Wat is de invloed van hormoontherapie bij borstkanker op het gewichtsverloop van volwassen vrouwen (>18 jaar) en hoe is dit te beïnvloeden met voeding (en beweging)?

Voeding & Diëtetiek

Afstudeeropdracht

Nr. 2019110

Semester 7

Wat is de invloed van hormoontherapie bij borstkanker op het

gewichtsverloop van volwassen vrouwen (>18 jaar) en hoe is dit te

beïnvloeden met voeding (en beweging)?

Isabelle Hooiveld

Suzy Urlings

Docentbegeleider

Miriam van der Werf

Praktijkbegeleiders

Sheena Tjon-a-Joe

Sara Verschure

Inhoudsopgave

Voorwoord ... 3

1. Samenvatting ... 4

2. Inleiding ... 5

3. Methode ... 7

4. Resultaten ... 11

5. Discussie ... 17

6. Conclusie ... 20

7. Aanbevelingen ... 21

8. Literatuurlijst ... 23

Bijlage I ... 29

Bijlage II ... 32

Bijlage III ... 47

Bijlage IV ... 49

Voorwoord

Voor u ligt onze afstudeeropdracht van de opleiding Voeding & Diëtetiek aan de Hogeschool van Amsterdam. Deze scriptie is uitgevoerd in opdracht van de afdeling diëtetiek van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Gedurende de periode september 2018 tot en met januari 2019 hebben wij literatuuronderzoek gedaan naar de invloed van hormoontherapie op het gewichtsverloop van volwassen (>18 jaar) vrouwelijke borstkankerpatiënten en hoe dit te beïnvloeden is met voeding en/of beweging. De resultaten van dit literatuuronderzoek zijn uitgewerkt tot een aantal concrete aanbevelingen voor de beroepspraktijk.

Wij willen onze praktijkbegeleiders Sheena Tjon A Joe en Sara Verschure bedanken voor de begeleiding, fijne samenwerking en de mogelijkheid om deze leerzame afstudeeropdracht bij het Antoni van Leeuwenhoek uit te mogen voeren. Ook willen wij graag onze docentbegeleider Miriam van der Werf bedanken voor haar betrokkenheid, fijne begeleiding en duidelijke, opbouwende en vooral snelle feedback. Zonder onze praktijkbegeleiders en docentbegeleider zou deze scriptie niet tot dit eindresultaat zijn gekomen.

Er is met veel plezier en motivatie gewerkt aan deze scriptie en wij zijn erg trots op het eindresultaat. Wij kijken terug op een leerzame en interessante afstudeerperiode. Wij wensen u veel leesplezier! Suzy Urlings en Isabelle Hooiveld

1. Samenvatting

Inleiding Veel vrouwen ervaren na de behandeling van borstkanker door middel van hormoontherapie gewichtstoename. Echter is er nog weinig bekend over de mogelijke reden hiervoor. Het doel van dit onderzoek is om antwoord te geven op de vraag wat de invloed is van hormoontherapie op het gewichtsverloop en hoe dit te beïnvloeden is met voeding (en beweging).

Materiaal en Methoden Het onderzoek bestaat uit een kwalitatief literatuuronderzoek en is uitgevoerd in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Er zijn inclusie- en exclusiecriteria gehanteerd. Ook is gekeken naar de impact factor en de level of evidence.

Resultaten Uit het kwalitatieve onderzoek zijn veel resultaten naar voren gekomen. Zo zou tamoxifen volgens sommige onderzoeken leiden tot gewichtstoename en volgens anderen zou daar niet genoeg bewijs voor zijn. Wat opvallend was, is dat er uit een onderzoek bleek dat vrouwen die meer endoxifen in hun bloed hadden, meer bijwerkingen ondervonden, maar ook minder kans hadden op een recidief. Daarnaast kwam uit de resultaten naar voren dat aromataseremmers (exemestaan, anastrozole en letrozole) een gunstiger effect hebben op de lichaamssamenstelling dan tamoxifen. Zo zou de vetvrije massa beter behouden worden en de vetmassa afnemen. Dit zou mogelijk komen door een verhoogd testosterongehalte in het bloed. Uit de resultaten bleek echter ook dat aromataseremmers een nadeliger effect hebben op het lipideprofiel. Op de lange termijn leidt een overmaat aan vet tot een verhoogd insuline-like-growthfactor (IGF-1), wat mogelijk bijdraagt aan de groei van kwaadaardige tumoren. Daarnaast leidt een te hoog lichaamsgewicht tot vermoeidheid en gewrichtspijn. Uit meerdere onderzoeken bleek dat een combinatie van dieet- en beweeginterventies het beste werkt tegen ongewenste gewichtstoename.

Conclusie Het is lastig om te zeggen of hormoontherapie direct zorgt voor gewichtstoename. Dit komt doordat tijdens de behandeling van borstkanker meerdere factoren een rol kunnen spelen die ervoor zorgen dat vrouwen aankomen, bijvoorbeeld chemotherapie. Er is niet één specifieke dieetinterventie die het meest geschikt is voor vrouwelijke borstkankerpatiënten met overgewicht. Wel is het van belang dat patiënten naast een dieetinterventie ook een beweeginterventie volgen.

Trefwoorden Borstkanker, gewichtstoename, hormoontherapie, dieet- en beweeginterventies, tamoxifen, aromataseremmers.

2. Inleiding

In het Antoni van Leeuwenhoek worden patiënten met verschillende soorten kanker zowel klinisch als poliklinisch behandeld. Multidisciplinaire teams van chirurgen, oncologen, verpleegkundigen en diëtisten werken samen om de beste behandelplannen voor elke individuele patiënt samen te stellen. In het ziekenhuis vindt de diagnostiek van kankersoorten, de behandeling en de nazorg plaats. Kanker heeft een enorme impact op het leven. De ziekte en de behandeling veroorzaken vaak lichamelijke klachten, maar kunnen ook psychische en sociale gevolgen hebben. De juiste zorg op het juiste moment kan een groot verschil maken in het doorstaan van het ziekteproces. Om de beste oncologische zorg te bieden is het van belang dat het Antoni van Leeuwenhoek ondersteunende zorg biedt tijdens en na de behandeling. Ondersteunend wil zeggen; alle zorg die gericht is op het verlichten van klachten en symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten en naasten (1).

Vanuit de voortdurende ambitie de behandeling van kanker te verbeteren, combineert het Antoni van Leeuwenhoek de zorg voor kankerpatiënten met hoogstaand en grensverleggend onderzoek. Hierdoor zijn de nieuwste inzichten en technieken direct beschikbaar voor patiënten en geven ervaringen in de dagelijkse zorg het onderzoek richting (2). Eén van die ervaringen in de dagelijkse zorg op de diëtetiekafdeling is dat veel vrouwelijke borstkankerpatiënten na hun behandeling terug komen op de poli, omdat ze te maken hebben met ongewenste gewichtstoename. Deze patiënten zijn vaak (langdurig) behandeld met hormoontherapie.

Bij hormoontherapie, of eigenlijk antihormoontherapie, wordt getracht de groei stimulerende werking van hormonen te remmen bij hormoongevoelige tumoren, zoals bepaalde vormen van borst-, prostaat-, schildklier- en baarmoederkanker. Hormoontherapie kan alleen zinvol worden toegepast als het tumorweefsel receptoren bevat voor de betrokken hormonen. Het wordt toegepast om, na een in opzet curatieve behandeling, de kans op een recidief of een nieuwe primaire tumor te verkleinen. Ook kan hormoontherapie palliatief worden toegepast om tumorprogressie tegen te gaan en daardoor bijdragen aan verlenging van de overleving. Er zijn verschillende typen medicijnen met een remmend effect op hormonen. Een lange behandelduur van bijvoorbeeld vijf tot zeven jaar of levenslang is mogelijk (3).

Hormoontherapie bij borstkanker dient voor vermindering van de productie en de werking van oestrogeen. Oestrogeen heeft normaliter een remmende werking op eetlust, voedingsinname en de ontwikkeling van overgewicht en het verhoogt het energieverbruik. Doordat er een daling in de hoeveelheid oestrogenen plaatsvindt tijdens de menopauze kan de remmende werking op de eetlust afnemen en wellicht bijdragen aan een hogere voedingsinname (4). Bij premenopauzale vrouwen die hormoontherapie ondergaan, kan vervroegd de overgang intreden. Mogelijk draagt hormonale therapie bij borstkanker in combinatie met een vervroegde menopauze bij aan onbedoelde gewichtstoename. Menopauzale vrouwen hebben vaker een hoog nuchter insulinegehalte en insulineresistentie, dat zorg voor gewichtstoename (5). Insuline is een hormoon dat de eetlust bevordert, doordat het bloedglucose daalt. Door deze daling neemt het hongergevoel toe. Insuline zorgt er ook voor dat vet gemakkelijker wordt opgeslagen in het vetweefsel (6).

