Geometrical variability of esophageal tumors and its implications for accurate radiation therapy - Samenvatting

(1)

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

Geometrical variability of esophageal tumors and its implications for accurate

radiation therapy

Jin, P.

Publication date

2019

Document Version

Other version

License

Other

Link to publication

Citation for published version (APA):

Jin, P. (2019). Geometrical variability of esophageal tumors and its implications for accurate

radiation therapy.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

(2)

527155-L-bw-Jin 527155-L-bw-Jin 527155-L-bw-Jin 527155-L-bw-Jin Processed on: 18-12-2018 Processed on: 18-12-2018 Processed on: 18-12-2018

Processed on: 18-12-2018 PDF page: 201PDF page: 201PDF page: 201PDF page: 201

Slokdarmkanker is wereldwijd de achtste meest voorkomende vorm van kanker. De incidentie van slokdarmkanker neemt snel toe, met name van het type adenocarcinoom. Hoewel chirurgie de primaire behandelingsmodaliteit is, is er door het gebruik van preoperatieve chemoradiothera-pie (CRT) een verbeterde overlevingskans aangetoond in vergelijking met chirurgie alleen. Voor inoperabele patiënten of niet-resectabel slokdarmkanker wordt ook CRT met curatieve intentie toegepast. Een belangrijke zorg bij de radiotherapeutische behandeling (RT) van slokdarmkanker is de geometrische onzekerheid van het klinische doelgebied (clinical target volume, CTV) tij-dens de bestraling. Daarom is het essentieel om een marge aan te brengen om het CTV, die com-penseert voor intekenvariaties, orgaanbewegingen en dagelijkse instelvariaties. Dit noemen we het planningsdoelgebied (planning target volume, PTV). De vooruitgangen in de beeldvormings-, en dosisafgifte technieken maken het mogelijk om de dosis beter te conformeren aan het doelge-bied met minder dosis in de omliggende gezonde organen en weefsels (organs at risk, OARs). Het weke delen weefsel is echter beperkt zichtbaar in zowel de computertomografie (CT) die gebruikt wordt voor de planning (pCT) van de bestraling als de cone-beam computertomografie (CBCT) die gebruikt wordt voor dagelijkse positieverificatie voorafgaand aan de behandeling. Daardoor is de onzekerheid in het intekenen van het doelgebied groot en kan de variatie in tumorpositie tijdens de vier- of vijfweekse behandeling niet gemakkelijk worden bepaald; deze onzekerheden dragen bij aan de noodzaak om een grote marge aan te brengen om het CTV. Dagelijks beweegt de tumor met de ademhaling mee, dit belemmert ook het verbeteren van de nauwkeurigheid van dosisafgifte. Bovendien kan de aanwezigheid en variatie van lucht in de maag en darmen een ongewenste verandering van de dosisverdeling bij slokdarmkanker veroorzaken.

Op de afdeling Radiotherapie in ons ziekenhuis is sinds 2014 de implantatie van markers een standaardprocedure geworden voor slokdarmkankerpatiënten indien de tumorgrenzen op de CT onduidelijk zijn of als er een inconsistentie is in afmeting van de tumoromvang op de CT in vergeli-jking met de endoscopie. De markers worden onder geleide van endoscopie of endoscopische echografie aan craniale en caudale zijde van de tumor submucosaal aangebracht. De verwachting is dat het gebruik van deze markers de variatie bij het intekenen van het macroscopisch tumorgebied (gross tumor volume, GTV) in de pCT zal verminderen. Daarom werden in hoofdstuk 2 de inter-en intra-observer variatie van de GTV-intekinter-ening met inter-en zonder markers vergelekinter-en. De inter- inter-en

(3)

intra-observer variatie van het intekenen van het GTV in de pCT met markers waren significant kleiner dan die van het intekenen in de pCT zonder markers. De reducties van inter- en intra-observer variatie waren meer evident in de lengterichting dan in de radiale richting. Aangezien de variatie in de intekening doorgaans wordt beschouwd als een systematische fout in het marge-recept, kan het implanteren van markers aan de craniale en caudale grenzen van de primaire tumor de grootte van de benodigde marge duidelijk verminderen.

