereiken van het WGO-streefcijfer dat 75% bedraagt. Het zal erg moeilijk zijn om dit hoge streefcijfer te overschrijden.

viii Vaccinatie tegen seizoensinfluenza KCE Reports 162A

De optimale strategie om overlijdens door influenza en pneumonie te voorkomen is moeilijk te bepalen: door zich te richten op ouderen van ≥75 jaar voorkomt men het hoogste aantal overlijdens per vaccindosis (4/10.000 in een beste geval), maar het voorgestelde scenario zou slechts 13 overlijdens per influenzaseizoen voorkomen. Door andere scenario's zou een lager aantal overlijdens per dosis worden voorkomen (<1/10.000), met uitzondering van zwangere vrouwen in het meest extreme scenario (mortaliteit van 2009 H1N1 pandemie). Door 50% van hen te vaccineren, zouden 9 overlijdens worden voorkomen. Zelfs een maximum strategie (Strategie 3 in Tabel 2), gericht op een hoge uptake in alle doelgroepen zou in het beste geval in een influenzaseizoen slechts 59 overlijdens voorkomen. Deze resultaten hebben ook beperkingen omdat wij geen goede gegevens hebben over het aantal sterfgevallen dat door influenza veroorzaakt wordt.

WELKE STRATEGIEËN ZOUDEN HET MEEST EFFECTIEF ZIJN?

Strategie1, gericht op de hoogste risicogroepen (bereik 75% bij alle ouderen en +20% bij personen met co-morbiditeiten) is de meest efficiënte strategie om ernstige ziekte te voorkomen (Tabel 2): het zou in een gemiddeld influenzaseizoen 3757 poliklinische influenzagevallen, 705 ziekenhuisopnames en 15-49 overlijdens voorkomen, ten koste van 434.000 vaccins. Verwacht wordt dat een "maximum" strategie (Strategie 3), gericht op een hoge uptake in alle doelgroepen, de grootste invloed zal hebben. Hiermee zou meer dan het dubbel van het aantal poliklinische gevallen kunnen worden voorkomen, vergeleken met Strategie 1, maar slechts een gelijkaardig aantal ziekenhuisopnames en overlijdens terwijl het dubbele aantal vaccins nodig zou zijn (863.000 dosissen of 51% van de in 2008 terugbetaalde vaccins). Strategie 2, gericht op doelgroepen met een lager risico (gezonde volwassenen van 50-64 jaar oud, GZV en zwangere vrouwen) zou meer dan 5.000 poliklinische gevallen voorkomen, maar is het minst effectief bij het voorkomen van ziekenhuisopnames en overlijdens, aan een kost van 430.000 vaccins. Strategie 5, die beperkt is tot volwassenen van <65 jaar oud (met of zonder co-morbiditeiten), is effectief bij het voorkomen van poliklinische gevallen en ziekenhuisopnames, maar niet van overlijdens.

Jonge gezonde volwassenen (15-49 jaar) behoren momenteel niet tot de doelgroep volgens de aanbevelingen van de Gezondheidsraad. Toch wordt 11% van hen gevaccineerd. Indien deze groep niet zou worden gevaccineerd, kan worden verwacht dat in een influenzaseizoen ca. 6.000 bijkomende influenzagevallen zouden voorkomen, maar slechts 28 bijkomende ziekenhuisopnames en nul overlijdens. Hoewel dit scenario moeilijk te implementeren is, zou het 500.000 vaccins beschikbaar maken om de uptake bij de meer kwetsbare groepen te verhogen.

Aangezien bij de groep van 65-74-jaar er nu slechts een uptake van 50% is, zou een significante stijging (+25%, 230.000 dosissen) nodig zijn om de doelstelling van de WGO te bereiken, voor een relatief kleine daling in poliklinische gevallen (1346), ziekenhuisopnames (214) en overlijdens (14 in het beste geval).

De toegenomen vaccinatie van GZW en zwangere vrouwen zou een beperkte invloed hebben op het vlak van voorkomen uitkomsten (elk <1 000 influenzagevallen en <6 ziekenhuisopnames), zelfs wanneer de parameters van pandemisch H1N1 worden gebruikt. Dit is gedeeltelijk te wijten aan het lage aantal betrokken personen, maar ook omdat ons model geen rekening houdt met indirecte effecten (beschermen van patiënten van GZV en kinderen van moeders die worden gevaccineerd terwijl ze zwanger zijn).

Een verrassende bevinding is dat, in om het even welk scenario, het aantal voorkomen uitkomsten gering is vergeleken met de totale ziektelast van influenza: de maximum strategie zou slechts 3% van alle poliklinische gevallen voorkomen en 1,4% van alle pneumonie en influenza overlijdens (best-case scenario). Hoewel we de werkelijke voordelen van influenzavaccinatie onderschatten omdat onze studie beperkt is tot vooraf gespecificeerde uitkomsten, is het waarschijnlijk dat het gebruik van meer werkzame influenzavaccins (bijv. het gebruik van vaccin met adjuvantia) een meer effectieve strategie zou zijn.

VARIABILITEIT EN ONZEKERHEID

De ramingen van het vaccinatievoordeel wordt in ons model beïnvloed door twee belangrijke bronnen van onzekerheid.