Het is echter lastig aan te tonen dat hormoontherapie een belangrijke veroorzaker is van gewichtstoename of van overgewicht, aangezien hormoontherapie vaak start na de chemotherapie waarbij al gewichtstoename kan zijn opgetreden (7). Een oorzaak van gewichtstoename bij chemotherapie kan zijn dat door chemotherapie de hoeveelheid vet in het lichaam groter wordt en de hoeveelheid spiermassa minder. Ook kan chemotherapie ervoor zorgen dat de stofwisseling trager wordt en kan het meer eetlust opwekken (8). Het toenemen van het gewicht kan schade brengen aan het zelfbeeld, maar ook de kans vergroten op het terugkeren van de borstkanker. Er zijn

veel onderzoeken gedaan naar het effect van chemotherapie op het gewicht van de patiënten. Helaas minder op het gebied hormoontherapie. Ook bij de diëtetiekafdeling in het Antoni van Leeuwenhoek is er nog veel onduidelijkheid over wat de rol van hormoontherapie is op het gewichtsverloop van patiënten.

Het is van belang om de rol van hormoontherapie op het gewichtsverloop van patiënten duidelijk in kaart te brengen om zo ook inzicht te krijgen hoe de ongewenste gewichtstoename behandeld of voorkomen kan worden. Overgewicht is een steeds groter probleem aan het worden in Nederland. In 2017 had bijna de helft van de volwassenen (49,9%) overgewicht en in ruim 14% van deze gevallen ging het zelfs om ernstig overgewicht oftewel obesitas (9). Dit zorgt voor hogere kosten van de gezondheidszorg. Uit een meta-analyse van Britse onderzoekers blijkt dat de gezondheidszorg voor mensen met overgewicht jaarlijks 12 procent duurder is dan gemiddeld. Bij mensen met obesitas loopt dit op tot 36 procent (10).

Aangezien overgewicht een landelijk probleem is en dit veel kosten met zich meebrengt, is het van belang om ervoor te zorgen dat (toekomstige) patiënten die met hormoontherapie behandeld zijn niet te maken krijgen met ongewenste gewichtstoename of door middel van een diëtist deze gewichtstoename snel weer weten terug te brengen tot een gezond gewicht, om de bij overgewicht horende complicaties te voorkomen. Ook leidt overgewicht tot een groter risico op terugkerende borstkanker en dus op een grotere kans op mortaliteit (11). Al bij een BMI van boven de 25 neemt de kans op recidief sterk toe. Door het aankomen in gewicht na de borstkankerdiagnose neemt ook de kans op opvliegers, pijn en slechtere kwaliteit van leven toe (12).

Deze afstudeeropdracht is opgesteld om meer inzicht te krijgen in het ontstaan van overgewicht na hormoontherapie bij borstkanker. Zo is er gekeken naar de soorten hormoontherapie die wellicht van invloed zijn op het gewicht. Doormiddel van een systematische review is er antwoord gegeven op de volgende vraag: wat is de invloed van hormoontherapie bij borstkanker op het

gewichtsverloop bij volwassen vrouwen (>18 jaar) en hoe is dit te beïnvloeden met voeding (en beweging)?

Deelvragen:

1. Welke huidige therapieën worden er in het Antoni van Leeuwenhoek gehanteerd tijdens de behandeling van borstkanker?

2. Wat is het effect van hormoontherapie op de lichaamssamenstelling van volwassen

vrouwelijke borstkankerpatiënten?

3.

4.

3. Methode

Door middel van kwalitatief onderzoek, in de vorm van een systematische review, is antwoord gegeven op de onderzoeksvraag: “wat is de invloed van hormoontherapie bij borstkanker op het gewichtsverloop van volwassen vrouwen (>18 jaar) en hoe is dit te beïnvloeden met voeding (en beweging)?”. Voor deze systematische review is eerst een overzichtelijke zoekstrategie opgezet. In dit hoofdstuk staat deze zoekstrategie stap voor stap beschreven, zodat deze herhaalbaar is en precies te achterhalen is hoe de literatuur gevonden is die benodigd was om antwoord te kunnen geven op de hoofdvraag en de bijbehorende deelvragen.

Er is in de literatuur gezocht in drie verschillende databanken, te vinden in tabel 1. Hierbij werd gebruik gemaakt van de zoektermen ‘breast neoplasms’ als MeSH-term, gynecologic cancer, hormone therapy, tamoxifen, aromatase inhibitors, dietary intervention, exercise intervention, weight gain, body composition, overweight en long term, zie tabel 2. Om de zoekactie zo concreet en groot mogelijk uit te voeren, is het aantal zoektermen laag gehouden. Er is voor de MeSH-term ‘breast neoplasms’ gekozen, omdat op deze manier in de databank naar alle mogelijk termen voor borstkanker wordt gezocht en de kans zo minder groot is dat relevante artikelen niet bij dit onderzoek worden meegenomen. Deze MeSH-term is dan ook in alle afzonderlijke combinaties van zoektermen gebruikt.

Voor de eerste deelvraag ‘wat is het effect van hormoontherapie op de lichaamssamenstelling van

volwassen vrouwelijke borstkankerpatiënten?’ zijn naast de bovenstaande MeSH-term ook de

volgende zoektermen gebruikt:  Hormone therapy  Tamoxifen

 Aromatase inhibitors  Weight gain

 Body composition

‘Hormone therapy’ was hierbij de overkoepelde term voor alle soorten hormoontherapie en ‘tamoxifen’ en ‘aromatase inhibitors’ zijn specifieke vormen van de meest voorkomende hormoontherapieën.

De tweede deelvraag ‘wat voor risico’s brengt overgewicht op langere termijn met zich mee voor deze

doelgroep?’ is, in combinatie met de MeSH-term beantwoord met de zoektermen:  Hormone therapy

 Overweight  Long term

De derde deelvraag‘wat is er in de literatuur bekend over huidige dieet- en beweeginterventies die

gebruikt worden tijdens en na de behandeling van borstkanker en/of gynaecologische tumoren bij vrouwen met ongewenste gewichtstoename?’, is naast de MeSH-term beantwoord met de

zoektermen:

 Gynecologic cancer  Dietary intervention  Exercise intervention  Weight gain

In bijlage I is in een tabel af te lezen hoe de zoektermen gecombineerd werden tot een concrete zoekactie.

De vierde en laatste deelvraag ‘welke huidige therapieën worden er in het Antoni van Leeuwenhoek

gehanteerd tijdens de behandeling van borstkanker?’ is beantwoord door middel van het protocol

van het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Deze deelvraag was een kennisvraag en zal daardoor niet meegenomen worden in het literatuuronderzoek.

Tabel 1: Databanken

Tabel 2: Zoektermen

Om de gevonden artikelen verder te filteren en alleen de relevante en bruikbare artikelen eruit te halen, werden binnen de databanken een aantal zoekfilters toegepast, zie tabel 3.

Tabel 3: Zoekfilters

Databank Filters

PubMed Article type:

- Observational studies - RCT’s - Systematic reviews - Reviews Text availability: - Full text Publication date: - 10 years Species: - Humans Science Direct Years:

- 2009 – 2019

Article type:

1 PubMed is de grootste (para)medische databank. De databank bevat meer dan 4000

tijdschriften.

2 Science Direct is een databank gevuld met internationale wetenschappelijk literatuur. Deze

databank bevat ongeveer 2000 wetenschappelijke tijdschriften.

3 Trip Medical Database is een databank waarop hoogstaande klinische wetenschappelijke

onderzoeken te vinden zijn.

Doelgroep Behandeling Uitkomsten/effecten

Breast neoplasms (gebruikt als MeSH-term van breast cancer)

Hormone therapy Weight gain

Gynecologic cancer Tamoxifen Body composition

Aromatase inhibitors Overweight Dietary intervention Long term Exercise intervention

- Review articles - Research articles Trip Medical Database Geen filters mogelijk

Na het toepassen van de zoekfilters, werden de artikelen verder gescreend op titel en abstract. Hierbij werd gekeken naar de onderzoeksgroep, het doel van het onderzoek, de methode en eventueel een korte conclusie. De screening op titel en abstract is door de onderzoekers afzonderlijk van elkaar uitgevoerd. Relevante artikelen zijn met elkaar vergeleken, om overeenstemming te bereiken zijn artikelen bediscussieerd. De inclusie- en exclusiecriteria die voor de artikelen van dit onderzoek gebruikt zijn, staan in tabel 4 weergegeven.

Tabel 4: Inclusie- en exclusiecriteria voor literatuur

Inclusiecriteria Exclusiecriteria

De artikelen hebben betrekking op de onderzoeksvraag

Onderzoeken over mannen-, dieren- en laboratoriumstudies

Onderzoeksgroep bestaat uit volwassen vrouwen (>18 jaar)

Het onderzoek heeft een level of evidence van C of D.

Het artikel is recent (v.a. 2008)

Het onderzoek moet A1-, A2- of B-level of evidence hebben.

Artikelen gepubliceerd in het Nederlands of Engels

De overgebleven artikelen werden vervolgens per impact factor ingedeeld in vier categorieën; artikelen met een impact factor van hoger dan 2, artikelen met een impact factor van 1,5 tot 2, artikelen met een impact factor van lager dan 1,5 en artikelen waarvan de impact factor onbekend is. De artikelen die een impact factor van lager dan 1,5 bleken te hebben, werden niet geëxcludeerd. Wel werd er tijdens de uitvoeringsfase rekening gehouden met de impact factor van de verschillende artikelen en werden de artikelen met een impact factor van 1,5 of hoger zwaarder meegewogen in de resultaten en de conclusie van het onderzoek.

