Meibergdreef 33, Amsterdam
http://www.nih.knaw.nl
Directeur: D.F. Swaab
Werkgebied
Het centrale onderzoeksthema van het nih is ‘ontwik- keling, plasticiteit en veroudering van de hersenen’. Tijdens de hersenontwikkeling ontstaan er 100 miljard hersencellen die ieder met meer dan 1000 andere neuronen contact maken. Dit ongelooflijk complexe netwerk ontwikkelt zich maar ten dele onder invloed van genetische factoren. Het functioneren van hersencellen, onze ervaringen en hormonen zoals de geslachtshor- monen van het kind die de sexuele differentiatie van de hersenen bewerkstelligen, spelen tijdens de ontwikkeling een cruciale rol bij de vorming van een voor iedere persoon uniek netwerk. In het volwassen individu herstel- len hersenbeschadigingen (bijvoorbeeld door een trauma of infarct) zich niet. Daarom wordt gepoogd volwassen zenuwcellen aan te zetten tot regeneratie door middel van transplantatie of gentherapie. Tijdens het verouderings- proces neemt de kans op neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, sterk toe. Verouderings- ziekten van de hersenen zijn door de vergrijzing een snel groeiend probleem in onze maatschappij geworden. Het onderzoek van het nih vindt plaats in zeven multi-
disciplinaire werkgroepen die niet alleen onderzoek doen naar de normale hersenontwikkeling, sexuele differentiatie van de hersenen, het functioneren in volwassenheid (met name wat betreft het geheugen en autonome regulatiemechanismen) en veroudering, maar ook naar stoornissen hiervan zoals mentale retardatie, transsexualiteit, eetstoornissen, diabetes en hypertensie en de pathogenetische mechanismen van de ziekte van Alzheimer en psychiatrische ziektebeelden. Dierexpe- rimenteel en theoretisch onderzoek en observaties op het unieke, menselijke postmortem hersenweefsel ter beschikking gesteld door de Nederlandse Hersenbank vinden geïntegreerd plaats.
Ontwikkelingen
Niet alleen kunnen zich ontwikkelende hersencellen van de rat nu gedurende een lange tijd elektrofysiologisch in de kweek gevolgd worden, maar tevens kunnen ook hersencellen van overleden, oude patiënten vele weken in kweek gehouden worden. Dit maakt een veelheid van multidisciplinair onderzoek aan de hersenontwikkeling, veroudering en hersenziekten mogelijk, inclusief func- tioneel genoomonderzoek. Een combinatie van cel- en gentherapie uitgevoerd met sterk verbeterde virale vectoren en een nieuw celtype, te weten de olfactorische steuncel, heeft geresulteerd in een begin van functioneel herstel in een rattenmodel voor ruggenmerg-beschadiging en met het ioi werd aangetoond dat verschillende celtypen in de retina transduceerbaar zijn met virale vectoren.
Het gereed komen van de sequentie van het menselijk genoom (en de verwachting dat van verschillende andere diersoorten de genoomsequentie spoedig compleet zal zijn) betekent dat het onderzoek naar de moleculaire biologie van hersen- en oogziekten in een stroomversnel- ling raakt. Op basis van een in het nih en ioi uitgezette strategie heeft de knaw besloten een Centrale knaw-mi- croarray faciliteit op te zetten in de nieuwbouw ioi/nih. Er wordt gebruik gemaakt van state of the art microarray technologie van Agilent Inc. De eerste arrays voor mens en rat zijn in 2002 beschikbaar gekomen. Agilent biedt de unieke mogelijkheid deel te nemen aan een ‘Technology Access Programme’ bestaande uit apparatuur, technische ondersteuning en training van onderzoekers en een basaal niveau van bioinformatica. De faciliteit zal het mogelijk maken dat alle onderzoekers binnen de levenswetenschappen instituten toegang hebben tot deze innoverende technologie. Tevens hebben de vorig jaar aangeschafte laser dissectie microscoop en q-pcr een scala van nieuwe onderzoeksmethoden gopend. Gen- en peptide-expressie worden nu in projectie geïdentificeerde neuronen vastgesteld. In hersenmateriaal van Alzheimer patiënten worden nu de degenererende neuronen geïsoleerd met behulp van laser microdissectie en de expressieprofielen worden vastgesteld met real-time q-pcr en microarrays. Er wordt specifiek gekeken naar genen die betrokken zijn bij rna en eiwitcontrolesystemen in deze cellen. Dit onderzoek zal antwoorden geven op de vraag waarin sommige neuronen degenereren en andere niet of later. In 2002 kon dankzij een investeringsbijdrage van de Akademie een clsm worden aangeschaft welke ons in staat moet stellen in de toekomst o.m. synapsvorming in vivo/vitro te kunnen volgen.
Daarnaast zijn technieken ontwikkeld die het mogelijk maken elektrische activiteit van een grote groep zenuwcel- len tegelijkertijd individueel tijdens leerprocessen te volgen. Zo is bijvoorbeeld ontdekt dat groepen van neuronen in een hersengebied dat te maken heeft met motivatie en drugsverslaving ‘reactiveren’ tijdens de slaap, dat wil zeggen dezelfde informatie genereren als tijdens een voorafgaande leerervaring.