Ten eerste, de uitgesproken variabiliteit van influenzastammen, seizoensintensiteit en matchingsgraad met vaccinstammen maakt voorspellingen over de toekomstige vaccinatievoordelen uiterst onzeker, vooral voor poliklinische patiënten. De voordelen op het vlak van ziekenhuisopnames zijn van seizoen tot seizoen stabieler - zelfs van die opnames die uitsluitend als influenza werden gecodeerd. Toekomstige influenzaseizoenen zijn onvoorspelbaar, en we baseerden de meeste van onze resultaten op de epidemiologie van de laatste 9 seizoenen. Zo hielden we er bijvoorbeeld geen rekening mee dat de 2009 H1N1-stam zou circuleren in volgende influenzaseizoenen (aangezien dit niet bekend was toen met deze studie werd gestart) en mogelijk zijn onze voorspellingen niet volledig van toepassing op deze stam, die bij ouderen tot lagere percentages van ziekte leidt.

Ten tweede is er bijkomende onzekerheid over de parameters die in ons model werden gebruikt, meestal omwille van de moeilijkheid om influenza-gerelateerde uitkomsten te definiëren. We konden de codering van de ontslaggegevens van ziekenhuizen niet valideren, en het is bijvoorbeeld onzeker of ziekenhuisopnames door influenza buiten de influenzaperiode juist worden gediagnosticeerd. Onze studie onderschat ook de uitkomsten te wijten aan influenza omdat we de poliklinische gevallen die terechtkomen in spoedafdelingen en bij pediaters niet konden opnemen, en evenmin ziekenhuisopnames en overlijdens die werden veroorzaakt door een andere complicatie van influenza dan pneumonie. We moesten dus een aantal aannemingen en extrapolaties uitvoeren voor ontbrekende parameters. De onzekerheidsanalyses, die de best-case en worst-case scenario's omvatten, vertonen een grote onzekerheid op het vlak van de ramingen van de voorkomen ambulante influenzagevallen. Evenzo tonen ramingen van voorkomen overlijdens in de leeftijdscategorie van <65 een hoog niveau van onzekerheid, zelfs in een best-case scenario. De enige resultaten met een relatief laag niveau van onzekerheid zijn de ramingen van voorkomen influenzagevallen in een

best-case scenario en opnames en overlijdens bij ouderen.

De sensitiviteitsanalyse heeft aangetoond dat wanneer we de basiscijfers voor de ziekte en overlijden corrigeren voor het geobserveerde aantal reeds gevaccineerde ouderlingen, m.a.w. de niet-gevaccineerde populatie verhogen met dit aantal en dan op deze verhoogde basiscijfers de projecties uitvoeren, de winst van een vaccinatie toeneemt met 463 ambulante ziektegevallen, 47 hospitalisaties en een aantal overlijdens waarvoor geen schatting mogelijk was. Evenzo zou een aanpassing voor de aantallen geïnstutionaliseerde ouderlingen (in een verzorgingsinstelling opgenomen ouderlingen die een hogere ziekte- en overlijdenslast dragen en dus uit de basiscijfers verwijderd moeten worden gezien zij voor dit scenario uitgesloten zijn) de winstvooruitzichten van de vaccinatie slechts verminderen met 28 hospitalisaties. Voor het aantal verijdelde overlijdens kon geen schatting gemaakt worden.

x Vaccinatie tegen seizoensinfluenza KCE Reports 162A

CONCLUSIES INZAKE HET STELLEN VAN

PRIORITEITEN

Het stellen van prioriteiten tussen doelgroepen voor influenzavaccinatie hangt ondermeer af van de doelstellingen van het programma:

• Als het programma tot doel heeft om vooral ambulante gevallen te voorkomen, zou het gericht moeten zijn op kinderen en volwassenen van <65 jaar, met of zonder co-morbiditeiten. Echter, het verhogen van de influenza uptake bij gezonde volwassenen zou in het beste geval slechts enkele ziekenhuisopnames voorkomen. De voorspelling van voorkomen ambulante gevallen heeft ook het hoogste niveau van onzekerheid en variabiliteit, vooral wegens de onvoorspelbare seizoenen en veranderende influenzastammen.

• Als het vaccinatieprogramma vooral gericht is op het verminderen van de

ernstige ziektegevallen, zoals ziekenhuisopnames, zou de meest

effectieve strategie er een zijn die gericht is op personen van 1-64 jaar oud met co-morbiditeiten. De huidige uptake in deze groep bedraagt slechts 20%, en een stijging in uptake met 20% zou gemiddeld rond 400 opnames en 1-15 overlijdens kunnen voorkomen. Een andere mogelijke strategie is om de uptake bij ouderen van ≥75 jaar te verhogen, maar hier is niet veel vooruitgang meer te boeken aangezien de huidige uptake in deze groep al hoog is; vandaar is slechts een geringe impact te verwachten.

• Geen van deze strategieën zou in staat zijn het aantal overlijdens door

influenza en pneumonie aanzienlijk te verminderen. De meeste van deze

overlijdens komen voor bij ouderen van ≥75 jaar, en het is niet duidelijk of het verhogen van de influenzavaccinatie bij deze groep werkelijk bijkomende influenza-gerelateerde overlijdens zou kunnen voorkomen (of uitstellen). Op basis van de huidige kennis kunnen we alleen concluderen dat influenzavaccinatie niet erg effectief is voor het verminderen van het aantal overlijdens – tenminste overlijdens die worden gecodeerd als veroorzaakt door pneumonie en influenza. Deze conclusie zal misschien moeten worden herzien wanneer we het aantal doden dat kan worden toegewezen aan influenza beter zouden kunnen inschatten.

We beoordeelden hier geen strategieën gericht op een verlaging van de epidemiecurve door de overdracht van influenza te verminderen. Verschillende studies voorspelden dat het vaccineren van schoolplichtige kinderen een grote invloed zou hebben op het verminderen van de overdracht van influenza en dus van de blootstelling van de meest kwetsbare groepen. Dit aspect zal worden behandeld in het tweede deel van deze studie.

