Introduction

Invasive  fungal  infections  (IFIs)  cause  significant  morbidity  and  mortality,  especially  in  the  immunocompromised host [1]. IFIs can affect any part of the human body. Imaging plays an essential  role in  the  management of IFIs [2]. Fluorine‐18 fluorodeoxyglucose positron emission  tomography  integrated with computed tomography (FDG PET/CT) has been found useful in the management of IFIs  [3, 4]. FDG PET/CT, as a whole‐body hybrid imaging technique, allows functional data from positron  emission tomography (PET) to be correlated with anatomic data from the computed tomography (CT)  from different regions of the body in one imaging session [5]. Anatomic‐based imaging procedures are  more commonly used in imaging IFIs during the management of the infection. These modalities include  chest X‐ray, high resolution computed tomography of the chest (HR CT), CT of the chest and other parts  of the body, magnetic resonance imaging (MRI), and ultrasound imaging (US) [2,6‐8]. The acquisition  of these anatomic‐based procedures is usually limited to a particular region of the body and frequently  lacks the functional information provided by PET. Recent data suggest that FDG PET/CT may add extra  information to the data supplied by anatomical based studies to help the management of IFIs.  

In this study, we assessed the added value of FDG PET/CT to anatomic‐based imaging modalities that  are used in the management of IFIs.  

Material and Methods

The scans of patients diagnosed with IFIs who also underwent FDG PET/CT as part of the management  of IFIs were retrospectively reviewed. We included patients who had proven, probable or possible IFIs  according to the revised European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal  Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses  Study Group (EORTC/MSG) classification [9]. The study was conducted in two Medical Centers in the  Netherlands, The University Medical Center Groningen (UMCG) and The University Medical Center  Utrecht (UMCU). All chest X‐rays, HR CT, CT scans, MRI, and ultrasound imaging that was performed  within two weeks of the FDG PET/CT were retrieved, and results documented. The electronic patient  files  of  all  included  patients  were  retrieved  and  scanned  for  relevant  clinical  data.  Board‐certified  nuclear medicine physicians and radiologists reported the images as part of routine clinical practice. 

The  images  used  in  the  study  were  acquired  between  October  2009  and  March  2018.  Given  the  retrospective nature and use of routine care data, no formal ethical approval or informed consent was  required  (UMCG  201600073).  Data  were  handled  according  to  general  data  protection  regulation  (GDPR) requirements. The FDG PET/CT was acquired according to the EANM guidelines [10]. The CT  component  of  the  FDG  PET/CT  was  non‐contrast  enhanced.  The  anatomic‐based  imaging  was  conducted  according  to  the  departmental  protocols.  The  FDG  PET/CT  study  was  considered  to  be  concordant to the anatomical‐based study if abnormal lesions due to IFIs were detected in both studies  or if no lesion could be attributed to IFI on both.  We also recorded FDG PET/CT studies in which  abnormal IFI lesions were present at sites that were not imaged by the other imaging studies done  within two weeks of the PET/CT.  

8

A retrospective study evaluating the value of PET in the management of IFIs

  

We defined added value as the ability of FDG PET/CT to detect lesions outside the region scanned by  the other studies, which could potentially alter management. The FDG PET/CT was also considered to  add value when the metabolic information provided by the study allowed the follow‐up of the activity  of IFI lesions. Finally, FDG PET/CT was considered to add value when the scan was done to assess the  metabolic activity of previously treated IFIs lesions to make therapeutic decisions.    

Results

Finally, we included 155 FDG PET/CT studies from 73 patients who were diagnosed with IFIs. Twenty‐

four (33%) of the patients were females, and the mean age of the patients was 44.24 ± 21.81 years. 

Fifty‐nine (81%) patients were from UMCG, and fourteen (19%) were from UMCU. Forty‐one patients  had a single FDG PET/CT in the assessment of the IFIs and, 32 patients had repeated studies. The IFIs  were classified according to the revised EORTC/MSG criteria and results displayed in Table 1. In 42  (57.5%) patients, there was a proven IFI, in 19 (26%%), there was a probable IFI and in 12 (16.4%) there  was a possible IFI. Of the 32 patients who had repeated studies, 18 had a proven IFI, five had a probable  IFI and nine had a possible IFI. In 31 patients with either a probable of possible IFI, 14 out of 31 (45.1%)  had repeated FDG‐PET to monitor the treatment of the IFI.  