Resultaatverwerking

De artikelen die gebruikt zijn om antwoord te geven op de onderzoeksvraag werden vervolgens gelezen, samengevat en verwerkt in een literatuurtabel (bijlage II). De belangrijkste bevindingen van de verschillende onderzoeken zijn per deelvraag samengevat en verwerkt, waarbij de artikelen met een hoge level of evidence en/of hoge impact factor zwaarder meewogen. Met behulp van de uitkomsten van de verschillende deelvragen, kon uiteindelijk antwoord worden gegeven op de hoofdvraag.

In figuur 1 is in een stroomdiagram te zien welke stappen tijdens het uitvoeringsproces zijn doorlopen om relevante literatuur voor dit onderzoek te vinden.

4. Resultaten

In dit hoofdstuk zijn per deelvraag de belangrijkste bevindingen beschreven die uit het literatuuronderzoek naar voren kwamen. Onder het eerste kopje is te lezen welke huidige therapieën het Antoni van Leeuwenhoek hanteert bij de behandeling van kanker. Vervolgens is beschreven welke resultaten gevonden zijn op de vraag wat de rol van hormoontherapie is op zowel het gewichtsverloop als op de lichaamssamenstelling. Onder het kopje gevolgen overgewicht lange

termijn is te lezen welke risico’s deze gewichtstoename met zich meebrengt en als laatste staat

beschreven wat er in de literatuur bekend is over dieet-en beweeginterventies die ervoor kunnen zorgen dat gewichtstoename voorkomen of verminderd kan worden. Het gehele literatuuroverzicht is te vinden in bijlage II.

Therapieën Antoni van Leeuwenhoek

In het Antoni van Leeuwenhoek worden verschillende soorten therapieën met elkaar gecombineerd om zo tot de juiste behandeling van kanker te komen. Veelgebruikte therapieën tijdens de behandeling van borstkanker zijn chirurgie, chemotherapie, immuuntherapie, radiotherapie en hormoontherapie in de vorm van tamoxifen en aromataseremmers (13). Voor dit literatuuronderzoek zijn vooral chemotherapie en hormoontherapie relevant. Wat deze twee therapieën precies inhouden, staat in bijlage III beschreven.

Gewichtstoename

Verschillende studies hebben aangetoond dat vrouwen die meer last hebben van bijwerkingen van tamoxifen, zoals opvliegers en gewichtstoename, minder kans hebben op terugkerende borstkanker dan vrouwen die helemaal geen bijwerkingen hebben (14, 15). Vrouwen die meer dan een jaar met tamoxifen behandeld werden, ervaarden over het algemeen minder bijwerkingen dan vrouwen die korter dan een jaar tamoxifen gebruikten. Echter ervaarden deze vrouwen wel meer gewichtstoename. Ook is er een verband gevonden tussen de bloedwaarden en de ernst van de bijwerkingen. Vrouwen die aangaven geen bijwerkingen van tamoxifen te ervaren, hadden gemiddeld 2 nanogram/ml minder endoxifen in hun bloed. Daarnaast hadden jongere vrouwen (<50 jaar) meer last van bijwerkingen zoals gewichtstoename dan oudere vrouwen (>50 jaar) (16).

De meeste onderzoeken naar gewichtstoename bij tamoxifen hebben geen controlegroep zonder tamoxifen, wat het lastig maakt om hier een duidelijke conclusie uit te kunnen trekken. Het onderzoek van Sestak et al., het zogenoemde IBIS-onderzoek, heeft wel gewerkt met een controlegroep. Het IBIS-onderzoek bestaat uit IBIS-I en IBIS-II. In de IBIS-I studie werden vrouwen met een hoog risico op borstkanker behandeld met tamoxifen of een placebo. Bij de IBIS-II studie werden vrouwen met een hoog risico op borstkanker behandeld met de aromataseremmer anastrozol of een placebo. Bij beide onderzoeken werd onder andere gekeken naar gewichtstoename. Uit de onderzoeken bleek dat er geen significant verschil was in gewichtstoename tussen de twee groepen. Bij de IBIS I studie was de gemiddelde gewichtstoename van de tamoxifengroep +0.1 kg (SD 0.1) vergeleken met +0.3 kg (SD 0.1) in de placebogroep (p=0,3). Bij IBIS II was dit +0.8 kg (SD 5.3) bij de anastrozolgroep in vergelijking met +0.5 kg (SD 7.4) bij de vrouwen die een placebo kregen (p=0,5) (17).

Engelse onderzoekers hebben in Breast Cancer Research And Treatment een Randomized Controlled Trial (RCT) gepubliceerd waarin onderzoek werd gedaan naar het effect van tamoxifen op het gewichtsverloop. Uit dit onderzoek bleek dat beide groepen aankwamen in gewicht, maar de vrouwen die behandeld werden met tamoxifen kwamen meer aan dan de groep die geen hormoontherapie onderging. Daarnaast werd uit het onderzoek geconcludeerd dat premenopauzale vrouwen die tamoxifen kregen meer gewichtstoename hadden dan postmenopauzale vrouwen (18). In een epidemiologisch onderzoek onder 11.064 vrouwen die behandeld zijn met tamoxifen,

genaamd National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study, is gebleken dat er onvoldoende bewijs is om te kunnen stellen dat tamoxifen zorgt voor gewichtstoename (19).

Er is, naast het IBIS-II onderzoek, nog weinig bekend over gewichtstoename bij een behandeling met aromataseremmers. Bij een adjuvante behandeling lijkt de gewichtstoename bij aromataseremmers volgens eerdere onderzoeken ongeveer gelijk aan die van tamoxifen (17). Uit een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek genaamd ATAC is gebleken dat er geen significant verschil was in de gewichtstoename tussen vrouwen die hormoontherapie kregen in de vorm van tamoxifen en vrouwen die behandeld werden met de aromataseremmer anastrozol (p=0,4). Beide groepen kwamen na een jaar gemiddeld 1,4 kg aan. 26,8% van de vrouwen kwam tussen de 2 en 5 kilo aan en 13,1% kwam meer dan 5 kilo aan. Tijdens het onderzoek is ook gekeken naar factoren die een grotere kans geven om meer dan 5 kilo aan te komen. Hieruit bleek dat jonger zijn dan 60, roken en een borstamputatie factoren waren die voor significant meer gewichtstoename zorgden. Vrouwen die ook radiotherapie kregen voorafgaand aan de hormoontherapie waren significant minder aangekomen tijdens de 12 maanden follow-up dan vrouwen die geen radiotherapie hadden gehad. Zo kwam 9,8% van de vrouwen die behandeld waren door middel van radiotherapie meer dan 5 kg aan, tegenover 13,6% van de vrouwen die geen radiotherapie hadden gehad (17).

Lichaamssamenstelling

Ook vrouwen die geen gewichtstoename ervaren tijdens de hormoontherapie, kunnen in lichaamssamenstelling wel veranderen met verlies van spiermassa en een verhoging van het vetpercentage (20, 21). In 2018 is onderzoek gedaan naar het gewichtsverloop van patiënten die gemiddeld drie jaar hormoontherapie hebben gehad in de vorm van de aromataseremmers anastrozol, letrozol en exemestaan. De gemiddelde gewichtstoename lag tussen de 2 en 5,5 kg. De vrouwen zijn aangekomen in totaal gewicht, vetmassa, vetvrijemassa en vochtpercentage. Uit het onderzoek bleek dat patiënten met een hoog vetpercentage voorafgaand aan de behandeling en vrouwen die tijdens chemotherapie zijn afgevallen meer risico hadden om aan te komen tijdens de hormoontherapie (22). Een Amerikaans retrospectief onderzoek uit 2017 kwam tot dezelfde conclusie; gewichtstoename tijdens de eerste twee jaar van de hormoontherapie werd geassocieerd met gewichtsverlies tussen de diagnose en de start van de hormoontherapie (23). Ook zou het hebben van een te veel aan vetmassa (≥36%) voor de behandeling bij kunnen dragen aan een toename van de vetmassa na de behandeling. Daarnaast hadden vrouwen die na hun diagnose vaker sedentair gedrag vertoonden, een grotere kans om in vetmassa aan te komen (22).

Een RCT, gepubliceerd in Breast Cancer Research And Treatment in januari 2011, heeft het effect van de aromataseremmers anastrozol, letrozol en exemstaan op de lichaamssamenstelling onderzocht. Uit het onderzoek bleek dat vrouwen die behandeld werden met aromataseremmers een hogere vrij-testosteron waarde en een hoger totaal testosteron gehalte in het bloed hadden dan vrouwen die niet behandeld werden met aromataseremmers en een placebo kregen. Een extra hoeveelheid testosteron zou mogelijk de reden kunnen zijn voor een hogere spiermassa. Daarnaast hadden de vrouwen die behandeld werden met aromataseremmers minder oestrogenen en minder seks hormoon bindend globuline (SHBG) in hun bloed (24). Dit betekent dat zij meer vrij testosteron in hun bloed hebben dan normaal. Hierdoor kunnen er verstoringen in de menstruatiecyclus plaatsvinden. Exemestaan is een aromataseremmer die uit meerdere onderzoeken als gunstig naar vorenkomt.