De personen van 65-74 jaar oud, die een uptake van 50% hebben (te vergelijken met de doelstelling van 75% van de WGO) en bij wie nog geen achteruitgang van het immuunstelsel wordt opgemerkt, werden beschouwd als een potentieel belangrijke groep door de belanghebbenden. Echter, onze studie toonde aan dat ca. 230.000 vaccins nodig zouden zijn om zelfs maar een matige invloed op deze groep te bekomen. Dit wordt verklaard door de lagere invloed op poliklinische gevallen dan bij het vaccineren van jongere personen, evenals de lagere invloed op ziekenhuisopnames dan wanneer men ouderen van ≥75 jaar vaccineert of volwassenen met co-morbiditeiten.

Indien men de jonge gezonde volwassenen niet zou vaccineren, zouden de 500.000 vaccins die momenteel voor hen worden gebruikt, kunnen worden ingezet voor doelgroepen met een hoog risico.

Alle strategieën waarbij personen met co-morbiditeiten betrokken zijn, hebben als voordeel dat ze een hoge invloed hebben op de ziekenhuisopnames, omwille van de hoge opnamelast en de hoge vaccineffectiviteit in deze groep, terwijl ze ook een invloed hebben op het aantal poliklinische gevallen en enige invloed op overlijdens.

Zich richten op GZV en zwangere vrouwen biedt geen belangrijk voordeel op het vlak van voorkomen uitkomsten, maar dit resultaat kan veroorzaakt worden door het feit dat ons model geen rekening kon houden met het indirecte vaccinatie-effect .

AANBEVELINGEN

Welke doelgroepen een hogere prioriteit zouden moeten krijgen voor vaccinatie tegen seizoensinfluenza is afhankelijk van de doelstellingen van het programma:

• Als de doelstelling is om meer poliklinische gevallen te voorkomen, zou het

programma zich moeten richten op volwassenen van <65 jaar, met of zonder co-morbiditeiten. Echter, de voorspelde impact op poliklinische gevallen houdt een hoog niveau van onzekerheid in.

• Als de doelstelling is om het aantal ziekenhuisopnames te verminderen, zou

het programma gericht moeten worden op personen van 1-64 jaar met co-morbiditeiten. Daarnaast zou het ook doeltreffend zijn om de uptake bij ouderen van ≥75 jaar te verhogen, maar dit heeft een lage haalbaarheid en vandaar een geringe potentiële impact, aangezien de huidige uptake in deze groep al hoog is. Aanbevolen wordt om verder inspanningen te leveren om deze uptake hoog te houden.

• Geen van de voorgestelde strategieën kan worden aanbevolen om het aantal

overlijdens door influenza en pneumonie aanzienlijk te verminderen. Alle resultaten tonen aan dat het zich richten op personen met co-morbiditeiten, die meestal niet gevaccineerd worden, het dubbele voordeel heeft dat een groot aantal poliklinische gevallen voorkomen wordt evenals een aanzienlijk aantal ziekenhuisopnames.

Deze aanbevelingen moeten wellicht worden herzien wanneer meer effectieve vaccins beschikbaar zullen zijn.

