Het gebruik van feedback en adaptieve elementen in de
behandeling van Parkinson met Deep Brain Stimulation:
Een productontwerp
Max van den Berk, Bas Hoitzing en Emanuel Hoogeveen
Datum: 10-02-2012
Vak: Thema 3, Interdisciplinair Onderzoekspracticum Domeindocent: Machiel Keestra
Tutor: Jasper ter Schegget Contactgegevens auteurs:
Max van den Berk # 6044395 - Psychobiologie: max.vandenberk@gmail.com Bas Hoitzing # 6042708 - Politicologie: basz_h@hotmail.com
Emanuel Hoogeveen # 6151264 - Natuurkunde: emanuel.hoogeveen@gmail.com
Met dank aan: Dr. Rob de Bie, Dr. ir. Lo Bour, Dr. Ingrid Geesink, Drs. Ira van Keulen en Dr. Wery van den Wildenberg voor hun tijd, sturing en de inzichten die ze met ons gedeeld hebben. Zonder hun hulp zouden wij veel aspecten van dit onderwerp over het hoofd hebben gezien, waaronder een aantal die ons perspectief sterk hebben veranderd.
Abstract
De ziekte van Parkinson is een veelvoorkomende degeneratieve aandoening van de hersenen. Patiënten lijden sterk onder symptomen waaronder een tremor, een vertraging of zelfs
verstarring van bewegingen en rigiditeit van de spieren. Diepe hersenstimulatie (DBS) is een behandelingsvorm die de symptomen van Parkinson onderdrukt. Dit artikel stelt een
alternatieve, vernieuwende vorm van hersenstimulatie voor (srDBS), waarbij de stimulator zelflerend is en zowel het voltage als de sequentie van de stimulatie kan aanpassen op basis van realtime feedback. Deze feedback komt van frequentiebanden in de hersenactiviteit van de subthalamische nucleus, die sterk gecorreleerd zijn met de symptomen van Parkinson. Behandeld worden de werking van de ziekte van Parkinson, de werking van DBS, de
relevante ethische kwesties en het ontwerp van de alternatieve techniek. De vraagstelling van ons onderzoek is: Is het aannemelijk dat srDBS beter zal functioneren dan traditionele DBS, en aan welke eisen moet een srDBS ontwerp voldoen? Onze bevindingen zijn dat de
specifieke werking van DBS het onzeker maakt of het nieuwe ontwerp effectiever zal zijn, maar dat dezelfde technologie ingezet kan worden voor een zelflerend systeem dat meer lijkt op traditionele diepe hersenstimulatie.
Inhoudsopgave
Abstract 2
Inhoudsopgave 3
Algemene Inleiding 4
Parkinson, DBS en automatisering 5
Parkinson in de Basale Ganglia 5
Hoe werkt DBS? 7
Bèta-golven en bradykinesie 7
Thèta-golven en de tremor 8
DBS is een bewezen therapie 8
Voordeel srDBS 9
Risico van dynamische instellingen 9
Mogelijke wetenschappelijke ontdekkingen 9 Goedkeuring van de behandeling & ethische kwesties 10
Patiëntenselectie 10
Instemmingsverklaring 11
Geld 12
Patiëntenautonomie 13
Onzekerheid, identiteit & persoonlijkheid 13
Het Ontwerp 14 Software 15 Hardware 17 Conclusie/Discussie 18 Literatuurlijst 20 Alternatieve bronnen 23
Het gebruik van feedback en adaptieve elementen in de behandeling van Parkinson met Deep Brain Stimulation: Een productontwerp
Algemene Inleiding
De ziekte van Parkinson is op Alzheimer na de meest voorkomende degeneratieve aandoening van de hersenen. Elk jaar krijgen tussen de acht en achttien op de honderdduizend mensen de ziekte van Parkinson. De gevolgen zijn groot voor de levenskwaliteit van de patiënten. parkinsonpatiënten komen uiteindelijk vaak te overlijden aan een longontsteking of hartfalen. Momenteel is alleen symptoombestrijding mogelijk wat voor de levenskwaliteit van de patiënten erg belangrijk is. De meest gebruikte operatie om symptomen te bestrijden die niet worden verholpen door medicatie, is Deep Brain Stimulation (DBS). Het is belangrijk dat er voort wordt gebouwd op de huidige kennis en technologie om zo tot een betere bestrijding van de ziekte van Parkinson te komen.
In dit artikel wordt een alternatieve behandelingsvorm voorgesteld die wij self-regulating deep brain stimulation (srDBS) noemen. Het algemene idee is dat de stimulator zelf het voltage en de sequentie van de pulsen moet gaan bepalen. De stimulator moet realtime feedback ontvangen van de bèta-activiteit en thèta-activiteit in de hersens van de patiënt. Dan zal het laagst mogelijke voltage en de best werkende sequentie worden opgezocht met behulp van een algoritme om de symptomen van de patiënt zo efficiënt mogelijk te onderdrukken. Deze techniek kan de behandeling van de ziekte van Parkinson mogelijk verbeteren en meer inzicht geven in de werking van de hersenen en Parkinson.
Om dit algemene idee specifieker te maken kijken wij vanuit verschillende disciplines naar deze hypothetische behandelingsvorm. Eerst zal vanuit de psychobiologie de ziekte van Parkinson worden behandeld, en de werking van DBS ter behandeling van symptomen, om vervolgens de relevantie van srDBS aan te geven door de verwachte gevolgen van srDBS op de parkinsonpatiënten te noemen en ook mogelijke wetenschappelijke kennis die hiermee kan worden vervaardigd. Deze kennis is nodig om het product te ontwerpen, en inzichten uit dit deel zullen later worden geïntegreerd in het ontwerpgedeelte. Daarnaast is de
psychobiologische kennis nodig om de medisch ethische kwesties adequaat te behandelen; met name de onzekerheden betreffende de werking van DBS zijn van belang. In het tweede gedeelte zal vanuit medisch ethisch perspectief worden gekeken naar de ethische kwesties die spelen bij DBS en zal voor de belangrijkste kwesties geanalyseerd worden wat het
zelfregulerende aspect van srDBS hieraan toevoegt. Bij het ontwerpgedeelte zal rekening worden gehouden met de ethische kwesties en op die manier wordt het uiteindelijke voorstel een geïntegreerd geheel. In het derde deel zal het vanuit een technisch perspectief
hardware en software moeten voldoen om het product te realiseren. Ook worden algoritmes voorgesteld die effectief zouden werken voor de toepassing.
Door gebruik te maken van deze drie perspectieven van deze disciplines proberen we een compleet beeld te scheppen over de werking, mogelijke toepassing en het ontwerp van het product. De vraagstelling die in dit artikel door middel van deze methode zo goed mogelijk zal worden beantwoord is: Is het aannemelijk dat srDBS beter zal functioneren dan
traditionele DBS, en aan welke eisen moet een srDBS ontwerp voldoen? Deze vraagstelling kan enkel worden beantwoord door zowel de werking van Parkinson, de werking van DBS, de fysische en ethische gevolgen van srDBS en het ontwerp van DBS te behandelen.