In een Italiaansonderzoek dat gepubliceerd is in The British Journal Of Cancer wordt het effect van exemestaan op de lichaamssamenstelling vergeleken met het effect van tamoxifen op de lichaamssamenstelling. Uit dit onderzoek bleek dat de vetmassa van vrouwen die na twee jaar tamoxifen overgegaan waren op exemestaan significant was gedaald in vergelijking met de groep vrouwen die tamoxifen voorgeschreven kregen. Ook de vetvrijemassa/vetmassa ratio was significant

verbeterd in de exemestaan-groep, wat niet het geval was bij de vrouwen die tamoxifen kregen. Het effect van exemestaan op het lipideprofiel was dat het HDL-cholesterol afnam en het LDL-cholesterol toenam (24) (25). Uit een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek van Coombes bleek dat overstappen naar exemestaan na een behandeling van 2-3 jaar tamoxifen zorgt voor significant meer kans op een ziektevrij herstel in vergelijking met een vijfjarige behandeling van tamoxifen zonder exemestaan (26).

Gevolgen overgewicht lange termijn

Het Amerikaanse College of Medicine heeft onderzoek gedaan naar het effect van obesitas en diabetes op de overlevingskans bij patiënten met stadium I-III borstkanker. Uit dit onderzoek bleek dat patiënten met overgewicht, die behandeld zijn met chemo- en hormoontherapie, een grotere kans hebben op een recidief en een kleinere kans op overleving (27). Andere meta-analyses hebben deze bevindingen ook bevestigd (28). Uit een systematische review van Amerikaanse onderzoekers (29) bleek dat het hebben van een teveel aan vet gelinkt is aan een slechtere prognose, mede doordat er een toename is in de hoeveelheid oestrogenen die door vetcellen wordt afgegeven. Een overmaat aan lichaamsvet leidt ook tot de aanmaak van meer insuline, insuline-like growth factor (IGF-1) en leptine (30). Een te hoog IGF-1 zou mogelijk kunnen bijdragen aan de groei van kwaadaardige tumoren. Uit onderzoek van Ali (31) en Nguyen (32) bleek dat vrouwen die tamoxifen kregen, significant meer lichaamsvet hadden dan vrouwen uit de controlegroep. Ook kwam uit het onderzoek van Nguyen naar voren dat een vervette lever en visceraal vet frequenter voorkomen bij vrouwen met borstkanker (32).

Een onderzoek dat in 2013 gepubliceerd is in Journal of Cancer Survivorship heeft gekeken naar het risico op cardiovasculaire ziekten onder kankerpatiënten met overgewicht of obesitas. Volgens deze studie was de kans groter dat kankerpatiënten met overgewicht of obesitas overleden ten gevolgen van cardiovasculaire ziekten dan aan kanker zelf. Daarnaast bleek dat de obese kankerpatiënten meer risico liepen op hart- en vaatziekten dan mensen die geen kanker gehad hebben (33,34). Een Australisch onderzoek toonde aan dat borstkankerpatiënten met overgewicht of obesitas een hogere kans op morbiditeit (35) en mortaliteit (36 –38) hebben.

Het hebben van een te hoog lichaamsgewicht leidt volgens meerdere onderzoeken tot nadelige behandeling gerelateerde problemen zoals lymfoedeem, vermoeidheid en gewrichtspijn (39-47). Ook verhoogt het hebben van een te hoog gewicht het risico op chronische ziekten zoals diabetes type II en cardiovasculaire ziekten (48,34).

Dieetinterventies

Om te voorkomen dat vrouwen een verhoogde kans lopen op bovenstaande gevolgen van overgewicht, is in de literatuur gezocht wat er tot nu toe bekend is over dieet- en beweeginterventies die gewichtstoename zouden kunnen voorkomen of verminderen. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit 2011 genaamd The Dietary Modification Trial zijn twee groepen postmenopauzale vrouwen met elkaar vergeleken. Een groep vrouwen (interventiegroep, n=1580) kreeg een dieet laag in vet (<20% van de totale energiebehoefte) en een controlegroep (n=2731) kreeg geen speciaal dieet. Belangrijke richtlijnen van het dieet waren >5 porties groente en fruit per dag en >6 porties granen per dag. Beide groepen waren niet meer gaan bewegen. De interventiegroep had zowel na één jaar als na drie jaar significant minder lichaamsvet, vetmassa en spiermassa. Na zes jaar was alleen de vetmassa significant minder bij de interventiegroep in vergelijking met de controlegroep. De interventie met een dieet laag in vet resulteerde in een met 0,8% verminderd vetpercentage, 1,1 kg minder aan vetmassa en 0,17 kg minder aan spiermassa. De interventiegroep viel 2,2 kg meer af in het eerste jaar dan de controlegroep en hield een lager gewicht gedurende 7,5 jaar. Vrouwen met een hoge vetinname bij baseline, die tijdens de interventie veel minder vet zijn gaan eten, hadden een verlaagd risico op borstkanker. De vrouwen die

behandeld werden door middel van hormoontherapie hadden minder verlies in vetmassa, maar ook minder verlies in spiermassa (49).

Een Roemeens onderzoek uit 2017 heeft gekeken naar het effect van een eiwitverrijkt dieet, al dan niet gecombineerd met een beweeginterventie, op het gewicht. Vrouwelijke borstkankerpatiënten die behandeld werden met chemotherapie, tamoxifen of aromataseremmers zijn hierbij in twee groepen ingedeeld; de eerste groep kreeg een eiwitverrijkt dieet (1,5 gram per kg lichaamsgewicht) en mochten alleen eten indien ze honger hadden. De tweede groep kreeg hetzelfde dieet maar moest dagelijks ook 4 minuten isometrische bewegingsoefeningen doen. Na een jaar had de dieet- en beweegroep significant meer gewichtsverlies (-8kg, p=0,001) en verlies in vetmassa (-6%, p=0,001) ongeacht welk soort chemo zij kregen. Patiënten die behandeld werden met chemotherapie en alleen een dieetinterventie kregen, hadden na een jaar geen significant gewichtsverlies (-3,9kg, p=0,081). Bij vrouwen die behandeld werden door middel van aromataseremmers had de dieetgroep een significant gewichtsverlies van 3,9 kg (p=0,018) en een significant verlies in vetmassa van 2,15%, (p=0,001). Bij de dieet- en beweegroep was dit een significant gewichtsverlies van 6,54 kg (p= 0,000) en een significant verlies in vetmassa van 4,32% (p=0,010). Bij tamoxifen was wel verschil tussen de dieetgroep en de dieet- en beweeggroep; de dieetgroep had alleen significant gewichtsverlies (-3,26kg, p=0,025), terwijl de groep die ook een beweeginterventie kreeg ook significant verlies had in vetmassa (-6%, p=0,002)(50).

Ook uit andere onderzoeken blijkt dat interventies die gericht zijn op meerdere aspecten zoals dieet, beweging en gedrag meer resultaat hebben dan interventies die alleen gericht zijn op dieet. Interventies met meer dan 5% gewichtsverlies gebruikten daarnaast vaak zowel één-op-één consulten als telefonische gesprekken. Uit een meta-analyse uit 2013 bleek dat self-monitoring, feedback op de prestatie, groepsinterventies en alleen telefonische begeleiding effectief waren voor gewichtsverlies (51). Ook een Amerikaans onderzoek uit 2012 laat zien dat door middel van telefonische groepsbegeleiding vrouwen in staat waren om af te vallen. Voor het onderzoek kregen vrouwen een dieet dat bestond uit >5 porties fruit en groente per dag gecombineerd met dagelijks twee ingevroren vooraf klaargemaakte voorgerechten (<350 kcal en <9 g vet per maaltijd) en twee maaltijdshakes van 110 kcal per stuk. De interventie duurde in totaal 24 weken en door middel van 60-minuten durende conference calls hielden de deelnemers (die waren ingedeeld in groepen van 8 tot en met 14 mensen) elkaar en hun groepsleider op de hoogte van hun eetpatroon. Het gemiddelde gewichtsverlies na 6 maanden was 6,5 kg. 74% van de vrouwen raakten 10% van hun baselinegewicht kwijt (52).

In een Engels onderzoek zijn 90 vrouwen, met een BMI hoger dan 25 kg/m2 en herstellende van borstkanker, voor zes maanden behandeld. De interventiegroep kreeg een beweeginterventie, die bestond uit wekelijks drie trainingen onder begeleiding en een persoonlijk dieetadvies in de vorm van een hypocalorisch dieet (600 kcal onder de geschatte energiebehoefte). Om de voedselinname te meten, is gebruik gemaakt van eetdagboekjes. De conclusie van dit onderzoek was dat een gepersonaliseerd trainingsplan en hypocalorisch dieetadvies een positieve invloed hebben op een goed herstel van vrouwen met overgewicht die borstkanker hebben gehad. Naast een daling in het gewicht was er ook een significante daling in de middel/heup-ratio. Ook is bij deze vrouwen een daling gevonden in het leptinegehalte en het totaal cholesterol in het bloed (53).

