Levertransplantatie is de enige effectieve behandeling voor eindstadium leverfalen.

Ondanks dat er al vele uitdagingen zijn overwonnen die hebben bijgedragen aan het succes van levertransplantatie, blijven nieuwe uitdagingen zich voordoen. Een van de grootste uitdagingen is de beperkte tijd die een donorlever kan overleven buiten het lichaam.

De eerste levertransplantatie werd in 1963 door Thomas Starzl en zijn team uitgevoerd, maar lang daarvoor werd er al onderzoek gedaan naar manieren om donororganen buiten het lichaam te bewaren. In 1850 werd machine perfusie voor het eerst beschreven door de Franse fysioloog Claude Bernard. Hij doorspoelde zijn levers destijds nog met kraanwater. In 1935 bouwden de Nobelprijswinnaar Alexis Carrel en de eerste trans-Atlantische vlieger Charles Lindbergh een perfusiemachine van glas. Met deze zogeheten Lindbergh-Carrel perfusiemachine zijn destijds meer dan 900 perfusie-experimenten uitgevoerd.

Van oorsprong werd machine perfusie van donororganen op kamertemperatuur uitgevoerd met volbloed. Onderzoekers speculeerden later dat een lagere perfusie-temperatuur mogelijk orgaanschade zou verminderen vanwege een lager metabolisme van het orgaan en minder zuurstofverbruik. Derhalve werden sinds 1960 verschillende perfusies uitgevoerd met gekoeld serum. Desalniettemin bleef machine perfusie van donor organen een complexe en kostbare techniek.

Statische koude preservatie op ijs (static cold storage, SCS) daarentegen, was een stuk eenvoudiger. In de donor worden de abdominale organen snel doorspoeld met een ijskoude vloeistof en daarna bewaard in een doos met ijs. Nieuwe, betere, preservatie-vloeistoffen werden ontwikkeld waarmee het donororgaan beter beschermd was en langer bewaard kon blijven.

Door de verbeterde samenstelling van preservatie-vloeistoffen en de simpele techniek van SCS, raakte machine perfusie uit het zicht. Daarnaast was het met machine perfusie nog niet gelukt de preservatietijd van donorlevers te verlengen in vergelijking met SCS.

Het wereldwijde tekort aan geschikte donororganen bracht, begin deze eeuw, machine perfusie opnieuw onder de aandacht. Om het tekort aan donororganen te verkleinen worden steeds meer organen van suboptimale kwaliteit gebruikt, zoals organen van donoren na het stoppen van de bloedsomloop (donation

12

after circulatory death, DCD). Nederland loopt wereldwijd voorop als het gaat om transplantatie van DCD levers. In Amerika komt momenteel circa 10% van de donorlevers van DCD donoren en in Nederland is dit al rond de 50%. Hoewel SCS tot goede uitkomsten leidt na levertransplantatie van organen van goede kwaliteit, is de schade tijdens preservatie te fors voor organen van suboptimale kwaliteit, zoals DCD levers. Zo worden er meer postoperatieve complicaties gezien, zoals vroege dysfunctie van het orgaan en ischemische cholangiopathie. Experimentele studies naar ex situ lever machine perfusie lieten veelbelovende resultaten zien met verminderde ischemie-reperfusie schade en betere uitkomsten na transplantatie, met name in organen van suboptimale kwaliteit.

Er bestaan verschillende vormen van machine perfusie, welke grotendeels kunnen worden ingedeeld naar de temperatuur die wordt gebruikt. Normotherme machine perfusie wordt uitgevoerd op 35-37 graden en bootst daarmee de situatie in het lichaam na. Dit stelt ons in staat om de hepatobiliare functie van suboptimale, hoog-risico, organen te testen voorafgaande aan een levertransplantatie. Levers die in eerste instantie ongeschikt worden geacht voor transplantatie worden zo getest tijdens machine perfusie en – als aan verscheidene functie-criteria wordt voldaan – alsnog geaccepteerd voor transplantatie. Hypotherme geoxygeneerde machine perfusie (hypothemic oxygenated machine perfusion, HOPE) wordt uitgevoerd op 4-12 graden, waarmee het orgaan hypometabool is en wordt voorzien van zuurstof.

Oxygenatie van cellen in kou zorgt ervoor dat omgekeerde elektronen overdracht tussen complex II en I in de mitochondriën wordt voorkomen. Dit voorkomt de ophoping van succinaat in de kou en de productie van zuurstofradicalen na reperfusie. Voorwaarts metabolisme in de mitochondriën zorgt tevens voor de aanmaak van ATP. Slechts 2 uur HOPE is voldoende om de mitochondriën weer volledig op te laden met ATP. Reperfusie van levers die HOPE hebben ondergaan gaat gepaard met minder mitochondriële schade, minder vorming van zuurstofradicalen en ook minder inflammatie.