Daarvoor zijn de geselecteerde disciplines adequaat.
Parkinson, DBS en automatisering
De ziekte van Parkinson is een aandoening waarbij de dopamine-producerende cellen in de Substantia Nigra versneld afsterven. Hierdoor functioneert de Basale Ganglia (BG) niet meer naar behoren doordat de tonische (constante) en phasische (gepulste) afgifte van
dopamine afneemt (Jenkinson & Brown, 2011). Als gevolg hiervan raakt de werking van de BG, die gezien wordt als de poortwachter van mogelijke acties voor de cortex, uit evenwicht. Aangezien er geen functionele therapie is tegen de achteruitgang van de
dopamine-producerende cellen, bestaat er tot nu toe alleen symptoombestrijding als mogelijkheid voor parkinsonpatiënten. Zo is er Levodopa ontwikkeld, wat de dopamine-niveaus kunstmatig verhoogt (Weaver et al, 2009).
Voor patiënten in een vergevorderd stadium is er DBS. DBS is een zeer effectieve therapie, maar helaas is de werking van DBS nog onduidelijk. In dit deel kijken we naar de gevolgen van de sterfte van de dopamine-producerende cellen, proberen de
electrofysiologische patronen uit te leggen en kijken of srDBS, DBS met een zelflerend algoritme gebaseerd op realtime feedback, werkbaar en/of wenselijk is binnen de huidige kennis over Parkinson.
Parkinson in de Basale Ganglia
Er zijn twee routes: de directe en de indirecte, respectievelijk de snelle activator en de tragere inhibitor. In de BG fungeren deze als poortwachter voor te selecteren acties; de directe route opent de poort, de indirecte route sluit hem weer (Montgomery, 2008). Bij Parkinson wordt de werking van deze twee routes aangetast: de indirecte route inhibeert veel sterker en de directe route exiteert veel zwakker - dit leidt tot de traagheid van beweging die zo
De indirecte route wordt als volgt geaffecteerd:
↓SN⇣ →PUT⇊→GPe⇣ →STN⇈→GPi⇊→⇊VL. De Substantia Nigra (SN) inhibeert het Putamen (PUT) minder waardoor het PUT de Globu Pallidus externa (GPe) extreem
inhibeert. Dit haalt de rem van de Subthalamische Nucleus (STN) af, wat via activatie van de Globus Pallidus interna (GPi) de Thalamus sterk remt (de Ventral Lateral nucleus (VL) is deel van de Thalamus). De directe route wordt vervolgens als volgt geaffecteerd:
↓SN⇡ →PUT⇣ →GPi⇣ →GPi⇊→⇊VL. De SN activeert het PUT minder waardoor, via de verminderde inhibitie van het GPi, de Thalamus sterk geremd wordt (Montgomery & Gale, 2008; van den Wildenberg, 2011; McIntyre & Hahn, 2010). Een laesie in de STN vermindert de activiteit van de GPi waardoor de Thalamus minder geinhibeerd wordt, met als gevolg een verlichting van de symptomen. Om deze reden wordt DBS door sommigen gezien als een tijdelijke laesie (Benabid, 2003). Echter kan dit niet de hele waarheid zijn, aangezien een laesie in de GPe symptomen van de ziekte van Parkinson veroorzaakt, terwijl hoogfrequente stimulatie (HFS) DBS in de GPe symptomen juist verlicht (Montgomery & Gale, 2008).
Afbeelding 1 (wikipedia.org). Met de gele pijlen zijn de locaties van populaire DBS locaties aan gegeven voor Parkinson. De onderste gele pijl wijst de STN aan, op dit moment de meest populaire target voor de behandeling van Parkinson.
Hoe werkt DBS?
Een andere manier om de werking van DBS te benaderen is door er naar te kijken als een modulator van specifieke hersengolffrequenties. Wanneer communicatie plaatsvindt in de hersenen ontstaan complexe golfpatronen. Deze kunnen gesplitst en onderverdeeld worden in frequentiebanden: ● Delta wave (0.1–4 Hz) ● Thèta wave (4–7 Hz) ● Alpha wave (8–12 Hz) ● Bèta wave (12–30 Hz) ● Gamma wave (25–100 Hz)
Bij Parkinson zijn specifiek de bèta- en thèta-golven belangrijk. Deze zijn respectievelijk geïmpliceerd met de bradykinesie (abnormale traagheid in bewegingen) en de tremor (Jenkinson & Brown, 2011; Helmich et al, 2011).
Bèta-golven en bradykinesie
De BG wordt beschouwd als een doorvoerluik van geselecteerde acties naar de corticale gebieden (van den Wildenberg, 2011). Het is echter ook mogelijk om de BG te beschouwen als een circuit in een netwerk van circuits die allemaal samenwerken door middel van „feedbackloops‟. In onderzoek naar bèta-golven zijn
opmerkelijke ontdekkingen gedaan. Zo zijn resonanties tussen de Motor Cortex (MC) en de BG in de frequenties uit de bètaband gecorreleerd met een toename van tonische contractieactiviteit, ten koste van vrijwillige bewegingen (McIntyre & Hahn, 2010). Dit kan ook gezien worden als de rigiditeit of bradykinesie die gezien wordt bij
parkinsonpatiënten. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van „go, no-go‟ taken waarbij de mate van bètaband-activiteit in de BG gecorreleerd werd met een uitvoering van de stop taak. Verder is gedocumenteerd dat de bètaband-activiteit toeneemt wanneer een individu leidt aan Parkinson (Jenkinson & Brown, 2011). Jenkinson en Brown leggen in hun paper uit dat
bètaband-activiteit in de BG bij parkinsonpatiënten 20% van de
variatie verklaart en niet als enige verantwoordelijk is voor de Afbeelding 2 (Jenkinson & Brown, 2011)
benzodiazepines, maar ontstaat er geen rigiditeit of vermindering van de vrijwillige bewegingsvrijheid.
Het lijkt erop dat er problemen ontstaan met het computeren van de input van de cortex zodra de BG mee gaan oscilleren in de bètafrequenties van de cortices (McIntyre & Hahn, 2010). Jenkinson en Brown stellen verder dat er een sterke correlatie is tussen de hoeveelheid dopamine en de hoogte van het bereik van bèta-golven, wat wijst op een globale afname van vrijwillige beweging. Alleen bij een „salient cue‟ kan er nog genoeg dopamine gerekruteerd worden om een beweging te genereren. De toediening van Levodopa zorgt voor het herstel van het fysiologische bereik, terwijl DBS de verminderde bèta-activiteit van de corticale gebieden herstelt en de BG-MC resonantie verstoort. Dit zorgt voor verlichting van de symptomen van Parkinson.
