• No results found

Achtergrond

Agressie tussen soortgenoten is een karakteristieke vorm van gedrag dat in het gehele dierenrijk voorkomt, van insecten tot vogels, vissen en zoogdieren inclusief de mens.

In al deze diersoorten heeft het een belangrijke adaptieve functie bij het vaststellen en handhaven van de sociale structuur en het verkrijgen en beschermen van zaken die voor de overleving en genetische ‘fitheid’ van het individu belangrijk zijn, zoals seksuele partners, nakomelingen, bronnen voor voedsel en water, enz. De fysiologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor agressief gedrag zijn ook evolutionair oud en goed geconserveerd. Dit betekent dat we veel over de (neuro)biologische basis van agressie bij de mens kunnen leren door het bestuderen van agressie bij (proef)dieren. Deze biologische kennis is noodzakelijk om te kunnen begrijpen hoe agressie kan ontsporen in meer pathologisch, gewelddadig gedrag. Dit is vervolgens weer van belang voor het ontwikkelen van doeltreffende therapeutische interventie- en preventie-strategieën.

Hoewel slechts een betrekkelijk gering percentage van onze menselijke populatie buitensporige- en gewelddadige vormen van agressie vertoont, worden de omvangrijke negatieve medische en sociaaleconomische gevolgen van dit abnormale gedrag door de gehele maatschappij als zeer problematisch en ontwrichtend bestempeld. Daarnaast komen, in toenemende mate, extreme vormen van agressie, impulsiviteit en antisociale gedragingen veelvuldig voor bij diverse neuropsychiatrische en neurodegeneratieve stoornissen zoals autisme, dementie, verslaving, schizofrenie, etc.

Gedurende de laatste decennia is de aandacht van veel preklinisch en klinisch wetenschappelijk onderzoek uitgegaan naar oxytocine (OXT). Oorspronkelijk was OXT bekend als hormoon dat bij vrouwen betrokken is bij de bevalling (uteruscontractie) en borstvoeding (melkafgifte). Het heeft echter ook belangrijke en opmerkelijke neuromodulatoire eigenschappen bij de regeling van sociaal gedrag. Bij mens en dier versterkt OXT bijvoorbeeld ouderlijke zorg, samenwerking, vertrouwen, paarband en herkenning van familie en van soortgenoten. Op basis van deze pro-sociale “tend and befriend” werking is verondersteld dat OXT ook anti-agressieve eigenschappen zou hebben. Het onderzoek hiernaar is echter niet eenduidig en laat tegenstrijdige effecten zien mogelijk veroorzaakt door soort-, stam- en geslachtsverschillen, experimentele beperkingen, individuele en epigenetische factoren.

Onderzoeksvraag

Het promotieonderzoek dat in deze dissertatie is beschreven heeft zich gericht op de rol van OXT bij offensief agressief gedrag van de mannelijke rat. Offensieve agressie wordt geïnitieerd door een aanvaller en is gekenmerkt door een reeks van inleidende gedragingen zoals dreiggedrag voorafgaand aan de openlijke fysieke agressieve aanvallen zoals bijten.

Agressie werd zowel kwalitatief als kwantitatief gemeten in een territoriale “resident-intruder” agressietest. In deze test wordt een territoriumeigenaar (resident) in zijn eigen

kooi geconfronteerd met een onbekende mannelijke soortgenoot (indringer). Dit leidt tot een rijk repertoire van offensieve gedragingen bij de resident, waarbij de intensiteit en de duur van dit gedrag sterk kan afhangen van het individu, diersoort of stam. Om extreem lage niveaus van agressie, zoals normaliter aanwezig bij de meeste laboratorium ratten, te voorkomen heb ik gebruik gemaakt van de zogenaamde wild-type Groningen rat. In deze rattenstam kan de duur en de intensiteit van offensieve agressie variëren van 0%

tot 80% van de totale waarnemingstijd. Behalve een veel hoger populatiegemiddelde van agressie heeft deze stam ook een veel rijker repertoire van sociale gedragingen en een bredere individuele variatie binnen de populatie vergeleken met de sterk gedomesticeerde laboratorium rat. Deze fenotypische eigenschappen maken het mogelijk om het verband tussen de individuele variatie in agressie en variatie in het endogene OXT systeem te bestuderen. Dit is met name van belang voor het trekken van conclusies over de eventueel anti-agressieve eigenschappen van stoffen die aangrijpen op het OXT systeem.