Naast de onzekerheid in de intekening, is de onzekerheid van dagelijkse variatie in de tumor-positie een andere hoofdbron van de systematische en random fouten. Omdat de botten vaak worden gebruikt als surrogaat voor het doelgebied tijdens de positieverificatie van de patiënt, is er nog steeds een residuele variatie van de tumorpositie ten opzichte van de botten. Met behulp van de markers en de 3D-CBCT, verworven ten behoeve van de positieverificatie voorafgaand aan de dagelijkse behandeling, werd deze residuele variatie in de tumorpositie ten opzichte van de bot-ten gekwantificeerd in hoofdstuk 3. Eerst werden de pCT en de CBCT beelden op rigide wijze geregistreerd op basis van de botten. Daarna werden de verschillen in positie van de markers in de CBCT ten opzichte van die in de pCT gemeten in de links-rechts (LR), craniaal-caudaal (CC) en anterior-posterior (AP) richtingen. De bevindingen voor de drie richtingen werden met elkaar vergeleken alsook werd er onderscheid gemaakt tussen vier regio’s: de proximale, middelste-, dis-tale slokdarm en de cardia (maagmond). De systematische en random fouten geassocieerd met de dagelijkse variatie in tumorpositie waren het meest uitgesproken in de CC-richting en het cardia gebied. Dit betekent dat indien de botten-gebaseerde registratie wordt gebruikt voor de positieverificatie van de tumor van slokdarmkankerpatiënten, de systematische en random fouten anisotroop en regio-specifiek in de marge meegenomen zouden moeten worden. Omdat verwacht werd dat de markers vergeleken met de botten een beter surrogaat zouden zijn voor het doelgebied, hebben we ook een rigide marker-gebaseerde registratie uitgevoerd om de variatie in tumorposi-tie ten opzichte van het surrogaat te minimaliseren. Echter ondervonden we veel problemen bij zowel automatische als handmatige marker-gebaseerde registraties vanwege de grote vervorming van de langwerpige tumor. Uit onze ervaring is de botten-gebaseerde registratie de meest betrouw-bare aanpak voor positieverificatie van de tumor in RT van slokdarmkanker. Verder kan de goede zichtbaarheid van markers in de 3D-CBCT worden gebruikt voor een visuele inspectie of de pri-maire tumor tijdens de dagelijkse behandeling door het PTV wordt omvat.

Naast de botten wordt de carina ook gebruikt als surrogaat voor positieverificatie van thoracale tumoren. In vergelijking met de botten, werd een kleinere variatie in tumorpositie ten opzichte van de carina verwacht, in het bijzonder voor tumoren die zich in de middenste slokdarm bevin-den, vanwege de nabijheid van de slokdarm. In hoofdstuk 4 werd de carina-gebaseerde posi-tieverificatie vergeleken met de botten-gebaseerde posiposi-tieverificatie in termen van de systema-tische en random fouten en resulterende marges. Met behulp van de markers en de 3D-CBCT, werd de dagelijkse variatie in tumorpositie ten opzichte van de carina gekwantificeerd. Alleen voor de markers gelegen in de distale slokdarm vonden we significant grotere systematische en

(4)

random fouten in de AP-richting voor de carina-gebaseerde registratie vergeleken met de botten-gebaseerde registratie. De kleine afname van de systematische fouten gevonden voor markers gele-gen in de middelste-slokdarm impliceerde dat de carina-gebaseerde registratie gunstig zou kun-nen zijn voor patiënten met een tumor in de middelste regio van de slokdarm. Slokdarmtumoren zijn echter zelden beperkt tot enkel de middelste regio van de slokdarm. Bovendien bevinden de meeste primaire slokdarmtumoren zich in de distale slokdarm en de cardia. Daarom lijkt er geen klinisch voordeel van het standaard gebruik van de carina-gebaseerde positieverificatie. Mo-menteel heeft de botten-gebaseerde registratie nog steeds de voorkeur voor de positieverificatie van de tumor tijdens de dagelijkse behandeling van de slokdarmkankerpatiënten.