Scientific summary

1.2  VACCINES FOR SEASONAL INFLUENZA ... 11 

1.3  SEASONAL INFLUENZA VACCINATION IN BELGIUM ... 13 

2  RESEARCH QUESTIONS... 14 

3  METHODS ... 15 

3.1  TARGET GROUPS AND VACCINATION SCENARIOS ... 15 

3.2  DENOMINATORS ... 16 

3.3  PARAMETERS FOR INFLUENZA SEASONS ... 16 

3.3.1  Influenza seasons and viral activity seasons ... 16 

3.3.2  Matching and season intensity ... 17 

3.4  MODEL ... 17 

3.5  PARAMETERS FOR INFLUENZA OUTCOMES ... 18 

3.5.1  Overall methodological approach ... 19 

3.5.2  Outpatient cases of ILI and confirmed influenza cases ... 20 

3.5.3  Inpatient cases of influenza and/or pneumonia ... 21 

3.5.4  Deaths from influenza and/or pneumonia ... 21 

3.6  PARAMETERS FOR VACCINE EFFECTIVENESS ... 22 

3.7  SENSITIVITY ANALYSIS ... 23 

3.8  ASSUMPTIONS USED ... 24 

4  DETERMINATION OF PARAMETERS ... 25 

4.1  DENOMINATORS ... 25 

4.2  INFLUENZA SEASONS ... 25 

4.3  INFLUENZA BURDEN BY INFLUENZA SEASON ... 26 

4.3.1  Outpatient cases of ILI and confirmed influenza ... 26 

4.3.2  Admissions for influenza and pneumonia ... 29 

4.3.3  Deaths from influenza and pneumonia ... 34 

4.4  INFLUENZA BURDEN DURING VIRAL ACTIVITY SEASONS... 37 

4.5  INFLUENZA VACCINE EFFECTIVENESS (IVE) ... 38 

4.5.1  IVE parameters in healthy adults (15-64 years) ... 39 

4.5.2  IVE parameters in elderly (65 years and above) ... 41 

4.5.3  IVE parameters in 1-64 years with co-morbidities ... 42 

4.5.4  IVE parameters in HCWs ... 43 

4.5.5  IVE parameters in pregnant women ... 43 

5  IMPACT CALCULATIONS ... 44 

5.1  VACCINE NEEDS BY SCENARIO ... 44 

5.2  IMPACT OF EACH VACCINATION SCENARIO IN AN INFLUENZA SEASON ... 45 

5.2.1  Vaccination of persons 1-64 years old with co-morbidities ... 45 

5.2.2  Vaccination of the elderly 65-74 years of age ... 46 

5.2.3  Vaccination of the elderly ≥75 years of age ... 48 

5.2.4  Vaccination of healthy adults 50-64 years ... 48 

5.2.5  Vaccination of HCW ... 50 

5.2.6  Vaccination of pregnant women... 50 

5.2.7  Not vaccinating healthy adults 15-49 years ... 51 

2 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

5.3.1  Vaccination of persons 1-64 years with co-morbidities ... 52 

5.3.2  Vaccination of the elderly 65-74 years of age ... 52 

5.3.3  Vaccination of the elderly ≥75 years of age ... 52 

5.3.4  Vaccination of healthy adults 50-64 years ... 52 

5.3.5  Vaccination in HCW ... 52 

5.3.6  Vaccination of pregnant women... 52 

5.3.7  Not vaccinating healthy adults 15-49 years ... 52 

5.4  SUMMARY OF IMPACT BY VACCINATION SCENARIO ... 53 

5.5  UNCERTAINTY AND SENSITIVITY ANALYSES ... 57 

6  DISCUSSION ... 59 

7  CONCLUSIONS ON PRIORITY SETTING ... 62 

8  APPENDIX 1: DATA SOURCES AND METHODS TO ESTIMATE MEDICAL BURDEN AND UPTAKE ... 63 

8.1  CURRENT VACCINE UPTAKE ... 63 

8.2  INFLUENZA SEASONS ... 63 

8.3  POPULATION FIGURES ... 64 

8.4  OUTPATIENT CASES OF INFLUENZA-LIKE ILLNESS AND INFLUENZA ... 65 

8.4.1  ILI cases reported to the IPH Sentinel Network of GPs ... 65 

8.4.2  ILI laboratory results from the IPH National Influenza Centre ... 65 

8.4.3  Estimation of total ILI and influenza cases ... 66 

8.5  HOSPITAL ADMISSIONS FOR INFLUENZA AND PNEUMONIA ... 67 

8.5.1  Source of data ... 67 

8.5.2  Estimation of admission parameters ... 68 

8.6  DEATHS FROM INFLUENZA AND PNEUMONIA ... 69 

8.6.1  Cause-specific deaths from Flanders, Wallonia and Brussels ... 69 

8.6.2  In hospital deaths from MCD database ... 69 

8.6.3  Estimation of mortality parameters ... 70 

8.7  TARGET GROUP FOR SEASONAL INFLUENZA VACCINATION IN BELGIUM ... 70 

9  APPENDIX 2: RESULTS ON INFLUENZA DISEASE BURDEN ... 71 

9.1  INFLUENZA ACTIVITY SEASONS ... 71 

9.2  POPULATION FIGURES ... 71 

9.3  ILI AND INFLUENZA CASES BY INFLUENZA SEASON ... 72 

9.3.1  Cases reported and swabbed by the network ... 72 

9.3.2  ILI in the Belgian population ... 73 

9.3.3  Influenza in the Belgian population ... 74 

9.4  ADMISSIONS FOR INFLUENZA AND PNEUMONIA BY INFLUENZA SEASON ... 77 

9.4.1  Admissions by age group ... 77 

9.4.2  Admission in healthy adults aged 15-75 years ... 82 

9.4.3  Admissions in persons with co-morbidities ... 82 

9.4.4  Admissions in pregnant women ... 84 

9.4.5  Admissions in HCW ... 86 

9.5  DEATHS FROM INFLUENZA AND PNEUMONIA BY INFLUENZA SEASON ... 86 

9.5.1  Deaths by age group ... 86 

9.5.2  Deaths by co-morbidity status (<75 years) ... 88 

9.5.3  Deaths in pregnancy ... 89 

9.5.4  Deaths in HCW ... 90 

9.6  INFLUENZA BURDEN BY SEASON OF VIRAL ACTIVITY... 90 

9.7  VACCINE UPTAKE ... 91 

10  APPENDIX 3: LITERATURE REVIEW ON BURDEN OF INFLUENZA IN SPECIFIC TARGET GROUPS ... 92 

10.1  METHODS ... 92 

10.2  ADULTS WITH UNDERLYING CONDITIONS ... 92 

10.2.2 Hospitalizations in adults with underlying conditions ... 93 

10.2.3 Mortality in adults with underlying conditions ... 94 

10.3  ELDERLY WITH UNDERLYING CONDITIONS ... 95 

10.3.1 Outpatient influenza/ILI in elderly with underlying conditions ... 95 

10.3.2 Hospitalization in elderly with underlying conditions ... 95 

10.3.3 Mortality in elderly with underlying conditions ... 95 

10.4  CHILDREN WITH UNDERLYING CONDITIONS ... 96 

10.4.1 Outpatient influenza/ILI in children with underlying conditions ... 96 

10.4.2 Hospitalization in children with underlying conditions ... 97 