Table 1: Demographics of patients, type of IFIs and those with repeated studies

Number (%)

Total number of patients  73 (100%) 

Female (n, %)  24 (33%) 

Patients with repeated FDG PET/CT  32 (44%)  Patients with proven IFIs   42 (26%)  Patients with probable IFIs  19 (56%)  Patients with possible IFIs  12 (16%)  Patients with proven molds  13 (18%)  Patients with proven yeasts  29 (40%)   

Conditions underlying the IFIs

Acute  leukemia  was  the  most  common  underlying  condition  in  27  (37%)  of  IFI  patients.  Other  hematologic  disorders  made  up  the  second‐largest  group  18  (24.7%).  Other  underlying  conditions  included solid organ transplantation, invasive procedures, immunosuppressive therapies, abnormal  anatomy due to a previous disease, and in five patients, no underlying condition was identified. Table  2 depicts the underlying conditions for the IFI. 

Table 2: Underlying conditions of IFIs

Condition Number (%)

Acute leukemia  27 (37%) 

Hematologic conditions excluding acute leukemia  18 (25%) 

Solid‐organ transplantation  10 (14%) 

Invasive procedures  4 (4%) 

High dose steroids  4 (5%) 

Intense chemotherapy  3 (4%) 

Lung cavitation  2 (3%) 

No clear underlying condition  5 (7%) 

 

Indications for the FDG PET/CT

134 135

8

Chapter Eight

 

The indications for the FDG PET/CT were classified under five categories. In thirty‐two patients (44%),  FDG PET/CT was used to monitor response to antifungal therapy. In 18 (25%), it was used to stage the  IFI. In 10 (14%), there was unexplained fever or increasing infective markers. In seven (10%) patients  who were previously treated for IFIs were being assessed for allogeneic stem cell transplantation and  in six (8%) to determine whether there was active disease in persistent anatomical lesions. Table 3  shows the various indications for the FDG PET/CT scans. Figure 1 demonstrates the initial chest X‐ray,  HR CT and fused axial FDG PET/CT through the chest of a patient with a proven fungal infection and  FDG  PET/CT  was  initially  requested  to  stage  infection  and  was  subsequently  used  to  monitor  treatment.  

Table 3: Indication for the FDG PET/CT studies 

Indication Number of patients (%)

Monitor response to antifungal therapy  32 (44%) 

Stage infection  18 (25%) 

Unexplained fever or increasing infective markers   10 (14%) 

Evaluation for ASCT  7 (10%) 

Active disease   6 (8%) 

 

Figure 1: Chest X–ray, HR CT and FDG PET/CT of a 60‐

year‐old  female  with  acute  myeloid  leukemia  on  chemotherapy.  She  had  a  proven  fungal  infection  (Alternaria alternata)  

A‐  Initial  chest  X‐ray,  B‐CT  scan  done  within  two  weeks of the FDG PET/CT. C‐ Fused axial image of FDG  PET/CT  of  the  chest.  After  2  months  of  antifungal  therapy.  D‐  Chest  X‐ray  showing  response  with  a  residual lesion with E fused axial FDG PET/CT showing  an  almost  complete  metabolic  response  in  the  IFI  lesion. 

FDG PET/CT studies that had anatomic‐based imaging within two weeks

Of the 155 FDG PET/CT studies that were analyzed, 34 (22%) had no anatomic‐based imaging within  two weeks of the FDG PET/CT study. Forty‐three (28%) of the FDG PET/CT studies had one anatomic‐

based study; sixty‐two (40%) had two other anatomic‐based studies within two weeks. Fifteen of the  FDG PET/CT had three different anatomic‐based imaging studies, and one had four other anatomic‐

based imaging studies done within two weeks of the FDG PET/CT study. Table 4 outlines the number  of anatomic‐based studies done with two weeks of the FDG PET/CT scan. 