De resultaten van de eerste gerandomiseerde trial die HOPE met SCS vergelijkt laat een significante vermindering zien van symptomatische galwegcomplicaties, post-reperfusie syndroom en vertraagde leverfunctie na machine perfusie. De resultaten van een andere gerandomiseerde trial laten zien dat HOPE bij hoog-risico organen het hoog-risico op postoperatieve complicaties significant verminderd ten opzichte van SCS.

Ondanks dat HOPE effectief is in het beschermen van donorlevers tegen ischemie-reperfusie schade, is het nog niet duidelijk of HOPE ook de preservatietijd van donorlevers kan verlengen. Het doel van dit proefschrift was daarom om te onderzoeken om HOPE gebruikt kan worden om de preservatietijd van donorlevers te verlengen. In het eerste deel van dit proefschrift worden de grenzen van SCS preservatie verkend en beschreven. In het tweede deel van dit proefschrift wordt verlengde preservatie middels HOPE onderzocht.

Hieronder volgt een samenvatting van dit proefschrift.

In hoofdstuk 1 wordt het onderwerp van dit proefschrift ingeleid middels een algemene introductie.

In hoofdstuk 2 hebben we onderzocht in welke mate een orgaan van een donor met diabetes mellitus (DM) vatbaarder is voor de effecten van verlengde (≥8 uur) koude ischemietijd (KIT). Met data van de Scientific Registry of Transplant Recipients van 2002-2015, werden in totaal 58.226 ontvangers van donorlevers geanalyseerd. Van dit cohort, ontvingen 6.478 (11.1%) patiënten een lever van een donor met DM. Donor DM en een verlengde KIT waren elk afzonderlijk geassocieerd met een verhoogd risico op orgaanfalen (hazard ratio [HR] 1.19; 95% confidentie interval [CI] 1.06-1.35 en HR 1.42 [95% CI 1.32-1.53, respectievelijk]. Echter, de combinatie van donor DM en verlengde KIT was geassocieerd met een hoger risico op orgaanfalen dan beide factoren afzonderlijk (HR 1.79, 95% CI 1.55-2.06) met een synergie index van 1.30.

Uit deze resultaten blijkt dat levers van met DM vatbaarder zijn voor de nadelige effecten van verlengde KIT dan levers van donoren zonder DM.

In hoofdstuk 3 hebben we een risicomodel ontwikkelt voor de overleving na lever retransplantatie (reLT) op basis van data van de European Liver Transplantation Registry. Tussen 2006-2018 werden 85.067 levertransplantaties geregistreerd, waarvan 5.581 reLTs (6.6%). Na uni- en multivariabele analyse werden zeven voorspellers voor orgaanfalen geïdentificeerd: leeftijd van de ontvanger, model voor eindstadium leverfalen (MELD) score, indicatie voor reLT, opname van de ontvanger in het ziekenhuis, de tijd tussen de primaire levertransplantatie en reLT, leeftijd van de donor en KIT. Een simpele risicoscore van 0-10 punten werd ontwikkeld. Laag-risico (0-3 punten), gemiddeld-risico (4-5 punten) en hoog-risico (6-10 punten) categorieën werden geïdentificeerd met een significant verschillende 5-jaars overleving van 56.9% (95%CI 52.8%–60.7%), 46.3% (95%CI 41.1%–

12

51.4%), and 32.1% (95%CI 23.5%–41.0%), respectievelijk (P<0.001). De reLT risicoscore biedt prognostische informatie en kan worden gebruikt bij de besluitvorming rondom welk donororgaan voor welke ontvanger te accepteren.

Het tweede deel van dit proefschrift bevat hoofdstukken die de mogelijkheden en voordelen van hypotherme machine perfusie beschrijven.

Hoofdstuk 4 bevat een review van preklinische en klinische machine perfusie studies. Na uitgebreid preklinisch onderzoek, werd in 2010 de eerste niet-gerandomiseerde klinische trial uitgevoerd waarbij hypotherme machine perfusie met SCS bewaring wordt vergeleken. Pas in 2016 wordt de eerste klinische trial met normotherme machine perfusie uitgevoerd. De eerste klinische ervaringen met machine perfusie suggereren dat de techniek veilig en haalbaar is, ischemie-reperfusie schade vermindert en uitkomsten na levertransplantatie verbeterd.