10.4.3 Mortality in children with underlying conditions ... 98 

10.5  PREGNANT WOMEN ... 99 

10.5.1 Outpatient influenza/ILI in pregnant women ... 99 

10.5.2 Hospitalisation in pregnant women ... 99 

10.5.3 Mortality in pregnant women ... 100 

10.5.4 Outcome of the foetus ... 100 

10.6  HEALTH CARE WORKERS ... 101 

10.6.1 Definition of health care workers ... 101 

10.6.2 Outpatient influenza/ILI in health care workers (HCW) ... 101 

10.6.3 Mortality in health care workers ... 101 

10.6.4 Transmission in vulnerable patients ... 102 

11  APPENDIX 4: SELECTION OF PARAMETERS ON INFLUENZA VACCINE EFFICACY AND EFFECTIVENESS ... 103 

11.1  METHODS ... 103 

11.1.1 Inclusion criteria for IVE studies ... 103 

11.1.2 Data analysis ... 103 

11.2  IVE PARAMETERS ... 104 

11.2.1 Healthy adults ... 105 

11.2.2 Patients 15-64 years with co-morbidities ... 108 

11.2.3 Elderly (65 years and above) ... 108 

11.2.4 Pregnant women and infants ... 113 

11.2.5 Health care workers ... 114 

11.3  ADDITIONAL DATA VACCINE EFFECTIVENESS/EFFICACY FOR OUTCOME ILI ... 115 

12  APPENDIX 5: LITTERATURE REVIEW ON EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF INFLUENZA VACCINATION... 116 

12.1  SEARCH STRATEGY ... 116 

12.1.1 Research question ... 116 

12.1.2 Searched databases ... 116 

12.1.3 Search strings and limits ... 117 

12.1.4 Inclusion criteria ... 117 

12.1.5 Quality appraisal and data extraction ... 117 

12.2  HEALTH CARE WORKERS ... 118 

12.2.1 Indirect effect on patients ... 118 

12.2.2 Direct effect on HCW ... 118 

12.3  PERSONS AT HIGH RISK OF INFLUENZA-RELATED COMPLICATIONS... 119 

12.3.1 Chronic respiratory diseases ... 119 

12.3.2 Diabetes ... 119 

12.3.3 Cardiovascular disease ... 119 

12.3.4 Other high-risk populations ... 119 

12.3.5 Patients with any co-morbidities ... 120 

12.4  PREGNANT WOMEN ... 120 

12.5  PERSONS AGED 65 OR MORE... 121 

12.5.1 Systematic reviews ... 121 

12.5.2 Primary studies ... 122 

12.6  HEALTHY ADULTS AGED 18-64 YEARS ... 123 

12.7  SEARCH SYNTAXES ... 124 

4 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

12.7.2 EMBASE ... 127 

12.7.3 Cochrane database of systematic reviews and DARE (through Cochrane library) ... 129 

12.7.4 CENTRAL (through Cochrane library) ... 129 

13  APPENDIX 6: DISTRIBUTION OF INPUT PARAMETERS FOR AND RESULTS FROM THE UNCERTAINTY ANALYSIS ... 130 

13.1  DISTRIBUTION OF INPUT PARAMETERS ... 130 

13.2  RESULTS OF THE MONTECARLO SIMULATIONS ... 131 

LIST OF FIGURES

Figure 1: Estimated ILI cases by age group and influenza season, 2003-04 to 2008-09 and season mean26 

Figure 2: Estimated influenza cases by age group and influenza season, 2003-04 to 2008-09 and season mean ... 27 

Figure 3: ILI incidence rate (IR) by week and age group, period 2003-09 ... 28 

Figure 4: Admission rates for influenza and pneumonia (main diagnosis) by age group and influenza season, 2000-07 ... 30 

Figure 5: Weekly number of admissions for influenza and pneumonia, GP visits for influenza, all ages, 2003-08 ... 30 

Figure 6: Number of influenza and pneumonia admissions by age group and co-morbidity status, by influenza season (mean 2000-07) ... 32 

Figure 7: Weekly number of outpatient cases of ILI and influenza, admissions for influenza and duration of viral activity season ... 38 

Figure 8: Needs in vaccine doses by scenario, for one year ... 44 

Figure 9: Number of prevented outcomes in persons 1-64 years of age with co-morbidities with a 10% higher uptake, in a mean, best and worst case ... 46 

Figure 10: Number of prevented outcomes in elderly 65-74 years of age with a 25% higher uptake, in a mean, best and worst case. ... 47 

Figure 11: Number of prevented outcomes in elderly 65-74 years of age with a 25% higher uptake, based on the last season parameters* ... 47 

Figure 12: Number of prevented outcomes in elderly aged ≥75 years with a 4% higher uptake, in a mean, best and worst case ... 48 

Figure 13: Number of prevented outcomes in healthy adults 50-64 years of age with a 10% higher uptake, based on the last season parameters ... 49 

Figure 14: Number of prevented outcomes in healthy adults 50-64 years of age with a 10% higher uptake, in a mean, best and worst case ... 49 

Figure 15: Number of prevented outcomes in HCW with a 15% higher uptake, in a mean, best and worst case ... 50 

Figure 16: Number of prevented outcomes in pregnant women by influenza season, with a 50% uptake, in a mean, high and low case ... 51 

Figure 17: Number of additional outcomes that are predicted to occur if healthy adults 15-49 years of age are no longer vaccinated in a mean, best and worst case ... 51 

Figure 18: Mean prevented outcomes by vaccination scenario and by influenza season ... 54 

Figure 19: Mean prevented outcomes by vaccination scenario and by activity season ... 54 

Figure 20: ILI incidence rate by week and age group, 2003-09 ... 73 

Figure 21: Estimated influenza cases by age group and influenza season, 2003-04 to 2008-09 and season mean ... 75 

Figure 22: Estimated numbers of ILI and influenza cases by epidemic period ... 76 

Figure 23: Influenza and pneumonia admissions, main and secondary/associated diagnosis by age group, 2000-07 ... 78 

Figure 24: Weekly number of admissions and GP visits for influenza, all ages, 2003-08 ... 79 