Concordance of FDG PET/CT and all the anatomic‐based studies in the region of interest of the anatomical‐based study

One hundred and twenty‐one FDG PET/CT scans had at least one anatomic‐based imaging within two  weeks. Forty‐two of 43 FDG PET/CT scans (98%) that had only one anatomic‐based study within two  weeks  were  concordant  with  the  only  anatomic‐based  study  done.  Fifty‐three  of  62  FDG  PET/CT  procedures (86%) that had two anatomic‐based imaging studies were concordant with both anatomic‐

based studies. Thirteen of 15 FDG PET/CT scans (87%) that had three anatomic‐based studies were  concordant with all three anatomic‐based studies. The only FDG PET/CT study that had four anatomic‐

based studies within two weeks was concordant with all four anatomic‐based studies. In total, 109,  (90%)  of  the  121  FDG  PET/CT  were  concordant  with  all  anatomic‐based  imaging  done  within  two 

8

A retrospective study evaluating the value of PET in the management of IFIs

  

weeks.  Table  4  depicts  all  the  numbers  of  FDG  PET/CT  scans  that  were  concordant  with  all  the  anatomic‐based studies. 

Specific anatomic‐based studies done within two weeks of FDG PET/CT study A total of 216 anatomic‐based imaging studies were performed within two weeks of the 155 FDG  PET/CT studies. Eighty (37%) of these were chest radiographs, 62 (29%) were HR CT or CT of the chest,  27  (13%)  were  CT  scans  of  extra  thoracic  regions,  14  (6%)  were  MRI  scans,  and  33  (15%)  were  ultrasound studies (Table 5). 

Table 4: Number of anatomic‐based studies done within two weeks of each FDG PET/CT Anatomic‐based studies for

each FDG PET/CT scan done FDG PET/CT

scans done FDG PET/CT scans that were concordant with all the anatomic‐based studies done (%)

34 (21.9%)  N/A 

43 (27.7%)  42 (97.6%) 

62 (40.0%)  53 (85.5%) 

15 (9.7%)  13 (86.6%) 

1 (0.1%)  1 (100%) 

Total  155 (100%)  109 of 121 (90.1%) 

 

Concordance of FDG PET/CT with specific anatomical‐based imaging

The  results  of  74  out  of  80  (92.5%)  FDG  PET/CT  that  had  a  chest  X‐ray  within  two  weeks  were  concordant. In the six that were not concordant, abnormal lesions due to IFIs were found on the FDG  PET/CT but not on the X‐ray. All of the 62 FDG PET/CT that had HR CT or thoracic CT within two weeks  were concordant with the anatomic‐based studies. Again, all the 27 FDG PET/CT that had CT scans  done  for  areas  outside  the  thorax  done  within  two  weeks  study  were  concordant  with  the  extra  thoracic CT scans. Thirty of the 33 (90.9%) FDG PET/CT scans that had ultrasound scans within two  weeks were concordant with the ultrasound studies. In the two that were not concordant, FDG PET/CT  determined IFI lesions not noted on ultrasound imaging. Eleven out of 14 (78.6%) FDG PET/CT that had  MRI  imaging  within  two  weeks  were  concordant.  In  the  three  FDG  PET/CT  scans  that  were  not  concordant with MRI imaging, MRI detected lesions that were not detected on FDG PET/CT. The overall  concordance  of  FDG  PET/CT  with  anatomic‐based  studies  was  94.9%.  Table  5  demonstrates  the  concordance of the specific anatomic based studies with FDG PET/CT. 

Extra lesions detected only by FDG PET/CT because the lesion is not in the field of view of the anatomic‐based study

Of the 80 plain radiographs done, 37 (46%) had lesions on the FDG PET/CT outside the thorax. For the  HR CT or thoracic CT, 22 out of 62 (35%) had lesions outside the thorax on the PET scans. For extra  thoracic CT scans, 14 out of 27 (52%) had lesions outside the area that was imaged by the CT. Ten out  of the 14 (71%) MRIs done had lesions outside the region of interest, and 22 out of 33 (67%) of the  ultrasounds had lesions outside the area of interest that were detected on FDG PET/CT. In total, in 105  of the 216 (48.6%) anatomic‐based imaging studies that were done within two weeks of FDG PET/CT,  the FDG PET/CT detected lesions outside the region of interest imaged by the anatomic‐based study. 