Ander onderzoek heeft gevonden dat alleen DBS met een hoge frequentie (>100Hz, meest effectief bij >130Hz) de resonantie in de verschillende gebieden verstoort (Moro, et al., 2002). Ook computationele studies laten zien dat alleen hoogfrequente stimulatie (HFS) DBS in staat is om de resonantie te verstoren, hoewel dit een emergent fenomeen blijft (Lee, et al., 2011).
Thèta-golven en de tremor
De tremor is, in tegenstelling tot de bradykinesie, niet afkomstig uit het falen van actieselectie in de BG: de tremor blijkt het gevolg te zijn (Helmich, et al., 2011) van sterke synchronisatie van thèta-golven in de Thalamic Nucleus Ventralis intermedius (Vim), de MC en het Cerebellum (CBLM). Hiervan heeft de resonantie tussen de MC en het CBLM de hoogste associatie met de productie van de tremorsignalen. Ook de sterkte van de koppeling tussen de GPi/GPe/striatum en de MC is gelinkt aan de hevigheid van de tremor - daarentegen is er geen link tussen de sterkte van de koppeling en bradykinesie (Helmich et al, 2011). DBS in de Vim leidt dan ook tot verbetering van de tremor maar niet van de bradykinesie
(Benabid, 2003). Het lijkt echter dat de fluctuerende activiteit in het MC-BG-CBLM circuit niet per se pathologisch is: thèta-golven worden bij gezonde individuen ook waargenomen zonder dat dit leidt tot een tremor (Helmich et al, 2011), en kan dus alleen in combinatie met andere informatie als symptomatisch gezien worden.
DBS is een bewezen therapie
Volgens een gerandomiseerd onderzoek met controlegroep werkt DBS veel beter dan de beste medicinale therapie (Weaver, et al., 2009). In dit onderzoek scoorde DBS 12.7 punten lager op de Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) voor DBS, een veel
sterker effect dan de slechts 1.3 punten lager scorende beste medicinale therapie (p < 0.001). Verder nam de hoeveelheid Levodopa die nodig was voor de DBS-patiënten af met
gemiddeld 296 mg en nam deze in de beste medicinale therapie juist toe met 15 mg (p < 0.001). Voor de kwaliteit van leven en cognitieve functies scoorde DBS ook het beste. Het probleem bij DBS ligt dan ook niet in de prestatie, maar in het feit dat er geopereerd moet worden: dit brengt grote risico‟s met zich mee, en daardoor is DBS nog steeds niet aan te raden als eerste oplossing.
Voordeel srDBS
De toename van DBS als behandelingsvorm voor de ziekte van Parkinson zorgt dat er meer afspraken gemaakt moeten worden met de neuroloog, omdat alleen een neuroloog de tests uit kan voeren die gedaan moeten worden om de stimulator af te stellen aan de hand van een UPDRS score. De veranderingen die aangebracht worden zijn vaak een bijstelling van het voltage of de frequentie van de pulsen - omdat echter niet bekend is welke instelling het beste zal werken duurt dit proces vaak lang, gemiddeld twee maanden (van den Wildenberg, 2011). Hoewel in moderne DBS systemen bepaalde begrensde afstellingsmogelijkheden aan de patiënt worden overgelaten, denken wij dat een zelflerend systeem hier beter in zal zijn dan een mens, wat het proces een stuk draaglijker kan maken. Door srDBS af te stellen op de bèta- en thèta-bandfrequenties kan het systeem gericht de symptomen bestrijden.
Risico van dynamische instellingen
Een belangrijk argument tegen de toepassing van srDBS is dat Parkinson niet een strikt motorische ziekte is en dat, hoewel een tijdelijke terugkeer van dyskinesie door een foute instelling van het systeem wellicht geen groot probleem is, eventuele cognitieve of emotionele veranderingen uiterst ongewenst zouden zijn. Daarom moet srDBS, zeker in de eerste stadia van de techniek alleen toegepast worden in de motorische loops die zich bevinden in de BG, wat alleen mogelijk is als de gebieden gescheiden zijn. Gelukkig ondersteunen Greenhouse et al. (2011) en Hamani et al. (2004) een scheiding tussen limbische, somatosensorische en motorische systemen in de STN.
Mogelijke wetenschappelijke ontdekkingen
Wanneer een srDBS systeem voor het eerst wordt toegepast zal snel duidelijk worden of het verminderen van thèta- en bèta-golven in de BG voldoende is om de rigiditeit en de tremor van patiënten te verhelpen, hoewel hiermee nog geen oorzaak-gevolgrelatie is vast te stellen tussen de resonantie en de symptomen. Het is mogelijk dat de srDBS „te goed‟ zal functioneren, waardoor de inhibitie van de bètabandfrequenties zo ver gaat dat er dyskinesie
optreedt. Dit zou een sterk bewijs vormen voor bètabandfrequenties als indicator van het functioneren van de initiatie van beweging en de selectie daarvan. Verder verwachten wij dat als andere frequentiepatronen effectiever blijken te zijn dan de regelmatige,
locatie-onafhankelijke 130pps pulsen die nu gangbaar zijn, het aantal mogelijke kandidaten voor DBS omhoog zal gaan. Patiënten waarbij HFS niet effectief is gebleken kunnen eventueel wel succes hebben met srDBS (hoewel het risico van een tweede operatie altijd een struikelblok zal vormen).
Goedkeuring van de behandeling & ethische kwesties Inleiding
DBS is een internationaal goedgekeurde behandelingsvorm waarbij een aantal ethische kwesties spelen. De enige producent van DBS apparaten die goedkeuring heeft van de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten is Medtronic. Zij kregen goedkeuring voor DBS ter behandeling van essentiële tremor (1997), Parkinson (2002), dystonie (2003) en obsessieve-compulsieve stoornis (2009) (Medtronic, 2010).
Voor goedkeuring van srDBS is vereist dat het een significante toevoeging geeft aan de bestaande behandelingsmethodes. Wij denken dat srDBS fundamenteel vernieuwend is door het zelfregulerende aspect en daarom een nuttige toevoeging is aan de bestaande
behandelingsvormen. Wel zal uit vooronderzoek en klinische testen moeten blijken dat srDBS voldoende effectief is en de risico‟s acceptabel zijn. De ethische kwesties omtrent DBS zullen ook spelen bij srDBS en deze een extra dimensie geven vanwege het zelfregulerende aspect.
