New methods for the analysis of trial-to-trial variability in neuroimaging studies

(1)

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Weeda, W.D.

Publication date

2012

Link to publication

Citation for published version (APA):

Weeda, W. D. (2012). New methods for the analysis of trial-to-trial variability in neuroimaging

studies.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

(2)

Summary in Dutch /

Samenvatting in het Nederlands

I

n de cognitieve psychologie is men ge¨ınteresseerd in de onderliggende (hersen-) processen van menselijk gedrag. Om deze processen te bestuderen worden vaak experimentele computertaken aangeboden. In het algemeen voeren proefpersonen deze taken meerdere keren achterelkaar uit. Dit wordt gedaan omdat mensen elke keer als ze de taak uitvoeren enigszins anders reageren: er is variabiliteit tussen de trials van een experiment. De mate van deze variabiliteit kan ook onderscheid maken tussen verschillende groepen mensen (Hoofdstuk 1). In klinische groepen, zoals bij mensen met een aandachtstekortstoornis (ADHD) of autisme wordt vaak verhoogde variabiliteit in reacties gevonden vergeleken met mensen zonder klinische diagnose. Ook oudere personen of personen met een lagere intelligentie laten vaak een hogere variabiliteit op gedragsmaten zien. Van groot belang is dat deze variabiliteit niet alleen gevonden wordt in gedragsstudies, maar ook in studies die de hersenactiviteit die ten grondslag ligt aan deze cognitieve processen in kaart brengen (zogenaamde neuroimaging studies). Deze bevindingen duiden erop dat variabiliteit een belangrijk aspect is van ons cognitief functioneren.

De meeste methoden voor het analyseren van data uit gedrags- en neuroimaging-onderzoek zien deze trial-to-trial variabiliteit echter als oninteressante informatie. Deze methoden gaan er van uit dat variabiliteit in reacties ’ruis’ is dat het ’echte’ signaal verstoort. Door het gemiddelde te berekenen van reacties op alle trials

(3)

be-NEW METHODS FOR THE ANALYSIS OF TRIAL-TO-TRIAL VARIABILITY IN NEUROIMAGING STUDIES

naderen deze methodes dit ’echte’ signaal. Hiermee wordt de informatie over vari-abiliteit echter weggegooid. Uit de observaties uit Hoofdstuk 1 blijkt dat de gemid-delde respons maar slechts een gedeelte weergeeft van een cognitief proces. Juist de variabiliteit van de responsen geeft cruciale informatie. Het is daarom belangrijk dat analysemethoden ook rekening houden met de variabiliteit van responsen.

In Hoofdstuk 2 wordt evidentie gevonden voor deze bewering: door niet alleen te kijken naar de gemiddelde reactietijd maar rekening te houden met de trial-to-trial variabiliteit van deze reacties kon een nauwkeuriger onderscheid gemaakt wor-den tussen hoog- en laag-intelligente personen. Deze uitkomst suggereert dat het modelleren van variabiliteit tussen trials een nauwkeuriger beeld geeft van het on-derliggende cognitieve proces dan een model gebaseerd op alleen de ’gemiddelde’ reactie. De uitdaging is nu deze variabiliteit te kwantificeren in neuroimaging meth-oden zoals Electroencephalography (EEG), Magnetoencephalography (MEG) of functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). De hoofdstukken 3 t/m 6 beschrijven nieuwe methoden voor de analyse van trial-to-trial variabiliteit.

Variabiliteit in neuroimaging data

Er zijn twee bronnen van variabiliteit in neuroimaging data te onderscheiden. Ten eerste kan variabiliteit veroorzaakt worden door meetfouten. Dat wil zeggen: door ruis die niet gerelateerd is aan het signaal. Ten tweede kan variabiliteit veroorzaakt worden door daadwerkelijke variabiliteit van het (onderliggende) signaal. Deze daad-werkelijke variabiliteit is het onderwerp van dit proefschrift.