Figure 25: Weekly number of influenza admissions by age group, 2003-08 ... 79 

Figure 26: Weekly number of pneumonia admissions and influenza GP visits, all ages, 2003-08 ... 81 

Figure 27: Weekly number of pneumonia admissions by age group, 2003-08 ... 81 

Figure 28: Number of MCD influenza and pneumonia admissions (average/year) by age group and co-morbidity status, all influenza seasons 2000-01 to 2006-07 ... 83 

Figure 29: Admissions rates for influenza (left) and pneumonia (right) by co-morbidity status, mean of the seasons 2004-07 ... 84 

Figure 30: Pooled analysis for TIV vaccination against influenza in low season and good match (Rev Man 5) ... 106 

6 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

LIST OF TABLES

Table 1: Target groups for which influenza vaccination is recommended by the Belgian Health Council22 _{... 13}  Table 2: Vaccination scenarios and target groups selected ... 16 

Table 3: Definitions of influenza season characteristics... 17 

Table 4: Summary of sources of data by outcome and target group ... 20 

Table 5: Main assumptions used for the calculation of parameters and how they were tested ... 24 

Table 6: Population estimates for the different target groups, by co-morbidity status, in 2008 ... 25 

Table 7: Influenza activity seasons in Belgium, 2000-09 ... 25 

Table 8: Estimated incidence rate (per 1,000) of ILI and influenza cases over influenza seasons, mean of 2003-04 to 2008-09 seasons ... 27 

Table 9: Estimated numbers of ILI and influenza in HCW, pregnant women and persons with co-morbidities (mean of 2003-04 to 2008-09 seasons) ... 29 

Table 10: Number of MCD admissions for influenza and pneumonia (main diagnosis) by age group and influenza season, 2000-07 ... 29 

Table 11: Number of influenza and pneumonia admissions by co-morbidity status and age group, by influenza season (mean 2000-01 to 2006-07) ... 31 

Table 12: Admission rates (per 100,000) for influenza and pneumonia in persons with and without

co-morbidity by large age group, mean of 3 influenza seasons (2004-05 to 2006-07) ... 32 

Table 13: Estimated numbers of influenza and pneumonia admissions in pregnant women by season, two scenarios ... 33 

Table 14: Estimated number of influenza and pneumonia admissions in HCWs by influenza season .... 33 

Table 15: Number of influenza and pneumonia deaths by age and influenza season ... 34 

Table 16: Death rates (per 100,000) for influenza and pneumonia, by age, in an influenza season (mean seasons 2000-01 to 2006-07) ... 34 

Table 17: Estimated deaths from influenza and pneumonia by co-morbidity status and age, in an influenza season (mean 2000-01 to 2006-07) ... 35 

Table 18: Death rates (per 100,000) for influenza and pneumonia by co-morbidity status and age, in an influenza season (mean 2004-05 to 2006-07) ... 35 

Table 19: Estimated number of deaths from influenza and pneumonia in persons with co-morbidities 1-64 years of age, by influenza season ... 36 

Table 20: Estimated number of influenza and pneumonia deaths (mean) in pregnant women and HCW by influenza season ... 36 

Table 21: Number of outcomes that occurred during activity seasons, by age group (mean of seasons)37 

Table 22: Number of outcomes that occurred during the activity seasons in specific groups (mean of seasons) ... 37 

Table 23: IVE parameters for influenza in healthy adults (95% CI) ... 39 

Table 24: IVE parameters for admissions and deaths from pneumonia and influenza in healthy adults . 39 

Table 25: Pooled IVE estimates for influenza by season characteristic ... 40 

Table 26: IVE parameters in the elderly, by age, co-morbidity status and outcome ... 41 

Table 27: IVE parameters for influenza in adults 1-64 years with co-morbidities ... 42 

Table 28: IVE parameters in adults 1-64 years with co-morbidities, by age and outcome ... 42 

Table 29: Number of influenza vaccine doses required to implement each vaccination scenario ... 44 

Table 30: Prevented outcomes for each vaccination scenario in both types of season (total number and by 10,000 vaccine doses), mean case, best and worst case for deaths ... 53 

Table 31: Prevented outcomes for a combination of vaccination scenarios (total number and by 10,000 vaccine doses), mean case, best and worst case for deaths ... 55 

Table 32: Results from the uncertainty analysis around impact estimates ... 57 

8 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

Table 34: Characteristics of the ILI databases from the IPH GP network ... 66 

Table 35: ICD codes corresponding to the GSS/HGR recommendations for influenza vaccination ... 67 

Table 36: Description of influenza activity seasons in Belgium, 2000-2009 ... 71 

Table 37: Population estimates for the different target groups, 2008 ... 71 

Table 38: ILI cases reported and swabbed by GP, by influenza season (weeks 40- 20), 2003-2009 ... 72 

Table 39: Estimated number of ILI cases by age group and influenza season (weeks 40 to 20) ... 74 

Table 40: Estimated number of influenza cases by age group and influenza season (weeks 40 to 20) ... 76 

Table 41: Estimated numbers of ILI and influenza in HCW, pregnant women and persons with co-morbidities (mean over 2003-09) ... 76 

Table 42: Number of MCD admissions for influenza and pneumonia by age group and influenza season78 

Table 43: Admission rates (per 100,000) for influenza, pneumonia and influenza + pneumonia (P+I) in epidemic seasons, by age group, 2000-07 ... 80 

Table 44: Number of MCD admissions for influenza and pneumonia in the healthy adults, by age group and influenza season ... 82 