De dagelijkse variatie van het luchtvolume in de maag en darmen is een andere bron van ge-ometrische onzekerheid. Omdat lucht een andere massadichtheid heeft dan zacht weefsel, kan de dosisverdeling veranderen als er tijdens de behandeling variatie is in de hoeveelheid lucht in het te bestralen gebied. Daarom werd het dosimetrisch effect van de gastro-intestinale lucht on-derzocht in hoofdstuk 5. Door de dagelijkse dosis te berekenen met behulp van retrospectief gesynthetiseerde dagelijkse CTs, werd de lineaire relatie tussen de luchtvolume veranderingen ten opzichte van het initiële volume gemeten in de pCT en het dosisverschil ten opzichte van de geplande dosis in het CTV gemodelleerd. Dit lineaire model kan worden gebruikt voor het inschatten van de onder- of overdosering in het geval van respectievelijk een verkleind of vergroot luchtvolume. Om de onderdosering in het doelgebied door een verkleind luchtvolume te vermin-deren, stelden we het overschrijven van de relatieve massadichtheid (RMD) van de lucht in de pCT voor (density override, DO). Om overdosering veroorzaakt door een vergroot luchtvolume te voorkomen, zou her-planning als oplossing kunnen dienen. Een plan-selectie strategie en een single-plan strategie werden voorgesteld en vergeleken met betrekking tot de geaccumuleerde do-sis. De plan-selectie strategie vereiste het vooraf maken van meerdere plannen gebaseerd op ver-schillende RMD waarden voor de DO en een dagelijkse controle van de verandering in luchtvol-ume; de single-plan strategie, daarentegen, vertrouwde op één plan met een bepaalde RMD waarde voor de DO. In onze patiëntengroep werd met de plan-selectie strategie een goede dekking van het doelgebied en minimale overdosering behaald in vergelijking met de single-plan strategie. De single-plan strategie met een RMD waarde van 0,5 en 1 voor de DO voorkwam effectief onder-dosering maar resulteerde in een ongewenste overonder-dosering bij sterk vergrote luchtvolumina. Bij het selecteren van de plan-selectie strategie of de single-plan strategie moet de afweging tussen de werkdruk en de klinische relevantie worden beoordeeld.

Afgezien van de dagelijkse variatie in tumorpositie, speelt de tumorbeweging tijdens de dageli-jkse behandeling, voornamelijk geïnduceerd door ademhaling, een belangrijke rol in de geometri-sche onzekerheden voor slokdarmkanker RT. Daarom kwantificeerden we deze tumorbeweging met behulp van 4D-CT en geïmplanteerde markers in hoofdstuk 6. Vergelijkbaar met de gemeten variatie in tumorpositie ten opzichte van de botten, was de amplitude van de tumorbeweging ook het meest uitgesproken in de CC-richting. Ook was de amplitude van de tumorbeweging groter in

(5)

de distale slokdarm en de cardia dan in de proximale en middelste-slokdarm. Bovendien varieerde de amplitude van de tumorbeweging tussen patiënten. Deze bevindingen suggereren dat indien een passieve aanpak voor het management van de beweging wordt gebruikt, anisotrope en regio-specifieke marges vereist zijn om voor de tumorbeweging te compenseren en dat deze marges voor elke patiënt individueel moeten worden bepaald. In het geval van een grote variatie in de dagelijkse ademhaling geïnduceerde tumorbeweging, zal de marge afgeleid van één 4D-CT niet voldoende zijn. Om deze variatie te onderzoeken, kunnen de markers en 4D-CBCT worden gebruikt om de dagelijkse ademhaling geïnduceerde tumorbeweging te kwantificeren. Echter is 4D-CBCT nog niet klinisch geïmplementeerd voor slokdarmkanker RT op onze afdeling. Als alternatief kunnen retrospectief 4D-CBCTs worden gereconstrueerd op basis van de beschikbare projectiebeelden waarmee de 3D-CBCT zijn geconstrueerd. Dientengevolge werden eerst in hoofdstuk 7 ver-schillende CBCT-acquisitie-instellingen met een 4D-reconstructie getest op de zichtbaarheid van markers en de nauwkeurigheid van de kwantificatie van beweging door gebruik te maken van een dynamisch fantoom met markers. Hoewel de marker zichtbaarheid, gekwantificeerd door de contrast-ruis verhouding, aanzienlijk varieerde tussen de geteste 4D-CBCT-scans, was de gemid-delde fout in de kwantificatie van de marker beweging kleiner dan 1,4 mm. Deze fout was vergeli-jkbaar met de fout in bewegingskwantificatie met behulp van 4D-CT. Hiermee hebben we aange-toond dat het haalbaar is om op basis van markers in retrospectief gereconstrueerde 4D-CBCTs de tumor beweging met een goede nauwkeurigheid te kwantificeren.