DBS is niet intrinsiek onethisch. Algemeen geaccepteerde medisch ethische criteria voor autonomie, beneficence (welzijn vergroten van de patiënt) en non-maleficence (de patiënt geen schade berokkenen) staan een klinisch toepasbare hoog contextgedifferentieerde en gevalspecifieke aanpak toe waarin de ethische legitimiteit van de toepassing van DBS kan worden beoordeeld (Synofzik & Schlaepfer, 2008). De belangrijkste ethische kwesties omtrent DBS worden toegelicht met een bijbehorende uitweiding voor srDBS.
Patiëntenselectie
Het selectieproces van kandidaten voor DBS moet nauwkeurig worden uitgevoerd. Om de selectie ethisch te verantwoorden moet deze objectief zijn. Willekeurige selectie uit alle beschikbare kandidaten zou geen optimale resultaten geven - het moet een selectieproces zijn dat de beste kandidaten identificeert op basis van een aantal criteria. Op deze manier worden kandidaten geselecteerd die het grootste voordeel halen uit een DBS behandeling en fysiek, cognitief en emotioneel geschikt zijn om deel te nemen aan de behandeling en de
nazorg (Lang & Widner, 2002). De goede criteria vinden om de beste voorspellingen te kunnen doen is belangrijk voor de patiënten. Slecht geselecteerde patiënten kunnen mogelijk geen significant voordeel halen uit de operatie, terwijl er wel hoge kosten en risico‟s aan de behandeling verbonden zijn (Bell, Mathieu & Racine, 2009). De beste manier om patiënten te evalueren is door een multidisciplinair team van neurochirurgen, neurologen,
neuropsychologen, psychiaters en praktijkondersteuners (Kubu & Ford, 2007); de meeste implantatiecentra gebruiken de criteria opgesteld door het CAPSIT-PD (Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson‟s disease) comité (Albanese & Romito, 2011). Deze criteria elimineren al veel parkinsonpatiënten: een studie liet zien dat van 641 patiënten slechts 1.6% potentiële kandidaten voor DBS waren (Morgante, et al., 2007).
Andere factoren om rekening mee te houden zijn de familieomstandigheden, toewijding en verwachtingen van de kandidaat (Bell, et al., 2009). Voor srDBS kan dit allemaal worden overgenomen, maar is het van belang om rekening te houden met de mogelijkheid dat de situatie van de patiënt sterker kan variëren door de tijd heen. Bij DBS wordt het apparaat door de arts gekalibreerd en zal de situatie van de patiënt daarna
veranderen naarmate de ziekte vordert, waardoor de arts regelmatig moet herkalibreren. Bij srDBS verandert ook de stimulatie door de tijd heen en dat leidt mogelijk tot frequentere of sterkere variatie in de situatie van de patiënt. Er wordt meer van de patiënt gevraagd: hij/zij moet zichzelf goed in de gaten kunnen houden; een strengere evaluatie op cognitieve en psychiatrische beperkingen is nodig om de geschikte kandidaten te selecteren. Een
neuropsychologisch onderzoek is daarvoor geschikt (Saint-Cyr & Trepanier, 2000): dit kan kandidaten uitsluiten en maakt het mogelijk om voor geschikte kandidaten een individueel nazorgplan te maken.
Instemmingsverklaring
Met een instemmingsverklaring geeft de patiënt toestemming voor een behandeling, gebaseerd op de risico‟s en baten van die behandeling. Om ethisch verantwoord de
behandeling te kunnen uitvoeren moet de patiënt een goed begrip hebben van de behandeling en zijn eigen situatie. Alle gevolgen van de operatie, de mogelijke complicaties met het apparaat en wat deze betekenen moeten bij de patiënt bekend zijn. Voor DBS ter behandeling van Parkinson is dit niet zo gemakkelijk omdat de ziekte zelf de cognitieve functie en de stemming van patiënt kan beïnvloeden (Kim, 2004). DBS is een zware ingreep met serieuze risico‟s, waardoor een gevoeglijke instemmingsverklaring extra belangrijk is; lichte
permanente neurologische restverschijnselen (Grill, 2005). De patiënt moet van te voren weten waarom hij/zij gaat stoppen met de gebruikelijke medicatie, wat de stereotactische apparatuur doet en hoe het intracranieel doelwit wordt gelokaliseerd (Rezai et al, 2006). De patiënt is tijdens de operatie bij bewustzijn en moet daarom goed worden geïnstrueerd over wat van hem wordt verwacht gedurende de operatie. De risico‟s van de ingreep zoals paralyse, hersenbloeding en postoperatieve complicaties zoals infecties of hardware problemen met het DBS apparaat moeten bekend zijn bij de patiënt (Rezai et al, 2006).
Daarnaast moeten langetermijngevolgen zoals (wanneer van toepassing)
batterijvervanging bekend zijn. Veel onderdelen van een DBS behandeling vereisen de inzet van niet alleen de zorgverlener en patiënt maar ook de naaste omgeving van de patiënt. Familie en vrienden die helpen moeten ook ondersteund worden, door informatievoorziening en toegang tot raadgeving, waarbij tegenwoordig ook moet worden gewezen op de manier waarop informatie over DBS in de media en op internet staat en hoe dit moet worden
geïnterpreteerd (Racine, van der Loos en Illes, 2007; Racine et al, 2007). Voor srDBS zal de informatievoorziening moeten worden uitgebreid met de werking van het adaptieve systeem en de gevolgen daarvan. De controle van de zorgverlener en de naaste omgeving van de situatie van de patiënt moet intensiever zijn vanwege de eerder genoemde mogelijke gevolgen van het zelfregulerende aspect.
Geld
Gezondheidszorg kost veel geld en wordt onder andere door vergrijzing een steeds groter probleem in veel Westerse landen. Als een behandelingsvorm simpelweg te veel kost dan zal het de patiënten niet helpen. Het geld kan dan beter in onderzoek naar andere of bestaande behandelingsvormen worden gestoken. Een DBS behandeling kost in eerste instantie veel geld, maar vermindert de langetermijnkosten omdat na de ingreep de kosten structureel lager zijn dan ervoor. Hierdoor kan veel geld bespaard worden. Onderzoek laat zien dat de kosten van de ingreep bij een groep patiënten na gemiddeld 2.2 jaar zijn
teruggewonnen (Meissner et al, 2005). Wat de kosten voor srDBS in de praktijk zouden zijn is voor ons speculatie. De operatie zal niet veranderen, maar de nazorg en frequentie van artsbezoeken na de operatie zal variëren. We verwachten niet dat het verschil in kosten groot genoeg zal zijn dat de kosten op lange termijn niet meer terug worden gewonnen - in
tegendeel, als het systeem functioneert zoals verwacht dan zouden de nazorgkosten lager moeten liggen.