In een onderzoek van Villarini et al. (54) is gebruik gemaakt van een dieet dat gebaseerd is op het mediterrane dieet en macrobiotische recepten. Hierbij werden caloriedichte voedingsmiddelen vermeden. Het macrobiotische dieet is voornamelijk gebaseerd op volkoren graanproducten (voornamelijk rijst, gierst en soms spelt, gerst en mais), peulvruchten en geselecteerde groenten, traditionele sojaproducten – zoals miso (gefermenteerde soja pasta), tamari (sojasaus) en soms tofu (sojakaas) – sesamolie, zeewier en soms vis en toetjes die gemaakt zijn zonder suiker en gesatureerd

vet. Het mediterrane dieet is gebaseerd op een dagelijkse consumptie van graanproducten (vooral pasta of graanbasis, brood, couscous) en een verscheidenheid aan peulvruchten, fruit en groenten, olijfolie, kleine hoeveelheden wijn, vis en soms vlees, yoghurt, eieren en vlees. Uit het onderzoek bleek dat er een duidelijke daling in gewicht (-2.9 kg) en vetmassa (-2,29 kg) bij de interventiegroep te zien was.

Beweeginterventies

Wat het belang van bewegen bij vrouwen met borstkanker is, staat in bijlage IV beschreven. Een gerandomiseerd onderzoek genaamd The Hormones and Physical Exercise (HOPE) heeft onderzoek gedaan naar het effect van een jaar lang cardio- en krachttraining op de lichaamssamenstelling van vrouwen die behandeld werden met aromataseremmers. Aan het onderzoek deden 121 postmenopauzale vrouwen met borstkanker mee, die tenminste een half jaar met aromataseremmer werden behandeld. De vrouwen werden in twee groepen ingedeeld: een interventiegroep die twee keer per week krachttraining deed en 150 minuten per week thuis cardio-oefeningen (n=61) en een controlegroep die bewoog zoals ze gewend waren (n=60). Na 12 maanden had de interventiegroep een significante toename in spiermassa in vergelijking met de controlegroep (respectievelijk +0,32 kg en -0,88 kg). Daarnaast had de interventiegroep een significant lager vetpercentage (-1,4% voor de interventiegroep en +0,5% voor de controlegroep) en een lager BMI (respectievelijk -0.73 kg/m2 en +0,17 kg/m2) (55). Een metanalyse uit 2013 kwam tot dezelfde conclusie; bij patiënten met een BMI van 25 of hoger is een gecombineerde training die bestaat uit zowel cardio als krachttraining effectiever in de afname van vetmassa en de toename van spiermassa dan alleen een cardiotraining (56). Ook bij vrouwen die hormoontherapie kregen in de vorm van tamoxifen bleek dat door middel van een combinatie van aërobe training (cardio-oefeningen) en krachttraining het lichaamsvet verminderde (57).

Uit Amerikaans onderzoek van het Dana-Farber Cancer Institute en de Harvard Medical School is gebleken dat vrouwen die deelnemen aan interventies die zij thuis kunnen uitvoeren, baat kunnen hebben wat betreft de fysieke activiteit, het gewicht, de kwaliteit van leven en de prognose uitkomsten bij borstkanker. De vrouwen moesten thuis trainingen uitvoeren en werden alleen telefonisch begeleid. Het resultaat van de interventie was dat zij fysiek actiever werden en op gewicht bleven. Doordat hun fysieke activiteit was toegenomen, nam de kwaliteit van leven ook toe en werd de kans op een slechtere prognose kleiner (58). Volgens een gerandomiseerd Australisch onderzoek (59) kunnen mensen gestimuleerd worden om meer actief te zijn door middel van het VHS (Volutional Help Sheet). Deze lijst bestaat uit de meest voorkomende redenen waarom vrouwen met borstkanker niet gaan sporten. Door deze redenen op een rij te zetten en vervolgens per reden een oplossing te bedenken, zijn vrouwen meer geneigd om toch de fysieke activiteit uit te gaan voeren. De conclusie van de Australische onderzoekers was dat het VHS een positieve en goedkope manier is om gedragsverandering te stimuleren (59).

Amerikaanse onderzoekers concludeerden in een RCT (60) dat beweeg- en gedragsinterventies gebaseerd op het sociale cognitieve theoriemodel potentieel kunnen leiden tot verbeteringen op het gebied van fysieke activiteit bij vrouwen die behandeld worden met aromatasremmers of oestrogeen receptoren modulators. In dit onderzoek werd twaalf weken lang een interventie gegeven die bestond uit zes groepssessies met een psycholoog, twaalf individuele trainingen onder begeleiding en drie face-to-face update gesprekken met een bewegingsspecialist. In deze interventie is ook gebruik gemaakt van een competitief component. Het aantal minuten dat de deelnemers actief waren geweest, werd omgezet naar het aantal mijl dat zij gelopen zouden hebben. Deze afstand werd vervolgens uitgezet op een Amerikaanse kaart om zo aan te geven hoeveel mijl welke deelnemer had gelopen. Dit werd de Race Across America genoemd. Uit dit onderzoek is gebleken dat de vetmassa en de BMI van de interventiegroep niet waren afgenomen maar de

heup-middelratio wel. Verder bleek dat het competitieve component slecht ontvangen werd onder de deelnemers (60).

5. Discussie

Uit het literatuuronderzoek is gebleken dat hormoontherapie kan zorgen voor gewichtstoename, maar dat hier nog niet voldoende eenduidig wetenschappelijk bewijs voor is gevonden. Het wel of niet ervaren van gewichtstoename wordt door meerdere factoren bepaald en is per patiënt en behandeling verschillend.

Overgewicht tijdens de behandeling van borstkanker kan bijvoorbeeld worden veroorzaakt door het feit dat vrouwen door de diagnose en behandeling depressief raken of emotioneel onstabiel zijn, wat invloed kan hebben op hun eet- en beweegpatroon (61). Tijdens het eerder genoemde ATAC onderzoek had 32,5% van de vrouwen met overgewicht tussen het weegmoment na een jaar en het weegmoment na vijf jaar een gewichtsverlies van meer dan 2 kg. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat vijf jaar na de diagnose vrouwen gewend waren geraakt aan leven met borstkanker en het gewicht dat ze eerder waren aangekomen daardoor weer kwijt zijn geraakt (17). Daarnaast kan de gewichtstoename, die tijdens dit literatuuronderzoek duidelijk naar voren kwam als bijwerking tijdens hormoontherapie, ook veroorzaakt worden door (de voorafgaande) chemotherapie. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat vrouwen die chemotherapie ondergaan meer in gewicht aankomen dan vrouwen die met hormoon- of radiotherapie worden behandeld (62-63). Zo komen vrouwen met borstkanker met hormoontherapie gemiddeld 1 tot 2 kilo aan en tijdens chemotherapie gemiddeld 3 tot 7 kilo. In een onderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en obesitas en de rol van chemotherapie hierbij, kwam naar voren dat zowel de duur van de tamoxifen behandeling als het feit of de patiënt voorafgaand aan de hormoontherapie wel of niet met chemotherapie is behandeld, significant van invloed waren op BMI, buikomtrek en vetpercentage (64). Zo hadden vrouwen die 3 jaar lang met tamoxifen behandeld werden en daarvoor chemotherapie hadden gehad een hoger BMI, buikomtrek en vetpercentage en waren vaker obees dan vrouwen die ook 3 jaar lang tamoxifen gebruikten, maar daarvoor geen chemotherapie hadden gehad (64).

Uit een Chinees onderzoek bleek dat 63% van de premenopauzale vrouwen die chemotherapie hadden gekregen vijf jaar na hun diagnose meer dan 2% in lichaamsgewicht was aangekomen, met een gemiddelde gewichtstoename van 1,8 kg. Voor de behandeling had 33% van de vrouwen een te hoog BMI, na vijf jaar was dit 52%. De studie heeft aangetoond dat vooral jonge premenopauzale vrouwen last hebben van gewichtstoename als gevolg van de chemotherapie, een hogere leeftijd bij diagnose en een hogere leeftijd bij de start van het onderzoek (5 jaar na diagnose) is geassocieerd met een lagere kans op gewichtstoename. Ook heeft het onderzoek aangetoond dat hoe langer de vrouwen aan de chemo zaten, hoe groter de kans op gewichtstoename was. Een verklaring voor de gewichtstoename is dat vrouwen door chemotherapie (tijdelijk) vervroegd in de overgang kunnen komen en daarbij ook overgangsgerelateerde klachten krijgen, zoals gewichtstoename (65). Gezien de resultaten van bovenstaande onderzoeken kan dus geconcludeerd worden dat gewichtstoename tijdens hormoontherapie ook de oorzaak kan zijn van de voorafgaande chemotherapie die nog doorwerkt in het lichaam.