Het grootste probleem van het trial voor trial analyseren van neuroimaging data is dat de signaal-ruis-verhouding per trial erg laag is. Dit maakt het lastig om het ’in-teressante’ signaal uit de data van een enkele trial te halen: het ’echte’ signaal zit ver-borgen tussen niet relevante ’ruis’. Zoals beschreven in Hoofdstuk 1 trachten we dit probleem op te lossen door de data te modelleren met een zuinig model dat zowel uit deterministische als stochastische parameters2_{is opgebouwd. De aanname hierbij is}

2_{De termen deterministisch en stochastisch worden hier gebruikt om aan te geven of respectievelijk}

parameters gelijk zijn voor alle trials of verschillen van trial tot trial. De termen worden niet gebruikt in

(4)

dat het ’echte’ signaal gelijk is voor alle trials, maar dat het per trial kan verschillen op bepaalde aspecten. Zo kan op de ene trial het signaal wat later plaatsvinden en wat hoger zijn, terwijl op een andere trial het signaal eerder plaatsvind en wat lager is. De eigenschappen van het signaal die gelijk blijven worden beschreven met determi-nistische parameters, terwijl de eigenschappen die anders zijn over trial beschreven worden met stochastische parameters. De kunst is nu zowel deze deterministische als stochastische parameters te schatten.

Gelijktijdige schatting van waveform, amplitude en latentie van

EEG/MEG data

In EEG/MEG studies wordt hersenactiviteit tijdens het uitvoeren van een bepaalde taak gemeten met behulp van electroden op het hoofd. Een persoon voert deze taak vaak meerdere keren uit. Traditionele data-analysemethoden berekenen het gemid-delde van de data van elke trial. Vervolgens wordt in het gemidgemid-delde EEG/MEG signaal bekeken op welk tijdspunt het signaal maximaal is (latentie) en hoe hoog dit maximum is (amplitude). Met deze analysemethode wordt de variabiliteit tussen de verschillende trials dus buiten beschouwing gelaten.

De in Hoofdstuk 3 ontwikkelde Simultaneous Waveform, Amplitude, and Latency Estimation (SWALE) methode biedt een manier om zowel de vorm van het EEG/MEG signaal (waveform) als de schattingen van amplitude en latentie per trial te analyseren. Deze methode gaat er van uit dat de vorm van het signaal gelijk blijft over trials, maar dat de amplitude en latentie van het signaal vari¨eren over trials. SWALE maakt gebruik van model-selectie om te bepalen of er meerdere onderliggende processen in de data aanwezig zijn. Analyse van gesimuleerde data (waarin de latentie en de ruis gevarieerd werden) laat zien dat zowel de vorm als de latentie en amplitude op elke trial van het onderliggende signaal, nauwkeurig worden geschat. Ook kan de methode de aanwezigheid van meerdere onderliggende signalen detecteren. Een toepassing op experimentele data laat zien dat SWALE de data beter beschrijft dan traditionele methoden. Bovendien detecteert SWALE dat er meerdere onderliggende processen ten grondslag liggen aan deze data.

(5)

NEW METHODS FOR THE ANALYSIS OF TRIAL-TO-TRIAL VARIABILITY IN NEUROIMAGING STUDIES

De SWALE methode heeft een aantal voordelen. De belangrijkste veronderstelling van de methode is dat het signaal kan worden gemodelleerd met een constante vorm en trial-specifieke amplitude- en latentieparameters. Dit reduceert het aantal pa-rameters dat moet worden geschat. In EEG/MEG onderzoek is men over het alge-meen alleen ge¨ınteresseerd in het detecteren van relatief langzame signalen (signalen met een lage frequentie). De SWALE methode sluit hierop aan door het signaal te beschrijven met behulp van polynomische basisfuncties die een relatief lage frequen-tie hebben. Dit brengt het aantal parameters dat moet worden geschat nog verder terug. Ten slotte is het schatten van parameters gesplitst in twee delen waardoor de complexiteit van de optimalisatie-procedure afneemt.

Er zijn echter ook enkele mogelijke nadelen aan de SWALE methode. Het eerste nadeel is dat de latentie van het signaal gemodelleerd wordt door de eerste-orde afgeleide van de vorm van het signaal. Deze manier van modelleren is zeer flexibel, er is echter een duidelijke limiet aan de latenties die kunnen worden gemodelleerd. Ook beperkt de gebruikte set basisfuncties (in dit geval polynomen) de analyse tot met name het detecteren van relatief lage frequenties. Een laatste nadeel is dat er op dit moment gebruik wordt gemaakt van informatie van een enkele electrode, infor-matie van overige electroden wordt niet gebruikt.