Patiëntenautonomie
De rechten van de patiënt om zelf beslissingen te maken over zijn behandeling is zijn autonomie. De patiënt is echter bijna altijd een leek op het gebied van zijn behandeling en zal dus afhankelijk zijn van de expertise en het advies van zijn zorgverlener. Deze twee moeten in balans zijn, waarbij de arts wel een adviserende en educatieve functie verzorgt maar geen beslissende. Bij DBS is het mogelijk om de instellingen van de stimulatie te regelen met behulp van een afstandsbediening. De patiënt kan de stimulator aan of uit zetten. In een sommige gevallen kan de patiënt ook het voltage wijzigen binnen bepaalde waardes die de arts heeft ingesteld (Medtronic, 2010). Een dergelijke regeling is ook goed te implementeren bij srDBS.
Bij srDBS worden de bèta- en thèta-activiteit in de hersens gemeten voor feedback aan het implantaat. Het is mogelijk dat negatieve bijeffecten gepaard gaan met succesvolle
onderdrukking van bijvoorbeeld de tremor, het is daarom belangrijk om ook de patiënt feedback te laten geven aan de stimulator. Problematisch is echter dat sommige bijeffecten zoals depressie of hallucinaties ervoor zorgen dat de patiënt minder in staat is om zelf keuzes te maken en feedback te geven. Damiaan Denys (2011): “Is een gestimuleerd persoon nog verantwoordelijk voor zijn of haar gedrag? Kan een persoon überhaupt nog autonoom zijn en zelfstandig denken?” Daarom moet het onmogelijk zijn om het voltage boven een bepaalde waarde in te stellen en is het aan te raden om alle wijzigingen die gedaan worden ook te registreren zodat er kan worden gecontroleerd wat de patiënt doet.
Onzekerheid, identiteit & persoonlijkheid
Het stimuleren van de hersens kan allerlei gevolgen hebben, niemand snapt exact hoe het werkt. Langetermijngevolgen zijn onduidelijk, mede door de moeilijkheid om deze te meten omdat Parkinson gepaard kan gaan met cognitieve achteruitgang of psychiatrische comorbiditeit waardoor het onduidelijk wordt wat de oorzaak is (Bell, et al., 2009). Inconsistente studies over het voorkomen van cognitieve, psychiatrische of
gedragscomplicaties maken een adequate risicoanalyse moeilijk. Wat wel duidelijk is, is dat depressie een onverwacht veel voorkomend bijeffect is. Studies rapporteren wel verschillende cijfers; 3% (Castelli, et al., 2006), 8% (Temel, et al., 2006) en zelfs 18% (Tir, et al., 2007). Het is opvallend dat depressie een bijeffect is wanneer de patiënten er fysiek op vooruitgaan, net als dat het zelfmoordpercentage van DBS patiënten hoger is dan verwacht (Soulas, et al., 2008).
DBS kan meer doen dan enkel ongewenste symptomen tegengaan. Als patiënten zich door DBS plotseling anders gaan voelen, kan dit voor hen vragen oproepen over hun
identiteit. Onderzoek laat zien dat patiënten onafhankelijker worden door hun verbeterde motorische functie (Krack, et al., 2003) maar ook dat er problemen ontstaan met partners, familie en hun werk (Agid, et al., 2006; Schüpbach, et al., 2006). Schüpbach et al. hield diepte-interviews met een aantal patiënten en concludeerde dat er drie gebieden waren waarbij patiënten moeite hadden met sociale adaptatie na de operatie; de perceptie van henzelf en hun lichaam, de partner en het werk. “A distressed mind in a repaired body” (Schüpbach, et al., 2006) of paradoxaal “the doctor‟s happy, the patient less so” (Agid, et al., 2006).
Er is verder weinig aandacht in de literatuur voor de gevolgen van de notie dat iemands identiteit of persoonlijkheid kan veranderen en wat dit betekent voor de ethische verantwoording van het gebruik van de behandeling. Dezelfde onzekerheden en mogelijke identiteitscrises spelen bij het eventuele gebruik van srDBS. Zoals in het psychobiologische deel is beschreven is het mogelijk dat resultaten van srDBS extra informatie levert over de werking van de hersenen en stimulatie van de hersenen, dit zou onzekerheden kunnen
verminderen. Aan de andere kant kan het adaptieve aspect van srDBS tot extra onzekerheden leiden over de situatie van de patiënt. Vooronderzoek en klinische testen moeten aangeven of het ethisch verantwoord is om, met dergelijke onzekerheden en mogelijke gevolgen voor iemands identiteit, de behandeling uit te voeren.
Het Ontwerp
In de voorgaande delen hebben we de werking van traditionele DBS op Parkinson besproken en aandacht besteed aan de sociale en ethische context van DBS. Samen bieden deze besprekingen een aantal inzichten in de eigenschappen die een DBS implantaat moet bezitten, en geven zij richting aan het ontwikkelen van een verfijning van bestaande systemen. Toch blijft hiermee nog een hoop onbepaald en moeten in het ontwerpen van srDBS nog een aantal belangrijke keuzes gemaakt worden, zowel aan de fysieke (hardware) als aan de virtuele (software) kant.
De bedoeling van dit deel is niet om een volledig uitgewerkt ontwerp te presenteren – daarvoor zou een ontwikkelingsproces nodig zijn dat zowel qua tijd als geld buiten het bereik van dit onderzoek ligt. In plaats daarvan bespreken wij een aantal voorwaarden waaraan zowel de hardware als de software zullen moeten voldoen om de voorgestelde techniek praktisch haalbaar te maken, en stellen een aantal algoritmen voor die het implantaat zou kunnen gebruiken om effectief te werken.
Software
Uit de bovenstaande uitleg over de werking van traditionele DBS blijkt dat onze inschatting van de effectiviteit van srDBS getemperd moet worden met voorzichtigheid. Het doel van het systeem is duidelijk: het doorbreken van resonantie tussen de STN en
omliggende structuren met zo min mogelijk bijwerkingen. Echter is niet duidelijk of de manier waarop traditionele DBS dit bewerkstelligt – met hoge-frequentie, regelmatige pulsen – de enige effectieve manier is. Zo beschrijven Bakkum et al. (2008) een in vitro getest algoritme om een neuraal netwerk met gebruik van feedback een vooraf bepaald vuringspatroon te leren om zo een taak uit te voeren.
Met srDBS beogen wij een soortgelijk systeem. Waar normale DBS een ruwe verstoring vormt van de activiteit in het omliggende weefsel, trachten wij met srDBS een subtielere sturing uit te oefenen om zo de ontwikkeling van ongewenste resonantie te
onderdrukken. Omdat het op dit moment echter niet mogelijk is om met zekerheid te zeggen dat dit effectief zal zijn, stellen wij een systeem voor dat gebruik maakt van de relatieve complexiteit van srDBS om ook twee andere, minder experimentele 'modi' aan te bieden.