Uit het literatuuronderzoek kwam naar voren dat ook bloedwaarden tijdens een behandeling met tamoxifen van invloed zijn op de mate van bijwerkingen, waaronder gewichtstoename. Lagere levels van endoxifen wordt geassocieerd met minder bijwerkingen. Verschillende studies hebben aangetoond dat tamoxifen uitgebreid gemetaboliseerd wordt, waarbij endoxifen als het meest actieve metaboliet wordt gezien (66). Endoxifen werkt 30 tot 100 keer sterker dan tamoxifen. Bij sommige patiënten leidt de omzetting van tamoxifen tot geen of weinig endoxifen (67). Een reden hiervoor kan zijn dat deze patiënten een minder hoge concentratie van het gen CYP2D6 hebben, dat nodig is om tamoxifen om te zetten naar endoxifen (68). Recent heeft de WHEL study (69) aangetoond dat vrouwen met lage levels endoxifen een hogere kans hebben op het terugkeren van

borstkanker. Dit komt ook overeen met de conclusies van verschillende studies die hebben aangetoond dat vrouwen die meer last hebben van bijwerkingen van tamoxifen, minder kans hebben op terugkerende borstkanker dan vrouwen die helemaal geen bijwerkingen ervaren (14-15). Zo is aangetoond dat een serumconcentratie endoxifen boven de 5,9 nanogram/ml zorgt voor een 26% lagere kans dat de borstkanker terugkwam (70). Endoxifen levels kunnen waarschijnlijk dus niet alleen de mate van bijwerkingen van tamoxifen voorspellen, maar ook de kans op een recidief (16). Volgens meerdere bronnen komen vrouwen tijdens hormoontherapie vooral in de buikregio in vetmassa aan. De toename in vetvrije massa is vooral te wijten aan een toename in vocht, voornamelijk intracellulair (22). In een studie van Battisti kwam naar voren dat patiënten die behandeld zijn met aromataseremmers in vetvrijemassa toenamen en dat de vetvrijemassa/spiermassa-ratio verbeterde. Echter is bij deze studies (22,24) geen gebruikt gemaakt van een bio-impedantiemeting, dus kan er weinig gezegd worden of het daadwerkelijk een toename was in spiermassa of in de hoeveelheid vocht.

Uit onderzoek is gebleken dat vrouwen die aromataseremmers gebruiken, toenemen in spiermassa en vrouwen die dat niet gebruiken toenemen in vetpercentage. Vrouwen aan de aromataseremmers hebben een verhoogd totaal testosteron en vrij testosteron en een verlaagd oestrogeen- en SHBG-gehalte. Een verhoogd SBHG verhoogt het risico op diabetes mellitus type 2 en vice versa. Er wordt gedacht dat het hogere niveau van testosteron in het bloed zorgt voor een toename in spiermassa bij vrouwen aan de aromataseremmers (22,24). Zo zou er mogelijk een ophoping kunnen zijn van de mannelijke gonadale hormonen. Echter is er geen bewijs gevonden hiervoor. In de study van het Breast Cancer Research and Treatment is maar naar een kleine groep vrouwen gekeken die aromataseremmers gebruikten. Bij deze studie kon weinig controle worden gehouden over levensstijlgewoonten en de tijd waarin de hormoontherapie is gestart, aangepast of gestopt is. Om de resultaten te vergaren, is gebruik gemaakt van de DXA-scan. Hierdoor kon ook bij dit onderzoek niet gekeken worden naar de opbouw van de vetvrijemassa. Zo kan ook niet precies gekeken worden wat percentueel spier of water is. Dit is misschien essentieel, aangezien hormoontherapie ervoor kan zorgen dat men vocht vast gaat houden (22,24).

Uit het eerder genoemde IBIS-II onderzoek bleek dat vrouwen die voorafgaand aan de hormoontherapie ook radiotherapie hadden gehad, significant minder waren aangekomen dan vrouwen die geen radiotherapie hadden ondergaan. Een oorzaak hiervan kan zijn dat radiotherapie zorgt voor misselijkheid en pijn bij het eten of slikken (17). Hierdoor is de eetlust minder en zeer waarschijnlijk de voedselinname ook.

Voor vrouwen met borstkanker is het belangrijk om voldoende te bewegen. Meerdere onderzoeken en meta-analyses hebben aangetoond dat beweging het risico op mortaliteit bij borstkanker verlaagd (53, 71, 72). Uit een groot cohort onderzoek is gebleken dat vrouwen die meer dan 3 MET-uren per week bewogen 20% meer kans hadden op overleving dan vrouwen die minder dan 3 MET-uren per week bewogen. Vooral vrouwen met hormoon-positieve tumoren hadden een voordeel bij voldoende beweging. Vrouwen binnen deze doelgroep die meer dan 9 MET-uren per week bewogen, hadden 50% meer kans op overleving dan vrouwen met hormoon-positieve tumoren die minder dan 9 MET-uren per week bewogen. 3 MET-uren is gelijk aan een uur wandelen op een gemiddeld tempo (73). Ook een ander onderzoek kwam tot de conclusie dat vrouwen die na de diagnose meer gaan bewegen een significant lagere kans hebben op mortaliteit door borstkanker. 5 MET-uren per week extra bewegen werd geassocieerd met 15% minder kans op mortaliteit door borstkanker (74). Een verklaring hiervoor kan zijn dat sporten hormonale veranderingen veroorzaakt. Zo verlaagt trainen het oestrogeen in het bloed en verlaagt het de insuline-achtige groeifactor (IGF) (74).

Uit onderzoek is gebleken dat vrouwen die na twee jaar tamoxifen overstappen naar exemestaan een verbeterde vetvrijemassa/vetmassa hebben in vergelijking met de tamoxifengroep. Daartegenover stond wel dat de exemestaangroep een hoger LDL-cholesterolgehalte had en een lager HDL-cholesterolgehalte dan de tamoxifengroep. Dit komt doordat tamoxifen een beschermend effect heeft op het LDL-cholesterol. De vraag is echter of de stijging van het LDL-cholesterol komt doordat de behandeling met tamoxifen wordt stopgezet of dat het daadwerkelijk veroorzaakt wordt door exemestaan (75). Wel is uit meerdere onderzoeken gebleken dat exemestaan zorgt voor een significante verlaging van triglyceride, dat wellicht het negatieve effect van een verlaagd HDL opheft (76,77).

Sterke punten

Zo ver bekend is er nog geen andere systematische review over het effect van hormoontherapie op het gewichtsverloop geschreven. Wel zijn er reviews geschreven over het aankomen in gewicht na de behandeling van kanker. Echter zijn deze reviews op meer behandelingen gericht zoals chemotherapie, radiotherapie en immuuntherapie. Een ander sterk punt van deze systematische review is dat er gebruik is gemaakt van meerdere databanken namelijk Pubmed, ScienceDirect en TripDatabase.

Beperkingen

In het literatuuronderzoek zijn inclusie- en exclusiecriteria opgesteld (zie methode). Eén van de exclusiecriteria is dat de artikelen recent moeten zijn (v.a. 2008). Echter is in deze systematische review gebruik gemaakt van artikelen ouder dan 10 jaar. De reden hiervoor is dat in de bronnen die gevonden zijn, vaak terug wordt verwezen naar relevante artikelen die ouder zijn dan 10 jaar (sneeuwbalmethode). Een inclusiecriteria die gehanteerd is in deze systematische review is dat artikelen ten minste A1-, A2-, of B-level of evidence moeten hebben. Helaas is er weinig onderzoek gedaan naar het effect van hormoontherapie op zich. Hierdoor is ook gebruik gemaakt van onderzoeken met het C-level of evidence, zoals cohort-studies.

Uiteindelijk hebben de artikelen die uit journals komen met een hoge impactfactor (>2) niet zwaarder meegeteld dan artikelen uit een journal met een gemiddelde (2-1,5) tot lage impactfactor (<1,5). De reden hiervoor is dat er weinig specifieke artikelen te vinden waren over hormoontherapie en dieet- en beweeginterventies. Onderzoeken uit journals met een lage of gemiddelde impact factor, maar wel specifiek gericht op deze onderwerpen, zijn dus niet minder zwaar meegewogen in de resultaten om zo toch antwoord te kunnen geven op de onderzoeksvraag. Daarnaast kan het ook zo zijn dat de journals juist een lage impact factor hadden, omdat het over zo’n specifiek onderwerp ging. In dat geval zegt de impact factor dus weinig over de kwaliteit van de artikelen.

Een andere beperking van deze afstudeeropdracht is dat veel onderzoeken hebben gekeken naar de BMI, het lichaamsgewicht of de lichaamssamenstelling. Om de lichaamssamenstelling goed te kunnen meten, moet gebruik gemaakt worden van een bio-impedantiemeting. Met bio-impedantie wordt namelijk ook het vochtpercentage gemeten. In veel studies is dit niet gedaan. Dit is een beperking, omdat onder vetvrije massa ook het vochtpercentage valt. Zo zouden patiënten in vetvrijemassa aan kunnen komen zonder dat zij daadwerkelijk in spiermassa aankomen en andersom.

6. Conclusie

Het is lastig om te zeggen of hormoontherapie direct zorgt voor gewichtstoename. Dit komt doordat tijdens de behandeling van borstkanker meerdere factoren een rol kunnen spelen die ervoor zorgen dat vrouwen aankomen. Zo kan chemotherapie voorafgaand aan de hormoontherapie een oorzaak zijn van de gewichtstoename. Wel is het zo dat premenopauzale vrouwen onder de 60, vrouwen die roken of een borstamputatie hebben gehad of vrouwen die voorafgaand aan de behandeling een hoog vetpercentage hadden, meer kans hebben om tijdens hormoontherapie in gewicht aan te komen. Ook sedentair gedrag en afvallen tijdens de voorafgaande chemotherapie zijn factoren die de kans op gewichtstoename vergroten. Gewichtstoename is de enige bijwerking die erger wordt naarmate de vrouwen langer met tamoxifen behandeld worden. Vrouwen die meer last hebben van bijwerkingen, hebben minder kans op een recidief. Ook bij vrouwen die niet aankomen door de hormoontherapie kan de lichaamssamenstelling wel veranderen, met verlies aan spiemassa en toename van vetpercentage.