136 137

8

Chapter Eight

  for  the  FDG  PET/CT  was  staging,  FDG  PET/CT  detected  IFI  lesions  in  five  patients  that  were  not  previously known, this was also considered to add value. In the 10 patients with the indication of  number that FDG PET/CT detected IFI lesions outside the region of interest of the anatomical‐based study 

Modality Done within two weeks of

FDG PET/CT (percentage of

Chest X‐ray  80 (37%)  74 (92.5%)  37 (42.3%) 

HR CT and thoracic CT  62 (29%)  62 (100%)  22 (35.5%) 

Extra thoracic CT scan   27 (13%)  27 (100%)  14 (51.8%) 

MRI  14 (6%)  11 (78.6%)  10 (71.4%) 

Ultrasound imaging  33 (15%)  30 (90.9%)  22 (66.7%) 

Overall  216 (100%)  204 (94.4%)  105 (48.6%) 

 

Table 6: Patients that FDG PET/CT was considered to add value 

Value added  Number (%) 

Assess response to therapy  32 (44%) 

Detected previously undiagnosed sites of IFIs  5 (7%)  Unexplained fever leading to biopsy guided diagnosis of IFI  4 (5%) 

Evaluation for ASCT  7 (10%) 

Metabolic activity of residual IFI lesion on anatomic‐based imaging  6 (8%)  Total number of patients FDG PET/CT added value  54 (74%) 

Discussion

There are currently many imaging procedures the clinician has available to image IFIs. In this current  study, we demonstrate that FDG PET/CT adds value to anatomic‐based studies. We also showed that 

8

A retrospective study evaluating the value of PET in the management of IFIs

  

FDG PET/CT was frequently concordant with other imaging studies modalities that are commonly used  in the assessment of pathology due to IFIs.  

The diagnosis of fungal infections is very challenging. The direct isolation of fungi from sterile site is  not always possible. Antifungal therapy is often initiated in patients without proven fungal infection. 

This strategy helps reduce the morbidity and mortality associated with delay in initiating treatment for  antifungal  infection.  However,  this  may  lead  to  the  unnecessary  administration  of  antifungal  treatment, which may be associated with adverse effects and development of resistance. Pre‐emptive  therapy which is not diagnosis driven is often used. The EORTC/MSG has a revised classification for the  diagnosis of IFIs. In this classification, patients may have proven, probable or possible IFIs. The patients  with probable IFI had clinical features of IFI, indirect microbiologic evidence such as galactomannan or  β‐1,3 D‐glucan and imaging features of IFI. The patients with possible IFI have clinical features and  imaging features of IFI in the absence of indirect microbiologic evidence [9]. The identification and  monitoring of antifungal treatment of IFI lesions in the probable and possible group would be of great  value to clinicians. FDG PET/CT would identify IFI lesions and assess disease activity over time. This will  help to monitor response to antifungal therapy, identify early if the therapy needs to be changed and  may even identify alternative pathology by directing biopsy in unresponsive lesion [3, 11]. In our study,  45% of patient with either possible or probable IFIs had repeated FDG PET/CT scan to monitor therapy.  

FDG PET/CT as a whole‐body imaging procedure enables the detection of IFI from different sites of the  body in a single imaging session. The metabolic uptake from the PET study makes it very useful for  monitoring disease activity over time [12]. In contrast, anatomic‐based imaging procedures are usually  limited to one region per study. The plain chest radiograph is readily available, and often, one of the  earliest tests requested as IFIs commonly affects the lungs. CT scan and MRI can acquire whole body  images, however, this is not routine clinical practice and this study was done to determine the added  value of FDG PET/CT to anatomic‐based imaging used in the routine clinical setting [13]. 

The plain chest radiograph, however, is less useful compared to other procedures such as CT of the  chest in the early stages of IFI’s [14, 15]. In our study, FDG PET/CT detected IFI lesions in the chest that  had a chest X‐ray reported as normal within two weeks. 

 

Figure  2:  63‐year‐old  female  with  acute  myeloid  leukemia  with  on  treatment for pulmonary aspergillosis. FDG PET/CT was done because  there was unexplained fever and the IFI lesions seen on HR CT (A) were  similar to HR CT scan done a month and 2 months earlier. FDG PET/CT  scan  (B)  done  within  two  weeks  of  (A)  showed  multiple  IFI  lesions  outside the thorax.  