Ten eerste moet het systeem in staat zijn om een normaal DBS implantaat te
simuleren. Vanuit het perspectief van de software is dit eenvoudig, gezien het een regelmatig, locatie-onafhankelijk pulseren betreft waar door de eisen van srDBS iedere combinatie mogelijk moet zijn. De tweede modus is interessanter en deelt veel functionaliteit met srDBS: hoewel de contactpunten nog steeds regelmatig pulsen, wordt de intensiteit van pulsen in ieder contactpunt afgesteld door gebruik te maken van metingen van hersenactiviteit in the theta- en betabanden, om zo de meest effectieve verdeling te vinden – en de totale intensiteit te minimaliseren.
De derde modus, srDBS, werkt met gelocaliseerde sequenties van pulsen, onderbroken door een optionele periode van willekeurige achtergrondstimulatie. Zoals beschreven in Bakkum et al. (2008) is dat laatste wellicht niet nodig in de aanwezigheid van constante neurale activiteit, zoals te verwachten is in een in vivo neuraal netwerk. De
sequenties van pulsen worden gekozen door een zelflerend algoritme dat gebruikt maakt van een 'score' als input, een aggregaat van de mate van synchroniciteit in de beta- en
thetabanden.
Zoals in Bakkum et al. begint het algoritme door het effect van ieder contactpunt op het systeem te meten, waarvoor wij gebruik kunnen maken van de tweede modus om het gewenste 'gewicht' van ieder contactpunt te bepalen. Contactpunten met een gewicht dat te laag is worden buiten de sequenties gehouden om de complexiteit van de berekeningen te verminderen. Omdat echter ook indirecte effecten belangrijk kunnen zijn wordt één van de
buitengesloten contactpunten willekeurig gekozen om bij te dragen aan de sequenties, waarna de score van sequenties waaraan dit contactpunt deelneemt bepaalt of het een deel wordt van de hoofdgroep. Op dezelfde wijze worden contactpunten die geassocieerd zijn met lage scores (hoge maten van resonantie) op termijn vervangen.
Omdat het aantal mogelijke sequenties zeer groot is, begint het zelflerende algoritme met een grote mate van willekeur. Om de meest effectieve sequenties te vinden stellen Bakkum et al. een eenvoudig algoritme voor gebaseerd op een vaste groep willekeurig gekozen sequenties, dat afhankelijk van de invoer de keuze van bepaalde sequenties waarschijnlijker maakt terwijl andere sequenties op termijn minder waarschijnlijk gekozen worden. Deze selectie vooraf willen wij echter vermijden, en stellen een genetisch algoritme voor.
Een voordeel van genetische algoritmes is dat zelfs bij een groot aantal mogelijkheden toch een selectie plaatsvindt gebaseerd op hercombinatie van de meest succesvolle 'kinderen'. Een nadeel ten opzichte van de methode van Bakkum is dat al deze kinderen getest moeten worden voordat een nieuwe generatie gegenereerd kan worden. Hierdoor is een relatief lange trainingstijd nodig – maar de kans is aanzienlijk groter dat de beste sequenties op termijn gevonden worden (althans bij een „messy Genetic Algorithm‟, zie Goldberg, Deb & Korb, 1989), en de kwaliteit van de populatie als geheel wordt gemiddeld steeds hoger.
Om de invoer voor het algoritme te bepalen moet de hersenactiviteit in de STN geanalyseerd worden met een transformatie naar het frequentiedomein. Hiervoor kan zowel een discrete fourier- als een discrete wavelet-transformatie worden toegepast. Volgens Le Van Quyen et al. (2001) is er weinig verschil in de kwaliteit van de twee methoden voor het meten van synchroniciteit, dus ligt het voor de hand om de minst computationeel intensieve methode te gebruiken. Deze analyses, over kleine reeksen meetwaarden, moeten in realtime plaatsvinden om de score te blijven verversen.
Een laatste punt dat hierbij genoemd verdient te worden is dat niet a priori duidelijk is wat een gewenst niveau van resonantie is. Hoewel eventueel een referentieniveau gevonden kan worden in de activiteit van gezonde Subthalamische Nucleï hoeft dit geen goede indicator te zijn voor individuele patiënten. Daarom stellen wij voor om het gewenste niveau van bèta- en thètabandresonantie instelbaar te maken en deze waarden niet zozeer als grenswaarden, dan wel als streefwaarden te gebruiken.
Hardware
Om dit alles mogelijk te maken is een relatief krachtige processor nodig en een circuit dat een significant aantal contactpunten individueel kan stimuleren. Hoewel zonder simulatie moeilijk vooraf te zeggen is hoeveel operaties per seconde minimaal nodig zijn om de
benodigde berekeningen uit te voeren, moet wel rekening gehouden worden met
stroomverbruik en warmteproductie. Om deze redenen stellen wij het gebruik van een ARM processor voor, zoals veel toegepast wordt in mobiele telefoons. Deze architectuur wordt getypeerd door een laag stroomverbruik, hoewel het gebrek aan complexiteit sommige rekenkundige operaties kostbaar maakt.
Omdat het stroomverbruik ongetwijfeld nog steeds hoger zal liggen dan huidige DBS systemen is een draadloos oplaadsysteem een vereiste. Een voorbeeld van een dergelijk systeem kan worden gevonden in Hirata et al. (2011). Daarnaast moet ook gecommuniceerd kunnen worden met een afstandsbediening die dicht bij de borst wordt gehouden. Deze afstandsbediening moet het implantaat aan en uit kunnen zetten, tussen de verschillende modi kunnen wisselen en de drempelwaarden voor beta- en thetaband synchroniciteit kunnen verhogen en verlagen. Daarnaast moeten voor de DBS simulatie-modus de standaard instellingen beschikbaar zijn, en kan feedback van de patiënt gebruikt worden om locale minima te verlaten of bepaalde sequenties te vermijden.
Het ontwerp van huidige elektroden is relatief simpel: een naald, iets meer dan een millimeter dik met een stompe kop, en vlak daarboven een cilindrische band die het contactoppervlak vormt voor het afgeven van de pulsen (zie o.a. Medtronic's DBS Lead Model 3389, hoewel deze vier van de genoemde cilinders onder elkaar bevat). Met betrekking tot ons ontwerp zijn hier een aantal opmerkingen over te maken. Ten eerste is de naald vrij dik, wat de omtrek van het contactoppervlak vergroot. Dit maakt ook de stompe kop mogelijk, een belangrijke eigenschap om bloedingen tijdens de operatie te voorkomen: bij dunnere naalden wordt het risico op een bloeding groter. Voor onze doeleinden moet het contactoppervlak echter onderverdeeld worden in verschillende, zoveel mogelijk onafhankelijke gebieden. Een ononderbroken band volstaat hier uiteraard niet: om de localisering van iedere puls te vergroten zijn een aantal kleine contactpunten nodig die ieder in contact staan met een ander deel van het omliggende
weefsel. Hoewel niet noodzakelijk iedere combinatie van tegelijk geactiveerde contactpunten hoeft te zijn toegestaan, waardoor enige multiplexing wellicht mogelijk is, zou dit wel de flexibiliteit vergroten. Wel moeten de elektroden in staat zijn om terug te vallen op een modus
waarin alle contactpunten tegelijk pulsen, zodat de implantaat als normale DBS kan functioneren.