Er zijn een aantal uitbreidingen van de SWALE methode mogelijk. Ten eerste zou men gebruik kunnen maken van een andere set basisfuncties. Door gebruik te maken van bijvoorbeeld wavelets, kan een een breder aantal frequenties in het signaal gede-tecteerd worden. Ook kan de methode worden uitgebreid door informatie van meer-dere electroden te gebruiken, waardoor de signaal-ruis verhouding kan worden ver-hoogd.

Activated Region Fitting

Functional Magentic Resonance Imaging (fMRI) is een methode om hersenactiviteit in kaart te brengen. De fMRI scanner meet veranderingen in metabolisme van glu-cose in het brein. Hierdoor is het mogelijk om de gebieden in het brein die actief zijn tijdens een bepaald cognitief proces zeer precies te lokaliseren. Dit lokaliseren gebeurt door het brein onder te verdelen in kleine kubussen (voxels) van ongeveer

(6)

3 × 3 × 3millimeter en binnen elke voxel de verandering in metabolisme te meten over tijd. De uiteindelijke analyse wordt traditioneel voxel per voxel uitgevoerd. Dit heeft als gevolg dat de informatie over de spati¨ele distributie van de hersenac-tiviteit niet wordt gebruikt. Pas als alle analyses zijn uitgevoerd wordt er gekeken of er actieve clusters van voxels kunnen worden ontdekt. Van alle actieve clusters kan vervolgens worden berekend hoe deze met elkaar samenhangen (connectiviteit). Hiervoor is het noodzakelijk dat alle gebieden in het brein die actief zijn tijdens een bepaalde taak gelokaliseerd zijn en dat de mate van activiteit (amplitude) van deze gebieden op elke trial nauwkeurig wordt geschat.

Activated Region Fitting (ARF) is ontwikkeld om zowel actieve hersengebieden te lokaliseren alsmede de amplitude van deze gebieden per trial te schatten. ARF ge-bruikt de aanwezige spatiële informatie door niet de analyses voxel per voxel uit te voeren, maar door de hersenactiviteit te modelleren met een spatieel model opge-bouwd uit meerdere Gaussische vormen (Hoofdstuk 4). Dit spatiële model kan ver-volgens direct worden gebruikt voor het schatten van de amplitude (hoe sterk het gebied actief is) van hersengebieden op elke trial (Hoofdstuk 5). Simulaties laten zien dat ARF vaker actieve gebieden detecteert dan standaard methodes in situaties met veel ruis en zelfs als de spatiële verdeling van het onderliggende signaal niet overeenkomt met het Gaussische model. Ook in het uitrekenen van de connectiviteit tussen gebieden presteert ARF beter dan traditionele methodes. Toepassingen op experimentele data laten zien dat ARF een goede beschrijving geeft van de data en meer gebieden detecteert dan standaard analyses. ARF is ge¨ımplementeerd in een gebruiksvriendelijk software-pakket (Hoofdstuk 6), waardoor onderzoekers ARF di-rect kunnen gebruiken in hun analyses.

De belangrijkste aanname van ARF is dat elk actief hersengebied gemodelleerd kan worden met een Gaussische functie. Dit is het grootste voordeel van de methode, maar het is tevens een nadeel. In principe is het mogelijk om met Gaussische func-ties elke spatiële distributie nauwkeurig te beschrijven, mits je genoeg funcfunc-ties ge-bruikt in het model. ARF maakt een afweging tussen spatiële nauwkeurigheid en verhoogde kans om gebieden te detecteren (verhoogde power): het spatiëel minder nauwkeurig beschrijven van gebieden leidt tot hogere power. In de huidige vorm is ARF dus vooral geschikt is voor het detecteren van relatief uitgesmeerde gebieden,

(7)

NEW METHODS FOR THE ANALYSIS OF TRIAL-TO-TRIAL VARIABILITY IN NEUROIMAGING STUDIES

maar wel met een hogere power dan standaard methoden. Verder maakt ARF geen anatomische assumpties3_{, dat wil zeggen, gemodelleerde gebieden kunnen grenzen}

van grijze en witte stof overschrijden en houden geen rekening met de vorm van sulci en gyri. Al met al maakt dit ARF minder geschikt voor analyses waar onregelmatig gevormde gebieden verwacht worden.