   

138 139

8

Chapter Eight

 

CT of the chest, especially HR CT, has been useful in the management of IFIs and has been incorporated  in  international  guidelines  for  the  management  of  IFIs  [9,  15,  16].  Our  study  found  an  excellent  concordance between the HR CT and the thoracic findings of FDG PET/CT. The lung is the most common  site  of  IFIs.  Some  authors  have  recommended  the  combination  of  HR  CT  and  FDG  PET/CT  when  evaluating pulmonary lesions to increase sensitivity and specificity [17]. In our study, we demonstrated  concordance of the CT of both thoracic and extra thoracic CT with FDG PET/CT. FDG PET/CT has CT as  part of the data it acquires. The CT component was a non‐contrasted enhanced diagnostic CT and was  able to detect all lesions due to IFI. In addition, our study found that FDG PET/CT detected lesions  outside the field of view of CT in 36% and 52% of the thoracic and extra thoracic CT representing 40% 

(36/89) of total number of CT scans performed within two weeks, to add value to the CT study.  

MRI is another crucial imaging modality for the evaluation of IFIs.  In the brain and sinuses, where  physiological FDG uptake may compromise the detection of IFI foci by PET/CT, MRI is beneficial. The  excellent soft‐tissue resolution of MRI allows better visualization of small thin structures such as the  meninges and the different acquisition sequences useful in IFI diagnosis [2, 18]. The advantages of each  imaging procedure must be carefully considered when imaging a patient with known or suspected IFIs  taking into account the limitation of each imaging study. In our study, MRI detected abnormal brain IFI  lesions, which were not detected by FDG PET/CT. FDG PET/CT, however, detected lesions IFI lesions  outside the region of interest imaged by IFI (Table 5). FDG PET/CT may add value to MRI imaging by  detecting sites of disease outside the region evaluated by the MRI. 

Ultrasound (US) of the abdomen is also used in imaging IFI located in the liver, spleen, or kidneys in  IFI’s like chronic disseminated candidiasis. Ultrasound imaging can be easily and quickly done at the  bedside. However, it lacks sensitivity in patients with neutropenia and is operator dependent [6, 19]. 

FDG PET/CT, as shown in our study, was useful for the detection of IFI both at the site and beyond the  region of interest of the ultrasound study (Table 5).  

Occult lesions in IFIs could be potentially devastating if intense immunosuppressive procedures such  as ASCT are considered as part of their management [20]. Moreover, anatomic lesions may persist in  patients with IFIs despite the resolution of the IFI that may lead to undue prolongation in antifungal  therapy.  As metabolic changes precede anatomic changes, FDG PET/CT can provide information to  enable  clinical  decisions  on  antifungal  treatment  to  be  done  as  quickly  as  possible  [3,  21].  These  changes will allow clinicians to switch treatment when therapy is ineffective and stop treatment early  to avoid adverse effects and reduce the duration and cost of antifungal therapy. 

The findings of our study compare favorably with other studies in literature.  Douglas et al. compared  the FDG PET/CT to conventional CT in detecting IFI and guiding management of the infection [22]. In  their study, FDG PET/CT localized occult disease and detected IFI dissemination to other organs in 40% 

and 38% of patients respectively. This indirectly compares with our findings where we detected IFI  lesions outside the region imaged by the CT scan in 40% of the FDG PET/CT performed within two  weeks of the CT. The study by Douglas et al. also found that FDG PET/CT detected significantly more  sites of IFI dissemination compared to CT (35% VS. 5%, p < 0.001). The authors concluded that FDG 

and 38% of patients respectively. This indirectly compares with our findings where we detected IFI  lesions outside the region imaged by the CT scan in 40% of the FDG PET/CT performed within two  weeks of the CT. The study by Douglas et al. also found that FDG PET/CT detected significantly more  sites of IFI dissemination compared to CT (35% VS. 5%, p < 0.001). The authors concluded that FDG 

In document University of Groningen Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction Ankrah, Alfred (Page 134-146)