In principe geldt dat meer contactpunten een fijnere besturing geven, maar er zijn een paar redenen om (zelfs als de technologie toereikend is) niet extreem veel contactpunten te gebruiken. Ten eerste verhoogt de parallelle aansturing van ieder contactpunt de complexiteit (het aantal lagen) van de printplaat van de computer waardoor zowel duurdere als minder robuuste productieprocessen gebruikt moeten worden. Ten tweede gaan zowel het aantal benodigde operaties per stap als de convergentietijd van het gebruikte algoritme omhoog naar mate het aantal parameters groeit. Gezien eerder werk op dit gebied (Bakkum, et al., 2008) lijkt 64 contactpunten, indien technologisch haalbaar, een goede middenweg.
Conclusie/Discussie
In dit onderzoek hebben wij verkend of het ontwikkelen van een nieuwe, adaptieve versie van diepe hersenstimulatie voor de bestrijding van parkinson de moeite waard is. We hebben gezien hoe de ziekte werkt, hoe traditionele DBS de symptomen onderdrukt, en hoe belangrijk een goede verstandhouding is tussen dokter en patiënt & patiënt en techniek. Onze eerste inschatting - dat srDBS vrijwel zeker tot een verbetering in de effectiviteit zou leiden - was wellicht te optimistisch: traditionele DBS blijkt effectief door de hoge frequentie van de pulsen, en het is maar helemaal de vraag of het zoeken naar een optimale sequentie pulsen even effectief zal zijn.
Daarnaast voegt de autonomie van de patiënt een dimensie toe die moeilijk te integreren is in een zelflerend systeem. De enige mogelijkheid van interactie is via een paar knoppen op een afstandsbediening, en hoe goed kan het algoritme deze informatie inpassen? Ten slotte vormen de eisen die srDBS stelt aan elektroden een technologisch struikelblok: bestaande elektroden komen niet in de buurt van het aantal contactpunten dat nodig is.
Toch zijn er ook positieve uitkomsten: bijna dezelfde algoritmes als die voor srDBS bruikbaar zijn kunnen ook gebruikt worden voor de conservatievere tweede modus. Deze modus heeft de potentie om de pulsen alleen daar te brengen waar ze het meest effectief zijn - en ongerelateerde structuren te ontlasten. Met uitzondering van de elektroden zou de
hardware ook geen probleem moeten zijn - zelfs een draadloze oplaadmogelijkheid is reeds gedemonstreerd. Ook is een zelfregelend systeem is niet a priori onethisch, zo lang de patiënt en de dokter een goed begrip hebben van de implicaties.
De tweede modus is veelbelovend - en als de technologische uitdagingen aan worden gegaan dan is een experiment met srDBS niet ondenkbaar, en medisch interessant. We hopen dan ook op vervolgonderzoek dat ons voorstel verder uitwerkt naar een werkend product.
Naast de werking, toepassing en ethische kwesties zijn er ook een aantal onbesproken maatschappelijke gevolgen die gepaard gaan met hersenstimulatie en algemeen de
ontwikkeling van technieken die eventueel gedrag kunnen aanpassen. Het concept van verantwoordelijkheid dat in onze samenleving een cruciale rol speelt, krijgt een nieuwe draai wanneer er sprake is van directe controle of beïnvloeding van iemands hersenen. Kunnen we mensen verantwoordelijk houden voor daden die zij begaan wanneer ze onder invloed zijn van dergelijke technieken? Ons rechtssysteem moet hier een duidelijk antwoord op vinden.
De mogelijke toepassingen van deze technieken zijn niet enkel medisch, ook het „verbeteren‟ van mensen of beïnvloeden van mensen voor non-medische doeleinden horen tot de mogelijkheden. Het is belangrijk dat hier rekening mee wordt gehouden bij verdere
ontwikellingen in wetenschap en techniek. Technologische vooruitgang brengt ook risico‟s met zich mee. De inmiddels overleden professor José Delgado die voornamelijk bekend was van zijn werk over het controleren van iemands gedrag en emoties met behulp van elektrische stimulatie van de hersenen zei ooit het volgende om de potentiële gevaren aan te duiden:
“The individual may think that the most important reality is his own existence, but this is only his personal point of view. Man does not have the right to develop his own mind. We must electronically control the brain. Someday armies and generals will be controlled by electric stimulation of the brain.” - José Delgado
Literatuurlijst
Agid, Y., Schüpbach, M., Gargiuolo, M., Mallet, L., Houeto, J. L., Behar, C., et al. (2006). Neurosurgery in Parkinson‟s disease: the doctor is happy, the patient less so? Journal of Neural Transmission, 70, 409-414.
Albanese, A. & Romito, L. (2011). Deep brain stimulation for parkinson‟s disease: where do we stand? Frontiers in Neurology, 2, 33.
Bakkum, D.J., Chao, Z.C., & Potter, S.M. (2008). Spatio-temporal electrical stimuli shape behavior of an embodied cortical network in a goal-directed learning task. Journal of Neural Engineering, 5(3), 310-323.
Bell, E., Mathieu, G., Racine, E. (2009). Preparing the ethical future of deep brain stimulation. Surgical Neurology, 72 (6), 577-586.
Benabid, A. L. (2003). Deep brain stimulation for Parkinson‟s disease. Current Opinion in Neurobiology, 13, 696–706.
Castelli, L., Perozzo, P., Zibetti, M., Crivelli, B., Morabito, U., Lanotte, M., et al. (2006). Chronic deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson‟s disease: effects on cognition, mood, anxiety and personality traits. European Neurology, 55 (3), 136-144.
Denys, D. (2011). Kansen en risico‟s van diepe hersenstimulatie. In de Jong, D. B., van Keulen, I., & Quast, J. (red.), van vergeetpil tot robotpak: Human enhancement voor een veilige en rechtvaardige samenleving? (pp. 46-49). Den Haag: Rathenau Instituut. Eusebio, A., Thevathasan, W., L Doyle Gaynor, A Pogosyan, E Bye, T Foltynie, et al.
(2010). Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in
parkinsonian patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry ,82, 569-573.
Goldberg, D., Deb, K., & Korb, B. (1989). Messy genetic algorithms: motivation, analysis, and first results. Complex Systems, 3, 493-530.
Greenhouse, I., Gould, S., Houser, M., Hicks, G., Gross, J. & Aron, A. R. (2011). Stimulation at dorsal and ventral electrode contacts targeted at the subthalamicnucleus has
different effects on motor and emotion functions in Parkinson‟s disease. Neuropsychologia, 49, 528–534.