In de studie die wordt beschreven in hoofdstuk 5 hebben we een nieuwe en relatief makkelijke methode onderzocht om ATP depletie tijdens SCS bewaring van DCD levers te voorkomen. In een ex situ reperfusie-model met varkenslevers hebben we de effecten van actieve oxygenatie van de preservatievloeistof die gebruikt wordt voor de in situ koude flush in de donor en SCS onderzocht. Deze groep werd vergeleken met een groep zonder actieve oxygenatie van de preservatievloeistof.

De resultaten laten zien dat oxygenatie van de preservatievloeistof zorg voor een hoger ATP-gehalte aan einde van SCS vergeleken met niet-geoxygeneerde controle levers. Echter, een hoger ATP-gehalte was niet geassocieerd met verbeterde hepatobilaire functie of verminderde hepatobiliare schade na reperfusie.

In de studie in hoofdstuk 6 vergeleken we HOPE door enkel de vena portae met HOPE door zowel de vena portae als de arteria hepatica (duale HOPE, DHOPE) in een varkensmodel met ex situ reperfusie. De hypothese was dat DHOPE voordelen zou kunnen hebben ten opzichte van HOPE door biomechanische stimulatie van endotheelcellen en verbeterde perfusie van de peribiliaire vasculatuur. Naar aanleiding van de resultaten van deze studie werd de hypothese verworpen. Er werden geen grote verschillen gezien in hepatobiliare functie tussen levers die HOPE of DHOPE ondergingen. Levers in de DHOPE groep hadden wel lagere leverenzymen in het bloed en een lagere lactaat dehydrogenase concentratie in het gal na reperfusie. Studies in een transplantatiemodel zullen moeten uitwijzen of er verschillen op de lange termijn zijn tussen HOPE versus DHOPE, met name op het gebied van galwegcomplicaties.

In een preklinische studie in hoofdstuk 7 hebben we onderzocht of DHOPE de ex situ preservatietijd van varkenslevers kan verlengen tot 24 uur. Levers konden met DHOPE succesvol worden bewaard tot 24 uur, terwijl levers na 24 uur SCS niet functioneel waren na reperfusie. Levers die 24 uur met DHOPE werden bewaard hadden tevens vergelijkbare hepatobiliare functie en schademarkers als levers die met 2 of 6 uur met DHOPE werden bewaard. Als proof of principle laten we in twee afgekeurde humane levers zien dat de functie van hepatocyten en cholangiocyten bewaard blijft na 20 uur DHOPE zonder tekenen van histologische schade. De resultaten van deze studie suggereren dat DHOPE gebruikt kan worden om de preservatietijd van donorlevers te verlengen om het proces van allocatie en transplantatie te vergemakkelijken.

Om de effecten van verlengde hypotherme machine perfusie verder te onderzoeken, bevat hoofdstuk 8 een retrospectieve, multicenter, cohort studie waarin de uitkomsten na transplantatie van donorlevers die bewaard zijn met verlengde (≥4 uur) (D)HOPE werden onderzocht. Twaalf centra uit 6 landen deden mee aan de studie met een totaal cohort van 93 patiënten. De mediane perfusieduur was 4:42 uur (range 4:00–8:35 uur) met een totale preservatietijd van 10:50 uur (range 5:50–20:50 uur). De resultaten van deze studie laten zien dat de resultaten na transplantatie van donorlevers bewaard met verlengde (D)HOPE uitstekend zijn.

Na de veelbelovende resultaten van de studies in hoofdstuk 7 en 8, hebben we een prospectieve klinische trial geïnitieerd om de veiligheid en haalbaar heid van verlengde DHOPE voor levertransplantatie te onderzoeken (de DHOPE-PRO trial). De resultaten na het includeren van 6 levers in de interventiegroep worden gepresenteerd in hoofdstuk 9. Het studieprotocol is bijgevoegd in appendix I.

Concluderend, de studies die in dit proefschrift worden beschreven laten zien dat DHOPE een veelbelovende methode is om de preservatietijd van donorlevers te verlengen. Waar met verlengd bewaren van donorlevers op ijs (SCS) het risico op postoperatieve complicaties toeneemt, zijn de resultaten na verlengd bewaren met DHOPE uitstekend. De mogelijkheid om donorlevers langer buiten het lichaam te bewaren is van grote waarde binnen de transplantatie-gemeenschap en heeft meerdere klinische implicaties.

In document University of Groningen Prolonged preservation of donor livers: the benefits of hypothermic machine perfusion Brüggenwirth, Isabel Margaretha Antoinette (Page 25-30)

Related documents