Er is een aantal uitbreidingen mogelijk die de methode op bovengenoemde punten kan verbeteren. De verhouding tussen spati¨ele nauwkeurigheid en verhoogde power kan worden aangepast door het aantal Gaussische functies om een actief gebied te beschrijven te verhogen. Ten tweede zou anatomische informatie kunnen worden ge¨ıncorporeerd in het model, bijvoorbeeld door het model niet toe te laten gebieden door zowel grijze als witte stof te laten lopen. Ten derde zouden andere spati¨ele functies kunnen worden gebruikt voor het modelleren van actieve gebieden. Met betrekking tot het schatten van connectivteit tussen hersengebieden zou ARF expli-ciet de ruis-structuur van de data kunnen modelleren. Dit verbetert het schatten van connectiviteit tussen hersengebieden.

ARF is ge¨ımplementeerd in R, een statistisch software-pakket. R is bij uitstek geschikt voor het ontwikkelen en uitbreiden van methodes voor de analyse van fMRI data. Hierdoor is het voor onderzoekers mogelijk ARF direct te gebruiken in hun analyse. Voor toekomstig onderzoek zijn er uitbreidingsmogelijkheden van de huidige imple-mentatie. Ten eerste zou de model-selectie procedure verder geautomatiseerd kun-nen worden. Momenteel zijn er een aantal functies die model-selectie vergemakke-lijken, maar deze kosten veel tijd om uit te voeren. Ten tweede kan de rekentijd worden teruggebracht door functies verder te optimaliseren, bijvoorbeeld door ge-bruik te maken van nieuwe (parallelle) processoren. Ten slotte, hoewel dit vooral een esthetisch punt is, kan de user-interface toegankelijker gemaakt worden ten opzichte van de huidige besturing door middel van de command line.

3_{Standaard analyse methoden maken over het algemeen ook geen anatomische assumpties.}

(8)

Waarom de analyse van trial-to-trial variabiliteit

belangrijk is

De belangrijkste stelling van dit proefschrift is dat trial-to-trial variabiliteit een be-langrijk, zo niet essentieel, onderdeel is van gedrags- en neuroimaging data en dat analysemethoden rekening moeten houden met deze variabiliteit. Echter, gegeven de lage signaal-ruis verhouding van deze data, is het per trial onderscheiden van het onderliggende signaal en ruis, heel complex. Door gebruik te maken van een zuinig model met deterministische en stochastische parameters, kan de schatting op een single-trial niveau worden verbeterd ten opzichte van methodes waarbij alle pa-rameters stochastisch zijn (niet-parametrische modellen).

De SWALE methode (Hoofdstuk 3) levert betere schattingen op dan standaard me-thoden. Door aan te nemen dat de vorm van het signaal gelijk blijft over trials, maar kan vari¨eren in amplitude en latentie en door de vorm van het signaal te beschrijven met basisfuncties, zijn er minder parameters nodig in het model. De SWALE methode is afgestemd op het detecteren van relevante kenmerken van het signaal en dit leidt tot betere schattingen dan standaard (niet-parametrische) methoden.

In standaard fMRI analyse is een vaak genegeerd deel van de data de spatiële infor-matie (standaard methodes maken geen gebruik van spatiële inforinfor-matie omdat elke voxel afzonderlijk wordt geanalyseerd, elke voxel is dus een parameter in dit geval). De ARF methode (Hoofdstuk 4 en 5) maakt expliciet gebruik van de aanwezige spatiële informatie door ieder actief hersengebied te modelleren met een Gaussische functie. De verlaging van het aantal parameters in het model zorgt ervoor dat ARF meer power heeft om actieve gebieden te detecteren. Door aan te nemen dat het sig-naal in vorm gelijk blijft over trials maar dat de amplitude kan variëren over trials, kan ARF de connectiviteit tussen hersengebieden beter schatten.

Samenvattend, door neuroimaging data te modelleren met behulp van een zuinig model dat relevante informatie van het onderliggende signaal gebruikt, kan trial-to-trial variabiliteit beter worden geschat dan met methoden gebaseerd op ’gemiddelde’ data. SWALE en ARF zijn speciaal ontwikkelde methoden om het menselijk cognitief functioneren tot aan de onderliggende processen ervan, te ontrafelen.