De inhoud van dit proefschrift bestaat uit zes hoofdstukken. Een korte introductie (hoofdstuk 1) beschrijft de belangrijkste aspecten met betrekking tot het verband tussen OXT en agressie en bespreekt de belangrijkste resultaten van dit onderzoek in de context van de huidige literatuur. De resterende vijf hoofdstukken beschrijven experimenten gericht op de volgende onderzoeksvragen:

1. Beïnvloedt een acute toediening in het brein van synthetisch OXT offensieve agressie bij mannelijke ratten? Wat is de gedrags- en receptorspecificiteit en variatie tussen individuen?

2. Wat is het effect van een chronische behandeling met OXT in het brein op agressie en leidt dit tot blijvende veranderingen?

3. Welke hersengebieden zijn betrokken bij de modulatie van offensieve agressie door OXT?

4. Is de individuele variatie in agressie geassocieerd met individuele verschillen in het endogene OXT systeem in de hersenen?

5. Heeft een intranasale toediening van OXT dezelfde effecten op agressie als intracerebraal toegediende OXT?

De eerste reeks experimenten (hoofdstuk 2) hebben aangetoond dat een acute toediening van OXT rechtstreeks in de hersenventrikels leidt tot een dosis-afhankelijke daling van agressie. Verhoogde niveaus van OXT in de hersenen verlaagde de duur van offensieve gedragingen tijdens de agressieve interactie zonder dat het de aanzet tot de eerste agressie verminderde. Tevens verhoogde OXT het sociaal exploratieve gedrag van de resident naar de indringer. Deze duale werking werd verhinderd wanneer binding van de synthetische OXT werd geblokkeerd door het toedienen van een selectieve OXT receptor antagonist. De daling van agressie door OXT was het sterkst bij dieren die een hoog basaal niveau van agressie vertoonden. Farmacologische blokkade van de OXT receptoren leidde tot een toename in agressie bij dieren met een laag basaal agressieniveau. Deze eerste experimenten leiden tot de conclusie dat het endogene OXT systeem in het brein een remmende functie heeft op offensief agressief gedrag.

&

De eenduidige resultaten van de acute OXT toediening gaf aanleiding tot het testen van de effecten op agressief gedrag van een chronische verhoging (met een synthetisch OXT ligand) of een verlaging (met een OXT receptor antagonist) van de functionele activiteit van het centrale OXT systeem (hoofdstuk 3). Chronische veranderingen in het OXT systeem werd bewerkstelligd door gebruik te maken van onderhuids-geïmplanteerde osmotische mini-pompjes die werden verbonden met de eveneens geïmplanteerde canule in de laterale ventrikel van de hersenen. Deze pompjes leveren een continue en constante afgifte van de farmaca over een periode van zeven dagen. De proeven bevestigden de anti-agressieve en pro-sociale werking van OXT. Het was opmerkelijk dat deze gedragsveranderingen bleven bestaan tot minimaal zeven dagen na stopzetting van de behandeling. Dit laat zien dat het mogelijk is meer permanente veranderingen in agressief gedrag te bewerkstelligen via tijdelijke toediening van OXT. Hoewel de gebruikte centraal nerveuse toediening een methode is die niet direct toepasbaar is bij de mens, verdienen deze blijvende effecten nader onderzoek. Misschien is het op termijn mogelijk om via tijdelijke OXT manipulaties blijvende gedragsveranderingen teweeg te brengen in klinisch therapeutische situaties.

De eenduidige resultaten van zowel de acute als de chronische beïnvloeding van OXT gaven aanleiding tot de vraag waar precies in het brein OXT zijn werking op agressie uitoefent (hoofdstuk 4). De proeven richtten zich op een lokale toediening van OXT in de centrale amygdala van het limbische systeem en de dorsale raphe in de hersenstam.