Grill, W. M. (2005). Safety considerations for deep brain stimulation: review and analysis. Expert Review of Medical Devices, 2, 409-420.
Hamani, C., Saint-Cyr, J. A., Fraser, J., Kaplitt, M. & Lozano, A. M. (2004) The subthalamic nucleus in the context of movement disorders. Brain, 127, 4-20.
Helmich, R. C., Janssen, J. R., Oyen, W. J. G.,Bloem, B. R. & Toni, I. (2011). Pallidal Dysfunction Drives a Cerebellothalamic Circuit into Parkinson Tremor. American Neurological Association, 69, 269–281.
Hirata, M., Matshushita, K., Suzuki, T., Yoshida, T., Sato, F., Morris, S., Yanagisawa, T., Goto, T., Kawato, M., & Yoshimine, T. (2011). A fully-implantable wireless system for human brain-machine interfaces using brain surface electrodes: W-HERBS. IEICE TRANSACTIONS on Communications, E94-B(9), 2448-2453.
Jenkinson, N. & Brown, P. (2011). New insights into the relationship between dopamine, beta oscillations and motor function. Trends in Neurosciences, 34 (12), 611-618.
Kim, S. Y. H. (2004). Evidence-based ethics for neurology and psychiatry research. Neurotherapeutics, 1, 372-377.
Krack, P., Batir, A., Van Blercom, N., Chabardes, S., Fraix, V., Ardouin, C., et al. (2003). Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson‟s disease. New England Journal of Medicine, 349, 1925-1934.
Kubu, C. S. & Ford, P. J. (2007). Ethics in the clinical application of neural implants. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics, 16, 317-321.
Land, A. E & Widner, H. (2002). Deep brain stimulation for Parkinson‟s disease: patient selection and evaluation. Movement Disorders, 17 (3), S96-101.
Lee, K.H., Hitti, F.L., Chang, S.Y., Lee, D.C., Roberts, D.W., McIntyre, C.C., & Leiter, J.C. (2011). High frequency stimulation abolishes thalamic network oscillations: an
electrophysiological and computational analysis. Journal of Neural Engineering, 8(4), 046001.
Le Van Quyen, M., Foucher, J., Lachaux, J-P., Rodriguez, E., Lutz, A., Martinerie, J., & Varela, F.J. (2001). Comparison of Hilbert transform and wavelet methods for the analysis of neuronal synchrony. Journal of Neuroscience Methods, 111(2), 83-98. McIntyre, C. C. & Hahn, P.J. (2010). Network perspectives on the mechanisms of deep brain
stimulation. Neurobiology of Disease, 38, 329–337.
Meissner, W., Schreiter, D., Volkmann, J., Trottenberg, T., Schneider, G. H., Sturm, V., et al. (2005). Deep brain stimulation in late stage Parkinson‟s disease: a retrospective cost analysis in Germany. Journal of Neurology, 252, 218-223.
Montgomery, E. B. (2008). Subthalamic nucleus neuronal activity in Parkinson‟s disease and epilepsy subjects. Parkinsonism & Related Disorders, 14 (2), 120-125.
Montgomery, E.B. & Gale, J. T. (2008). Mechanisms of action of deep brain stimulation (DBS). Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 32 (3), 388-407.
Morgante, L., Morgante, F., Moro, E., Epifanio A., Girlanda, P., Ragonese, P., et al. (2007). How many parkinsonian patients are suitable candidates for deep brain stimulation of subthalamic nucleus? Results of a questionnaire. Parkinsonism & Related Disorders, 13, 528-531.
Moro, E., Esselink, R. J., Xie, J., Hommel, M., Benadid, A. L. & Pollak, P. (2002). The impact on Parkinson‟s disease of electrical parameter settings in STN stimulation. Neurology, 59 (5), 706-713.
Racine, E., Gareau, I., Doucet, M., Laudy, D., Jobin, G. & Schraedley-Desmond, P. (2006). Hyped biomedical science or uncritical reporting? Press coverage of genomics (1992-2001) in Quebec. Social Science & Medicine, 62, 1278-1290.
Racine, E., Van der Loos, H. Z. A., Illes, J. (2007). Internet marketing of neuroproducts: new practices and healthcare policy challenges. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics, 16, 181-194.
Rezai, A. R., Kopell, B. H., Gross, R. E., Vitek, J. L., Sharan, A. D., Limousin, P., et al. (2006). Deep brain stimulation for Parkinson‟s disease: surgical issues. Movement Disorders, 21 (14), S197-218.
Saint-Cyr, J. A. & Trepanier, L. L. (2000). Neuropsychologic assessment of patients for movement disorder surgery. Movement Disorders, 15, 771-783.
Schüpbach, M., Gargiulo, M., Welter, M. L., Mallet, L., Béhar, C., Houeto J. L., et al. (2006). Neurosurgery in Parkinson disease: a distressed mind in a repaired body? Neurology, 66, 1811-1816.
Schwalb, J. M. & Hamani, C. (2008). The history and future of deep brain stimulation. Neurotherapeutics, 5, 3-13.
Soulas, T., Gurruchaga, J. M., Palfi, S., Cesaro, P., Nguyen, J. P. & Fenelon, G. (2008). Attempted and completed suicides after subthalamic nucleus stimulation for Parkinson‟s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 79, 952-954. Synofzik, M. & Schlaepfer, T.E. (2008). Stimulating personality: Ethical criteria for deep
brain stimulation in psychiatric patients and for enhancement purposes. Journal of Biotechnology, 3, 1-10.
Temel, Y., Kessels, A., Tan, S., Topdaq, A., Boon P. & Visser-Vandewalle, V. (2006). Behavioural changes after bilateral subthalamic stimulation in advanced Parkinson disease: a systematic review. Parkinsonism & Related Disorders, 12, 265-272. Tir, M., Devos, D., Blond, S., Touzet, G., Reyns, N., Duhamel, A., et al. (2007). Exhaustive,
one-year follow-up of subthalamic nucleus deep brain stimulation in a large, single-center cohort of parkinsonian patients. Neurosurgery, 61, 297-305.
Weaver, F. M., Follett, K., Stern, M., Hur, K., Harris, C., William, et al. (2009). Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease: A Randomized Controlled Trial. The Journal of the American Medical Association, 301, 1:63-73.
Alternatieve bronnen
Delgado, J. (1974). Mind Control. Yale University Medical School Congressional Record, 26(118). Retrieved from http://wireheading.com/jose-delgado.html
Interview met Wery van den Wildenberg op 7 november 2011.
Medtronic (2011). Rapport: Medtronic DBS, Celebrate Daily Victories. Link: http://www.marcoonofrj.it/site/download/neuro.pdf