Er is geen significant verschil gevonden in gewichtstoename tussen tamoxifen of aromataseremmers. Wel zorgt exemestaan voor een significante daling van de vetmassa en verbeterde vetvrijemassa/vetmassa ratio in vergelijking met tamoxifen. Ook zorgt een overstap naar exemestaan na een behandeling van 2-3 jaar tamoxifen voor een significant hogere kans op een ziektevrij herstel dan een vijfjarige behandeling van tamoxifen zonder overstap naar exemestaan. Het is belangrijk om gewichtstoename te voorkomen of tijdig te behandelen, omdat patiënten met overgewicht een grotere kans hebben op een recidief en een kleinere kans op overleving. Daarnaast hebben patiënten met overgewicht een verhoogd risico op chronische ziekten zoals diabetes type 2 en cardiovasculaire ziekten. Er is niet één specifieke dieetinterventie die het meest geschikt is voor vrouwelijke borstkankerpatiënten met overgewicht. Een dieet laag in vet (<20% van de totale energieinname) zorgt voor een afname van de vetmassa, maar ook van de spiermassa. Een eiwitverrijkt dieet (1,5 gram/kg lichaamsgewicht) zorgt voor gewichtsverlies en verlies van vetmassa. Een hypocalorisch dieet (600 kcal onder de geschatte energiebehoefte) zorgt, naast een daling in het gewicht, ook voor een significante daling in de middel/heup-ratio. Wel is het van belang dat een interventie niet alleen gericht is op dieet, maar ook op beweging en gedrag om zo verlies van spiermassa tegen te gaan. Hierbij is vooral een beweeginterventie die bestaat uit zowel cardio- als krachttraining effectief. Vooral bij patiënten met een BMI van 25 of hoger of vrouwen die hormoontherapie krijgen in de vorm van tamoxifen, is een gecombineerde training die bestaat uit zowel cardio als krachttraining effectiever in de afname van vetmassa en de toename van spiermassa dan een interventie bestaande uit alleen cardiotraining.

7. Aanbevelingen

Naar aanleiding van de resultaten die tijdens het literatuuronderzoek naar voren kwamen, is er in het hoofdstuk conclusie antwoord gegeven op de onderzoeksvraag: wat is de invloed van

hormoontherapie bij borstkanker op het gewichtsverloop van volwassen vrouwen (>18 jaar) en hoe is dit te beïnvloeden met voeding (en beweging)? In dit hoofdstuk wordt deze conclusie vertaald naar

een aantal concrete aanbevelingen voor de beroepspraktijk.

 Een interventie die zowel gericht is op dieet als op beweging en gedrag, heeft meer resultaat dan interventies die alleen gericht zijn op dieet.

 Vooral bij patiënten die behandeld worden met tamoxifen is het belangrijk dat er naast een dieetinterventie ook een beweeginterventie wordt gestart. Een combinatie van een dieet- en beweeginterventie zorgt naast gewichtsverlies ook voor verlies in vetmassa en behoud van spiermassa.

 In de literatuur is niet een specifieke interventie gevonden die het meest geschikt is voor vrouwen die tijdens of na de hormoontherapie gewichtstoename ervaren. Er zijn wel een aantal interventies naar voren gekomen die zorgden voor significant gewichtsverlies en/of verlies van vetmassa. Zo zorgt een dieet laag in vet (<20% van de totale energieinname) voor verlies in lichaamsvet, vetmassa en spiermassa. Een eiwitverrijkt dieet (1,5 gram/kg lichaamsgewicht) zorgt voor een afname in lichaamsgewicht en vetmassa. Een hypocalorisch dieet (600 kcal onder de geschatte energiebehoefte) zorgt, naast een daling in het gewicht, ook voor een significante daling in de middel/heup-ratio. De aanbeveling is een dieetinterventie met >5 porties fruit en groente per dag dat rijk is aan eiwit (1,5 gram per kg lichaamsgewicht), laag is in vet (<20% van de totale energieinname) en hypocalorisch is (600 kcal onder geschatte energiebehoefte).

 Ook een mediterraan dieet dat gebaseerd is op volkoren graanproducten, peulvruchten, groente en fruit, olijfolie, vis en soms vlees, yoghurt, eieren en vlees zorgt voor een daling in gewicht en vetmassa.

 De aanbeveling voor een beweeginterventie is een interventie met een combinatie van cardio-oefeningen en krachttraining, bijvoorbeeld twee keer per week krachttraining en 150 minuten per week cardio. Dit zorgt voor significante toename in spiermassa, een significant lager vetpercentage en een lager BMI. Vooral bij patiënten met een BMI van 25 of hoger of vrouwen die hormoontherapie krijgen in de vorm van tamoxifen, is een training die bestaat uit zowel cardio als krachttraining effectiever in de afname van vetmassa en de toename van spiermassa dan alleen een cardiotraining.

 Zowel interventies die zich richten op één-op-één begeleiding als interventies bestaande uit enkel telefonische consulten hebben positieve resultaten geboekt op het gebied van gewichtsverlies. Interventies met een competitief component werken daarentegen minder goed.

 Interventies in groepsverband werken goed, zowel face-to-face als in de vorm van conference calls.

 Ook beweeginterventies die thuis uitgevoerd kunnen worden en waarbij patiënten enkel telefonische begeleiding krijgen, kunnen de fysieke activiteit, het gewicht, de kwaliteit van leven en de prognose verbeteren.

 Een interventie die kan helpen op het gebied van gedrag is de Volutional Help Sheet, waarbij patiënten voor elke reden om niet te willen sporten een oplossing moeten bedenken. Ook groepssessie met een psycholoog en self-monitoring in de vorm van eetdagboekjes hebben een positieve bijdrage aan gewichtsverlies.

8. Literatuurlijst

1. Centrum voor Kwaliteit van Leven. Antoni van Leeuwenhoek Nederlands Kanker Instituut. [datum onbekend]. https://www.avl.nl/kwaliteit-van-leven/.

2. Het Antoni van Leeuwenhoek. Antoni van Leeuwenhoek Nederlands Kanker Instituut. [datum onbekend]. https://www.avl.nl/topmenu/over-avl/

3. Vogel J, Beijer S, Delsink P, Doornink N, ten Have H, van Lieshout R. Handboek voeding bij kanker. tweede druk. Utrecht: De Tijdstroom; Sept 2016. p. 39.

4. Boonyaratanakornkit V, Pateetin P. The role of ovarian sex steroids in metabolic homeostasis, obesity, and postmenopausal breast cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications. Biomed Res Int. 2015.

5. Insuline: secretie, aanmaak en functie. Leven (Mens en gezondheid). https://mens-en-gezondheid.infonu.nl/leven/28783-insuline-secretie-aanmaak-en-functie.html 6. Trimbos GCM, Bakkum E, Quadekker J. De overgang. VUMC. 2016.

https://www.vumc.nl/afdelingen/patientenfolders-brochures/zoeken-alfabet/D/de_overgang.pdf 7. Vogel J, Beijer S, Delsink P, Doornink N, ten Have H, van Lieshout R. Handboek voeding bij kanker.

tweede druk. Utrecht: De Tijdstroom; Sept 2016. p. 414.

8. Gewichtstoename bij behandeling van kanker. Albert Schweitzer ziekenhuis. 2018.

https://www.asz.nl/patienten/patientenvoorlichting/folders/kanker_oncologie/gewichtstoename -bij-behandeling-van-kanker.pdf

9. Lengte en gewicht van personen, ondergewicht en overgewicht; vanaf 1981. Centraal Bureau voor de Statistiek. 2018. http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL&PA=81565ned&D1=0-4&D2=a&D3=0,5&D4=0&D5=20,36&HDR=T&STB=G1,G2,G3,G4&VW=T

10. Kent S, Fusco F, Gray A, Jebb S, Clairns B, Mihaylova B. Body mass index and healthcare costs: a systematic literature review of individual participant data studies. Obesity reviews. 2017;18;869-79.

11. Neuhouser ML, Aragaki AK, Prentice RL, Manson JE, Chlebowski R, Carty CL, Ochs-Balcom HM, Thomson CA, Caan BJ, Tinker LF, Urrutia RP, Knudtson J, Anderson GL. Overweight, Obesity, and Postmenopausal Invasive Breast Cancer Risk: A Secondary Analysis of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2015 Aug;1(5):611-21.

12. Sedjo RL, Byers T, Ganz AP, Colditz GA, Demark-Wahnefried W, Wolin KY, Azrad M, Rock CL. Weight gain prior to entry into a weight-loss intervention study among overweight and obese breast cancer survivors. J Cancer Surviv. 2014 Sep; 8(3):410-18.

13. Hormonale therapie bij borstkanker. Kanker.nl. 2018.

https://www.kanker.nl/kankersoorten/borstkanker/behandeling-en-bijwerkingen/hormonale-therapie-bij-borstkanker

14. Mortimer JE, Flatt SW, Parker BA, Gold EB, Wasserman L, Natarajan L, Pierce JP; WHEL Study Group. Tamoxifen, hot flashes and recurrence in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008 Apr;108(3):421-6.

15. Cuzick J, Sestak I, Cella D, Fallowfield L; ATAC Trialists' Group. Treatment-emergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence: a retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Dec;9(12):1143-8.