Om de dagelijkse ademhaling geïnduceerde tumorbeweging te onderzoeken, pasten we ver-volgens retrospectief gereconstrueerde 4D-CBCT toe om de marker beweging tijdens de vier- of vijfweekse behandeling van de patiënten te kwantificeren in hoofdstuk 8. Deze kwantificatie werd ook uitgevoerd in de drie richtingen en vier regio’s van de slokdarm. De gekwantificeerde ampli-tude van de tumorbeweging lag in lijn met de resultaten in hoofdstuk 6. Echter bleek de dagelijkse variatie in de amplitude en in de vorm van het traject van de tumorbeweging beperkt te zijn met een gemiddelde variatie van maximaal 1,4 mm. Bovendien waren de verschillen tussen de ampli-tudes van de tumorbeweging gemeten in de 4D-CT en die in de 4D-CBCT ook klein, met een gemiddeld absoluut verschil van maximaal 1,0 mm. Deze bevindingen suggereren dat de gekwan-tificeerde tumorbeweging met behulp van één 4D-CT een voldoende voorspelling zou kunnen zijn van de tumorbeweging gedurende de gehele behandeling.

Hoewel het gebruik van 4D-CT de voorkeur heeft om rekening te houden met de ademhal-ing geïnduceerde tumorbewegademhal-ing tijdens het maken van het bestralademhal-ingsplan, is het een punt van discussie hoe deze bewegingsonzekerheid in de marge moet worden meegenomen. Voor slok-darmkanker RT wordt meestal een uitgebreid doelgebied die de CTVs in alle ademhalingsfasen omvat (internal target volume, ITV) gebruikt. De middenpositie (MidP) strategie, het toepassen van een waarschijnlijkheid/populatie-gebaseerde marge op de middenpositie van alle ademhal-ingsfasen om rekening te houden met de tumorbeweging, kan mogelijk het PTV-volume ver-minderen en daardoor de dosis in de OARs verlagen. Daarom werd in hoofdstuk 9 de

(6)

strategie vergeleken met de ITV-strategie in termen van dosimetrische voordelen voor patiënten met slokdarmkanker. De MidP-CT werd gereconstrueerd met behulp van vervormbare beeldreg-istratie. Op basis van de gekwantificeerde onzekerheid in het intekenen, variatie in tumorpositie en patiënt-specifieke ademhaling geïnduceerde tumorbeweging, werden de anisotrope en regio-specifieke marges ontworpen. Vervolgens werd de geaccumuleerde 4D-dosis geassocieerd met de MidP- en ITV-strategieën vergeleken met betrekking tot de dekking van het doelgebied en de dosis in de OARs. Met nog steeds een goede dekking van het doelgebied, resulteerde de MidP-strategie in een vermindering van ongeveer 10% in de dosis in de OARs vergeleken met de ITV-strategie. Op basis van onze patiëntengroep, raden we daarom aan om de MidP-strategie te gebruiken met anisotrope en regio-specifieke marges voor een lagere dosis in de OARs in slokdarmkanker RT.

In hoofdstuk 10 worden andere klinisch beschikbare oplossingen om de geometrische onzek-erheden in RT voor slokdarmkanker te verminderen, bediscussieerd. Deze oplossingen zijn sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van een aantal technieken en faciliteiten in elke kliniek. Hoewel we in de vorige hoofdstukken marges hebben voorgesteld, zijn deze marges gebaseerd op tech-nieken en faciliteiten beschikbaar in onze kliniek. In de klinische praktijk van RT van slokdarmkan-ker raden we aan om marslokdarmkan-kers te gebruiken om het intekenen van het doelgebied en de dagelijkse inspectie van de positie van het doelgebied te vergemakkelijken. Wanneer botten-gebaseerde posi-tieverificatie van de tumor en de MidP-strategie worden toegepast, heeft het gebruik van anisotrope en regio-specifieke marges de voorkeur. Voor patiënten met aanzienlijke aanwezigheid van gastro-intestinale lucht is het gebruik van DO tijdens de planning een eenvoudige en degelijke aanpak om het lucht-geïnduceerd dosimetrisch effect te verminderen.

Vergeleken met CBCT-geleide fotonentherapie is magnetische resonantie (MR)-geleide RT superieur in beeldkwaliteit. De dosis afgifte van protonen heeft de potentie om gezond weefsel beter te sparen dan fotonen. Op dit moment zijn daarom MR-geleide RT en protonentherapie de meest veelbelovende modaliteiten in opkomst voor meer nauwkeurige RT voor slokdarmkanker.