Beide hersengebieden zijn dicht bezet met OXT receptoren en in de literatuur zijn er sterke aanwijzingen dat deze hersengebieden een belangrijke rol spelen bij de gedragsmatige en emotionele reactie op sociale prikkels. Toediening van OXT in de dorsale raphe gaf verrassenderwijs geen duidelijke gedragsveranderingen te zien. Dit in tegenstelling tot de centrale amygdala waar OXT een robuuste anti-agressieve en pro-sociale werking had.

Deze resultaten ondersteunen klinische studies die laten zien dat intranasale toediening van OXT leidt tot een reductie van de aversie voor negatieve en bedreigende sociale prikkels samenhangend met een daling in de reactiviteit van de amygdala.

In hoofdstuk 5 wordt de hypothese getoetst dat individuele variatie in het endogene OXT systeem gerelateerd is aan de individuele variatie in basale agressie en de reactie op OXT toediening. Deze hypothese was niet alleen gebaseerd op onze eerdere gedragsfarmacologische resultaten, het was ook gebaseerd op de idee dat gewelddadig en antisociaal gedrag bij de mens geassocieerd is met lage niveaus van OXT in de hersenen.

Om dit humane gegeven zo goed mogelijk te benaderen kregen de dieren herhaaldelijk eenzijdige winnaarservaring met gevechten. Onder deze condities ontwikkelen sommige (ongeveer 10-15 %) medium tot hoog-agressieve dieren namelijk een vorm van pathologische, geëscaleerde agressie. Deze vorm van gewelddadig agressief gedrag wordt niet alleen gekenmerkt door een hoge intensiteit van aanvallende agressie en verlies van inhibities over het uitvoerende gedrag, maar vooral door het onvermogen om alternatieve routes van conflict resolutie te bewandelen, het achterwege laten van geritualiseerde dreighoudingen die bijtaanvallen aankondigen en het negeren van signalen van de

tegenstander. Het mag dan ook geen verwondering wekken dat een dergelijke vorm van agressie leidt tot verwonding van de tegenstander. Deze gedragskenmerken suggereren een stoornis in hersenchemie. Het bleek inderdaad dat dieren die deze pathologische vorm van agressie vertoonden een laag niveau van OXT transcriptie hebben in de OXT producerende gebieden van de hypothalamus. Daarnaast hadden deze dieren een hogere OXT receptor binding in het limbische systeem. Deze bevindingen zijn relevant voor het begrijpen van het oorzakelijke verband tussen het functioneren van het OXT systeem in het brein en het ontstaan van pathologische vormen van sociaal gedrag.

De groeiende aandacht voor de gedragseffecten bij de mens van OXT, toegediend als nasale spray, en het gebrek aan inzicht in de achterliggende mechanismen vormde de basis voor de experimenten beschreven in hoofdstuk 6. Intranasale toediening van OXT bij de rat had een sterk anti-agressieve en prosociale werking tijdens de confrontaties met de onbekende mannelijke indringer. Daarnaast bevorderde het de paarband in een test waarin het proefdier de keuze kreeg uit de eigen vrouwelijke partner en een vreemd vrouwtje. Twee experimenten waren gericht op de vraag via welke mechanismen intranasale OXT het sociale gedrag zou kunnen beïnvloeden. In een experiment waarin met behulp van radiobiotelemetrie hartslag en bloeddruk kon worden gemeten konden niet-specifieke, perifere fysiologische effecten via veranderingen in autonome activiteit worden uitgesloten. In een tweede experiment werd de hypothese getoetst dat intranasaal OXT het endogene OXT systeem zou kunnen activeren. Intranasale toediening van OXT bleek inderdaad te leiden tot een verhoogde activiteit van OXT neuronen in de hypothalamus.

Hoe dit in zijn werk gaat is echter nog onduidelijk. Onze studie is een van de weinige preklinische studies die gericht is op een mechanistische verklaring voor het transport van het OXT signaal van de neus naar het brein.