16. Lorizio W, Wu AH, Beattie MS, Rugo H, Tchu S, Kerlikowske K, Ziv E. Clinical and biomarker predictors of side effects from tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2012 Apr;132(3):1107-18. 17. Sestak I, Harvie M, Howell A, Forbes JF, Dowsett M, Cuzick J. Weight change associated with

anastrozole and tamoxifen treatment in postmenopausal women with or at high risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jul;134(2):727-34.

18. Hoskin PJ, Ashley S, Yarnold JR. Weight gain after primary surgery for breast cancer--effect of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 1992;22(2):129-32.

19. Day R, Ganz PA, Costantino JP, Cronin WM, Wickerham DL, Fisher B. Health-related quality of life and tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2659-69.

20. Irwin ML, McTiernan A, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, Gilliland FD, Ballard-Barbash R. Changes in body fat and weight after a breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic, and lifestyle factors. J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):774-82.

21. Sheean PM, Hoskins K, Stolley M. Body composition changes in females treated for breast cancer: a review of the evidence. Breast Cancer Res Treat. 2012 Oct;135(3):663-80.

22. Ginzac A, Thivat É, Mouret-Reynier MA, Dubray-Longeras P, Van Praagh I, Passildas J, Abrial C, Kwiatkowski F, Boirie Y, Duclos M, Morio B, Gadea É, Durando X. Weight Evolution During Endocrine Therapy for Breast Cancer in Postmenopausal Patients: Effect of Initial Fat Mass Percentage and Previous Adjuvant Treatments. Clin Breast Cancer. 2018 Oct;18(5):e1093-e1102. 23. Nyrop KA, Deal AM, Lee JT, Muss HB, Choi SK, Dixon S, Wheless A, Carey LA, Shachar SS. Weight

changes in postmenopausal breast cancer survivors over 2 years of endocrine therapy: a retrospective chart review. Breast Cancer Res Treat. 2017 Apr;162(2):375-388.

24. van Londen GJ, Perera S, Vujevich K, Rastogi P, Lembersky B, Brufsky A, Vogel V, Greenspan SL. The impact of an aromatase inhibitor on body composition and gonadal hormone levels in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011 Jan;125(2):441-6.

25. Francini G, Petrioli R, Montagnani A, Cadirni A, Campagna S, Francini E, Gonnelli S. Exemestane after tamoxifen as adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer: effects on body composition and lipids. Br J Cancer. 2006 Jul 17;95(2):153-8.

26. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lønning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM, van de Velde C; Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

27. Jiralerspong S, Kim ES, Dong W, Feng L, Hortobagyi GN, Giordano SH. Obesity,

diabetes, and survival outcomes in a large cohort of early-stage breast cancer patients. Ann Oncol. 2013 Oct;24(10):2506-14.

28. Protani M, Coory M, Martin J. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010;123:627–635.

29. Sheean PM, Hoskins K, Stolley M. Body composition changes in females treated for breast cancer: a review of the evidence. Breast Cancer Res Treat. 2012 Oct;135(3):663-80.

30. Rose DP, Haffner SM, Baillargeon J. Adiposity, the metabolic syndrome, and breast cancer in African-American and white American women. Endocr Rev. 2007;28(7):763–777.

31. Ali PA, al-Ghorabie FH, Evans CJ, el-Sharkawi AM, Hancock DA. Body composition measurements using DXA and other techniques in tamoxifen-treated patients. Appl Radiat Isot. 1998;49(5– 6):643–645.

32. Nguyen MC, Stewart RB, Banerji MA, Gordon DH, Kral JG. Relationships between tamoxifen use, liver fat and body fat distribution in women with breast cancer. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(2):296–298.

33. M.D. Jensen, M.W. Haymond, R.A. Rizza, P.E. Cryer, J.M. Miles. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity. J. Clin. Invest., 83 (4) (1989), pp. 1168-1173.

34. M.L. Irwin, A. McTiernan, R.N. Baumgartner, et al. Changes in body fat and weight after a breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic, and lifestyle factors J. Clin. Oncol., 23 (4) (2005), pp. 774-782.

35. Enger S, Greif J, Polikoff J, Press M. Body weight correlates with mortality in early-stage breast cancer. Arch Surg. 2004;139:954–960.

36. Tao M, Shu X, Ruan Z, Gao Y, Zheng W. Association of overweight with breast cancer survival. Am J Epidemiol. 2006;163:101–107.

37. Crew KD, Greenlee H, Capodice J, Raptis G, Brafman L, Fuentes D, Sierra A, Hershman DL. Prevalence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3877–3883.

38. Protani M, Coory M, Martin J. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010;123:627–635. 39. Crew KD, Greenlee H, Capodice J, Raptis G, Brafman L, Fuentes D, Sierra A, Hershman DL.

Prevalence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3877–3883.

40. Gerber L, Stout N, McGarvey C, Soballe P, Shieh C, Diao G, Springer B, Pfalzer L. Factors predicting clinically significant fatigue in women following treatment for primary breast cancer. Support Care Cancer. 2011;19:1581–1591.

41. Helyer L, Varnic M, Le L, Leong W, McCready D. Obesity is a risk factor for development postoperative lymphedema in breast cancer patients. Breast J. 2010;16(1):48–54. 42. Kwan ML, Darbinian J, Schmitz KH, Citron R, Partee P, Kutner SE, Kushi LH. Risk factors for

lymphedema in a prospective breast cancer survivorship study: the Pathways Study. Arch Surg. 2010;145(11):1055–1063.

43. Meeske K, Sullivan-Halley J, Smith A, McTiernan A, Baumgartner K, Harlan L, Bernstein L. Risk factors for arm lymphedema following breast cancer diagnosis in Black women and White women. Breast Cancer Res Treat. 2009;113(2):383–391.

44. Reinertsen KV, Cvancarova M, Loge JH, Edvardsen H, Wist E, Fossa SD. Predictors and course of chronic fatigue in long-term breast cancer survivors. J Cancer Surviv. 2010;4(4):405–414.

45. Ridner S, Dietrich M, Stewart R, Armer J. Body mass index and breast cancer treatment-related lymphedema. Support Care Cancer. 2011;19:853–857.

46. Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, Eastell R, Forbes JF, Bianco AR, Buzdar AU. Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in the ATAC trial: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2008;9(9):866–872.

47. Taylor D, Nichols J, Pakiz B, Bardwell W, Flatt S, Rock C. Relationships between cardiorespiratory fitness, physical activity, and psychosocial variables in overweight and obese breast cancer survivors. Int J Behav Med. 2010;17:264–270.

48. Guh D, Zang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham C, Anis A. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2009;9:88.

49. Carty CL, Kooperberg C, Neuhouser ML, Tinker L, Howard B, Wactawski-Wende J, Beresford SA, Snetselaar L, Vitolins M, Allison M, Budrys N, Prentice R, Peters U. Low-fat dietary pattern and change in body-composition traits in the Women's Health Initiative Dietary Modification Trial. Am J Clin Nutr. 2011 Mar;93(3):516-24.

50. Artene DV, Bordea CI, Blidaru A. Results of 1-year Diet and Exercise Interventions for

ER+/PR±/HER2- Breast Cancer Patients Correlated with Treatment Type. Chirurgia (Bucur). 2017 Jul-Aug;112(4):457-468.

51. Playdon M, Thomas G, Sanft T, Harrigan M, Ligibel J, Irwin M. Weight Loss Intervention for Breast Cancer Survivors: A Systematic Review. Curr Breast Cancer Rep. 2013 Sep;5(3):222-246.

52. Befort CA, Klemp JR, Austin HL, Perri MG, Schmitz KH, Sullivan DK, Fabian CJ. Outcomes of a weight loss intervention among rural breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2012 Apr;132(2):631-9.

53. Scott E, Daley AJ, Doll H, Woodroofe N, Coleman RE, Mutrie N, Crank H, Powers HJ, Saxton JM. Effects of an exercise and hypocaloric healthy eating program on biomarkers associated with long-term prognosis after early-stage breast cancer: a randomized controlled trial. Cancer Causes Control. 2013 Jan;24(1):181-91.

54. Villarini A, Pasanisi P, Raimondi M, Gargano G, Bruno E, Morelli D, Evangelista A, Curtosi P, Berrino F. Preventing weight gain during adjuvant chemotherapy for breast cancer: a dietary intervention study. Breast Cancer Res Treat. 2012 Sep;135(2):581-9.

55. Thomas GA, Cartmel B, Harrigan M, Fiellin M, Capozza S, Zhou Y, Ercolano E, Gross CP, Hershman D, Ligibel J, Schmitz K, Li FY, Sanft T, Irwin ML. The effect of exercise on body composition and bone mineral density in breast cancer survivors taking aromatase inhibitors. Obesity (Silver Spring). 2017 Feb;25(2):346-351.

56. Schwingshackl L, Dias S, Strasser B, Hoffmann G. Impact of different training modalities on anthropometric and metabolic characteristics in overweight/obese subjects: a systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2013 Dec 17;8(12):e82853.

57. Hojan K, Milecki P, Molińska-Glura M, Roszak A, Leszczyński P. Effect of physical activity on bone strength and body composition in breast cancer premenopausal women during endocrine therapy. Eur J Phys Rehabil Med. 2013 Jun;49(3):331-9.

58. Ligibel JA, Partridge A, Giobbie-Hurder A, Campbell N, Shockro L, Salinardi T, Winer EP. Physical and psychological outcomes among women in a telephone-based exercise intervention during