Table 45: Admission rates (per 100,000) for influenza and pneumonia in persons with and without

co-morbidity by large age group, mean of 3 influenza seasons (2004-05 to 2006-07) ... 82 

Table 46: Number of influenza and pneumonia admissions by co-morbidity status and age group, by influenza season (mean 2000-2007) ... 83 

Table 48: Estimated numbers of influenza and pneumonia admissions in pregnant women by influenza season, based on three hypothesis ... 85 

Table 49: Estimated number of influenza and pneumonia admissions in HCW by influenza season ... 86 

Table 50: Number of influenza and pneumonia deaths (main diagnosis) by age and influenza season, extrapolated from community and MCD data ... 87 

Table 51: Death rates per 100,000 for influenza and pneumonia, by age group and influenza season, 2000-07 ... 87 

Table 52: Number of deaths from influenza and pneumonia by co-morbidity status and age, in an influenza season (mean 2000-01 to 2006-07) ... 88 

Table 53: Death rates (per 100,000) for influenza and pneumonia by co-morbidity status and age, in an influenza season (mean 2004-05 to 2006-07) ... 88 

Table 54: Association between deaths from pneumonia and influenza and co-morbidity status from published studies ... 89 

Table 55: Estimated number of deaths from influenza and pneumonia in persons with co-morbidity 1-64 years of age, by epidemic season ... 89 

Table 56: Estimated number of influenza and pneumonia deaths (average) in pregnant women and HCW by epidemic season... 90 

Table 57: Number of outcomes that occurred during the viral activity period, by age (% of mean) ... 90 

Table 59: Vaccine uptake (vaccinated in last season) in the different target groups and source ... 91 

Table 60: VE for laboratory confirmed ILI (culture or culture + PCR) in RCT ... 105 

Table 61: Pooled IVE estimates for influenza by type of season ... 106 

Table 62: Pooled VE estimates for influenza, by season categories ... 106 

Table 63: VE for laboratory confirmed ILI (culture or culture + PCR) in adjusted case control (CC) studies ... 107 

Table 64: Adjusted cohort studies estimating IVE for admissions for pneumonia or influenza ... 107 

Table 65: Studies estimating IVE in persons with high risk of complications ... 108 

Table 66: Retrieved IVE studies for elderly all ages and all outcomes ... 109 

Table 67: Comparison Nordin-Nichol vs. Baxter cohorts ... 110 

Table 68: Retrieved IVE for elderly 65-74 ... 111 

Table 69: Retrieved IVE for elderly > 75 years ... 112 

Table 70: Older studies 1990-2000 and studies included in Jefferson et al (for validation) ... 112 

Table 71: IVE for pregnant women ... 113 

Table 73: IVE estimates on ILI (not laboratory confirmed) ... 115 

10 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

GLOSSARY

ABBREVIATION DEFINITION

AIM/IMA Inter-mutuality agency

CI Confidence interval

CVD Cerebro-vascular disease

GP General Practitioner

H Haemagglutinin

HCW Health care worker

HIS Health Interview Survey

HR Hazard ratio

ILI Influenza like illness

ILI + ILI with influenza positive swab

INAMI/RIZIV Institut national d'assurance maladie-invalidité / Rijksinstituut voor ziekte-_{en invaliditeitsverzekering}

INS Institut National de Statistique

IPH Scientific Institute of Public health

IR Incidence rate

ITT Intention to treat analysis

IVE Influenza vaccine effectiveness or efficacy

LAIV Live attenuated influenza vaccine

MA Meta-analyse

MCD Minimal Clinical Data

N Neuraminidase

NIC National Influenza Centre

NS Non significant (statistically)

OP Outpatient

OR Odd ratio

P+I Pneumonia and/or influenza

PCR Polymerase chain reaction

PPA Per protocol analysis

RCT Randomized clinical trial

RR Risk ratio

RSV Respiratory syncitial virus

RTI Respiratory tract infection

SPMA Standardized Procedures for Mortality Analysis

SR Systematic review

TIV Trivalent inactivated vaccine

1

INTRODUCTION

1.1

INFLUENZA DISEASE

Influenza viruses are responsible for a considerable burden of disease. Though influenza can cause disease at any age, some groups, defined by age and underlying disease, are more likely to develop severe illness or die as a consequence of influenza. While influenza infection and morbidity is most frequent among children, severe disease and

mortality mostly affects the elderly and the persons with co-morbidities.1

The clinical and economic burden of seasonal influenza is frequently underestimated, as cases and deaths caused by influenza are rarely identified or coded as influenza outcomes, and only a minority of cases is confirmed by laboratory testing. The most common influenza-related outcomes are non specific syndromes, which may also be caused by other infections (viral or bacterial), or even have non-infectious causes. These outcomes are influenza–like illnesses (ILI), acute respiratory infections, pneumonia and all-cause deaths.

Two types of influenza viruses cause epidemic human disease: influenza type A and B. Influenza A viruses are divided into subtypes on the basis of the combination of 2 surface antigens (H for haemagglutinin and N for neuraminidase). Influenza A and B viruses can be further broken down into different strains. In recent decades, influenza A (H1N1) and A (H3N2) viruses, as well as influenza B viruses, have circulated among

humans in Europe.1 _{An important characteristic of influenza viruses is their ability to}

evolve continuously to escape the immune response. New variants of influenza viruses emerge frequently as a result of frequent and minor antigenic change (point mutations in the H and N genes), called drifts. More dramatic changes, or antigenic shifts (re-assortment between different influenza viruses), occur less frequently and only with influenza A viruses. But shifts may result in new strains that have never been circulating before, and therefore have the potential to cause a pandemic when they are able to

cause human illness and human-to-human transmission.2 _{In addition, antibodies against}

one influenza virus type confers limited protection against another type of influenza virus, or against infection with a new antigenic variant of the same type. This allows the virus to spread more rapidly among the population.