Er is ook een begin gemaakt om gedrag te bestuderen in unieke transgene muizenmodellen voor de ziekte van Alzheimer, gebaseerd op het idee dat remming van het proteasoom een belangrijke bijdrage levert aan de ontwikkeling van neurodegeneratie.
Een strategische samenwerking is in opbouw met de Hebrew University in Jerusalem om onderzoek te bundelen op het gebied van computational neuroscience, neuronale netwerken en functionele pathologie bij de ziektes van Parkinson en Alzheimer.
Sinds dit jaar participeert het nih in een door nwo ge- stimuleerd en een door het centre for Education Research and Innovation (ceri) van de oecd geïnitieerd wereldwijd programma Learning Sciences and Brain Research.
Belangrijkste resultaten
Van molecuul naar mens en van de ontwikkeling tot aan de veroudering en dementie werden het afgelopen jaar stimulerende bevindingen gedaan die ook regelmatig aandacht kregen in de pers. Mutaties die in genen werden verondersteld een belangrijke oorzaak voor mentale retardatie te zijn, zoals in oligophrenine-1 en aPix, bleken getransfecteerd in gekweekte neuronen de ontwikkeling van axonen en dendrieten inderdaad te verstoren. Moleculaire leesfouten resulteren o.a. in de expressie van een in ons instituut ontdekte mutante vorm van ubiquitine, ubb+1. Dit eiwit is een actieve remmer van
het proteasoom dat een uiterst belangrijke rol speelt in de eiwit-kwaliteitscontrole in cellen. In diverse vormen van neurodegeneratie alsmede in niet-neuronale ziekte- beelden blijkt dit systeem onvoldoende te werken, en dit wordt medeveroorzaakt door de accumulatie van mutant ubiquitine (ubb+1) in neuronen.
Door het nih ontwikkelde nieuwe beeldvormende technieken maken het nu mogelijk bij patiënten met een amnesie syndroom thalamusafwijkingen te lokaliseren, en toonden lateraal en orbitaal een afname aan in de prefrontale cortex tijdens het verouderingsproces die de basis voor een cognitieve achteruitgang kunnen zijn.
Belangrijkste publicaties
• Kreier F, Fliers E, Voshol PJ, Van Eden CG, Havekes LM,
Kalsbeek A, Van Heijningen cl, Sluiter AA, Mettenleiter TC, Romijn JA, Sauerwein HP, and Buijs RM. 2002. Selective parasympathetic innervation of subcutaneous and intra-abdominal fat - functional implications. J Clin
Invest 110:1243-1250.
• Pennartz, C.M.A., De Jeu, M.T.G., Bos, N.P.A., Schaap,
J. and Geurtsen, A.M.S. (2002) Diurnal modulation of pacemaker potentials and calcium current in the mammalian circadian clock. Nature 416: 286-290.
• Verwer, R.W.H., Hermens, W.T.J.M.C., Dijkhuizen, P.A.,
M.J.M., Müller, L.J., Verhaagen, J., Swaab, D.F. –Cells in human post-mortem brain tissue slices remain alive for several weeks in culture. faseb J. 16: 54-60.
Levering biologisch materiaal
De Nederlandse Hersenbank (nhb) heeft in het jaar 2002 klinisch en neuropathologisch goed gedocumenteerd hersenmateriaal beschikbaar kunnen stellen van 105 obducties. Sinds 1985 bedraagt het totaal aantal obducties 2525. Totaal ontvingen de laatste zestien jaar 415 Neder- landse en buitenlandse onderzoeksprojecten in 22 landen materiaal van de nhb. Er zijn meer dan 600 publicaties in internationale wetenschappelijke tijdschriften die tot stand zijn gekomen met behulp van het onderzoekmateri- aal verstrekt door de nhb.
Productie
wetenschappelijke output
77 artikelen in tijdschriften met een referee systeem 24 artikelen in overige vaktijdschriften
24 hoofdstukken in boeken
Personeelsinzet NIH
Hoofdonderwerp/ Aantal fte
Onderzoekthema 2001 2002 wp nwp wp nwp Hypothalamus I 11.5 5.9 13.0 3.0 Hypothalamus II 8.0 2.1 7.0 4.0 Moleculaire Leesfouten 5.1 1.1 8.0 3.0 Neuroregeneratie 9.5 3.3 13.0 3.0 Prefrontale Cortex 7.1 2.1 9.0 3.0 Neuronen & Netwerken 3.2 1.1 3.0 2.0 Beeldverwerking 1.5 1.1 3.0 3.0 Hersenbank 0.8 5.4 1.0 5.0 Directie 1.0 1.0 1.0 2.0 Algemene dienst 0.5 21.7 0.5 20.5 Totaal 48.2 44.8 58.5 48.5 Financiering Exploitatietotaal 2002: € 6.593.000 Financieringsbronnen in procenten knaw 66,8% Contractonderzoek/Dienstverlening aan derden 28,1% Externe subsidies 5,1% Totaal 100%