In Europe and in Belgium, annual epidemics of influenza occur mostly during the winter months, usually between week 40 and week 20 of the following year. However the patterns of these epidemics are highly variable from year to year in terms of the beginning of the epidemic, its duration, intensity, and influenza strains that circulate. For instance, the epidemic peak may occur as early as late fall or only appear in February-March. As a result, numbers of cases and deaths from influenza, as well as the most affected age groups, varies each season.

1.2

VACCINES FOR SEASONAL INFLUENZA

Influenza vaccines are considered as the most effective preventive tools to reduce disease burden and severe disease due to influenza in individuals. The predominant seasonal vaccines are the trivalent inactivated vaccines or TIV; most of them are split vaccines (virus particles are disrupted using detergents) or subunit vaccines that only

contain the purified antigens.3 _{Trivalent vaccines typically contain two components from}

type A influenza (subtypes H3N2 and H1N1) and a third component from type B viruses, according to the WHO recommendations. These recommendations are adapted every year, based on surveillance-based forecasts about what viruses are most likely to cause illness in the coming season. Seasonal influenza vaccines are administered before the influenza season, usually in the period October-December in the Northern hemisphere.

12 Seasonal influenza vaccination KCE Reports 162

The immunization strategy for seasonal influenza in most EU countries has focused on

protecting the high-risk groups rather than trying to achieve herd immunitya and reduce

transmission in the community.4, 5

These “risk groups” targeted for influenza vaccination generally include:

• The elderly. Older people are at higher risk of severe illness, hospitalisation and death if they are infected with influenza, compared to younger adults. • Persons with co-morbidities. Persons of all ages with specific chronic

medical conditions are at higher risk for severe disease.

• Health care workers (HCW) and staff working in nursing care. HCW are considered to be exposed to higher level of influenza transmission while providing care, and they may also transmit the disease to patients at risk.6

• Pregnant women. If infected, this group is considered to be at higher risk of severe outcome compared to non pregnant women of the same age. • Children. Children are the major pathway by which influenza infections are

spread within a community. In several EU countries (6 countries in 2007), the US and Canada, routine immunization of young children is recommended from a public health perspective, with the age limits varying from 6 months to

18 years.4, 7, 8 _{Such recommendations mainly aim to reduce the transmission}

of influenza infections.

Several randomized controlled clinical trials (RCT) and observational studies have

shown that vaccinating these groups reduces the risk of disease and severe outcome.9-14

In addition, several studies showed substantial indirect effects of vaccinating young children by reducing transmission.15-17

However, several issues are still debated due to conflicting findings, leading to diverging recommendations across EU countries. For instance, the protection afforded in the elderly ≥ 85 years, especially against mortality, as well as the age ‘cut-off’ above which

vaccination should be recommended to all persons, are unclear.18 _{Whether pregnant}

women should be vaccinated is also a matter of debate. In addition to protecting themselves, immunization of pregnant women may provide some passive protection to

the child they are carrying, which may last for the first few months after birth.19 _{In 2007,}

8 EU countries offered the vaccine to healthy pregnant women.4 _{However, the}

increased risk of complication is not clearly documented, outside pandemic influenza, and has to be weighed against safety concerns and limited evidence on vaccine effectiveness.20, 21

a Herd immunity is an indirect effect of vaccination, i.e. an effect in the non-vaccinated groups, due to the

1.3

SEASONAL INFLUENZA VACCINATION IN BELGIUM

In Belgium, seasonal influenza vaccination is currently recommended for the prevention of influenza in persons at higher risk of influenza complications. The Health Council recommends to limit vaccination to these risk groups, and an order of priority has been established among them and should be considered in the event of vaccine shortage (Table 1).22

Table 1: Target groups for which influenza vaccination is recommended by the Belgian Health Council22

Group Definition

Group 1: Persons at high

risk of complications All persons aged 65 years and abovePersons living in institutions

All patient above 6 months of age with a underlying chronic disease, even stabilized, involving lungs, heart, kidney, liver or metabolic and immune disorders

Children from 6 to 18 months under long term therapy with aspirin Group 2: Health care

workers All staff working in the health sector that are in direct contact with the persons from group 1

Group 3: Pregnant women Pregnant women that will be in the second or third trimester at the time of vaccination

Group 4: Adults 50-64

years of age Persons aged 50 to 64 years, even those not having underlying disease, and particularly those smoking, having a drinking problem, and obese persons

Group 5: Poultry and pork

farmers Poultry and pork farmers, as well as their family members sharing the household and other persons that have occupational contacts with live poultry or pork

Regarding the universal vaccination of young healthy children, the Health Council considered that available evidence is currently not sufficient to propose this strategy. Seasonal influenza vaccines are reimbursed by the INAMI/RIZIV for the groups at risk

defined by the Health Council. In 2011, six vaccines were available:b _{Agrippal (Novartis),}

Fluad (Novartis), Influvac S (Abbott), Vaxigrip (Sanofi Pasteur MSD) α-Rix (GSK) and Intanza (Sanofi Pasteur MSD). The first three are sub-unit vaccines and the next three are split vaccines. Their cost ranged from 10 to 12€ per dose. One dose is advised, except for children aged 6 months - 7 years who have never been vaccinated earlier: these will need 2 doses at 1 month interval. The vaccine is administered before the influenza season, i.e. in October or November.