Lezione di Neurologia del 28/4/2015 (1)

Sbobinatatore: Dalla Grana Elisa. Revisore: Fiducia Flora.

Argomento: Disordini del movimento: malattia di Parkinson e Atrofia Multisistemica.

Professore: Monaco.

I disordini del movimento includono:

Sindromi piramidali, che si manifestano con spasticità;

Sindromi cerebellari, che si manifestano con atassia;

Malattie dei gangli della base, che si distinguono clinicamente in forme ipocinetiche, in cui si ha una riduzione del movimento e forme ipercinetiche in cui si ha un eccesso di

movimento. A loro volta le forme ipocinetiche comprendono sottogruppi con acinesia o ipocinesia (scarsità di movimento) e forme caratterizzate da rigidità. Le forme ipercinetiche comprendono malattie caratterizzate da tremori, distonie, mioclono, sindromi coreiche, tick.

PARKINSONISMO

È una sindrome diagnosticata clinicamente dalla combinazione delle seguenti manifestazioni:

Tremore a riposo

Bradicinesia (lentezza nell’iniziare i movimenti volontari con progressiva riduzione di velocità e ampiezza). Si testa clinicamente chiedendo al paziente di avvicinare ripetutamente indice e pollice della stessa mano ripetendo il movimento più volte. Il paziente con

bradicinesia esegue un movimento meno ampio e più lento. Ci sono anche altri metodi per valutare la bradicinesia: far fare al paziente movimenti alternati paragonando sempre il lato destro con quello sinistro.

Rigidità. Essa si distingue dalla spasticità, poichè mentre in questa si ha un ipertono dei muscoli antigravitari, nella rigidità si ha un ipertono sia degli agonisti che degli antagonisti.

Nella rigidità durante mobilizzazione passiva di un arto, si apprezza un ipertono con la stessa resistenza opposta sia all’inizio che alla fine dell’escursione. Nella spasticità invece, si ha il fenomeno del coltello a serramanico: il tono cresce fino ad un certo punto e poi improvvisamente cede.

Alterazione dei riflessi posturali. Essi determinano contrazione tonica e sinergica dei muscoli degli arti inferiori e del tronco e che sono sotto il controllo di vari circuiti (vestibolare, cerebellare,…)

Postura flessa

Freezing: è un blocco motorio che si verifica, ad esempio, all’inizio della marcia o della scrittura.

La malattia di Parkinson è la causa più frequente di parkinsonismo.I parkinsonismi includono però anche altre forme di malattie degenerative o non degenerative e anche geneticamente determinate (parkinsonismo genetico).

Criteri di esclusione per la diagnosi di malattia di Parkinson: traumi, stroke, encefalite, disautonomia precoce.

Criteri di supporto per la diagnosi:

Esordio unilaterale

Presenza di tremore a riposo

Disordine progressivo

Asimmetria nel decorso

Risposta alla L-Dopa

Decorso clinico superiore a 10 anni

Basta che siano soddisfatti 3 o più criteri per la diagnosi di probabilità di Parkinson.

[successivamente infatti il professore dice che la diagnosi di certezza è solo autoptica, istologica].

Le sindromi parkinsoniane si distinguono in forme degenerative, che possono essere sporadiche o genetiche e forme non degenerative.

Le forme degenerative includono:

Malattia di Parkinson (PD)

Demenza con corpi di Lewy

Atrofia Multisistemica (MSA)

-> Queste sono forme che da un punto di vista molecolare si caratterizzano per aggregazione di α-sinucleina. Come per la maggior parte delle malattie neuro degenerative, la causa è da ricercarsi in proteine normalmente presenti nell’organismo che assumono una conformazione aberrante o che sono modificate post-traslazionalmente per cui si aggregano nel nucleo o nel citoplasma delle cellule. In questo caso, l’accumulo è di α-sinucleina.

Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)

Sindrome cortico-basale (quella della mano aliena)

-> Queste due sono invece delle tau-patie, caratterizzate dall’accumulo della proteina τ (stessa proteina che si ritrova accumulata anche nella malattia di Alzheimer).

una variante di malattia fronto-temporale -> caratterizzata dall’accumulo di TDP-43.

Forme non degenerative comprendono il parkinsonismo:

Vascolare

Tossico: Manganese e l’MPTP, che è una sostanza che è stata usata per creare un modello sperimentale nell’animale. Questa sostanza è stata scoperta accidentalmente grazie ad un biochimico che preparandosi una dose di eroina, si iniettò anche l’MPTP sviluppando una sindrome parkinsoniana.

Iatrogeno: antipsicotici neurolettici

Infettivo: post-encefalitico ANATOMIA PATOLOGICA

Dal punto di vista macroscopico, ciò che caratterizza il morbo di Parkinson, il PSP e l’Atrofia Multisistemica nell’encefalo è la perdita con conseguente discolorazione della sostanza nera per morte neuronale. Muoiono quindi i neuroni pigmentati che producono dopamina. Nel Parkinson (PD) le alterazioni macroscopiche apprezzabili si fermano qui, mentre nella MSA si ha anche discolorazione dei nuclei della base. A livello istologico si ritrovano agglomerati di α-sinucleina, che sono i corpi di Lewy. Questi reperti sono molto importanti in quanto la diagnosi di certezza della malattia si fa solo post-mortem, proprio grazie al ritrovamento di questi agglomerati. Nel Parkinson si trova perdita cellulare, gliosi, inclusi citoplasmatici con alone contenenti

α-sinucleina. Nella PSP, che è una τ-patia, si ritrovano invece dei tangles globosi, simili a quelli che si ritrovano nell’Alzheimer, ma con una morfologia diversa.

CLINICA

La prima descrizione della malattia, fatta nel 1917 dal dottor Parkinson, era praticamente perfetta.

Egli scrisse un saggio sulla “paralisi agitante” riferendosi con questo termine agli episodi di ipocinesia e di ipercinesia che caratterizzano la malattia (sintomi motori). Altri elementi che si sottolineavano giustamente in tale saggio erano: l’esordio insidioso e il decorso lento; l’esordio unilaterale ma con progressione bilaterale. Vengono descritti anche i sintomi non motori che, al pari di quelli motori, caratterizzano il Parkinson: il sonno disturbato, disturbi gastro-intestinali (stipsi) e vescicali, ecc…

EPIDEMIOLOGIA

Prevalenza: 200:100000 nella popolazione generale

Incidenza: 330:100000 nella popolazione sopra i 60 anni e aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione

-> Solitamente nella malattia di Parkinson si ha un ritardo diagnostico dovuto a vari motivi

Età di insorgenza: 58±10 anni (range più ampio: 28-84 anni, dovuto ai casi di Parkinson genetico giovanile).

FISIOPATOLOGIA

La malattia di Parkinson si caratterizza dalla degenerazione della sostanza nera costituita da neuroni che dalla tirosina sintetizzano dopamina. Questi neuroni proiettano poi ai gangli della base

(caudato, putamen e pallido). Tali circuiti sono coinvolti nella modulazione del talamo, soprattutto delle proiezioni talamo-corticali, che sono quelle che facilitano il movimento.

I gangli della base putamen e caudato contengono due tipi di neuroni che si distinguono in base al recettore che esprimono:

neuroni esprimenti recettore D1

neuroni esprimenti recettore D2

Lo striato riceve afferenze da tutta la corteccia cerebrale. I circuiti vengono distinti in diretti, in cui sono coinvolti i neuroni esprimenti il recettore D1 e indiretti, in cui sono interessati neuroni

esprimenti il recettore D2. Il fascio diretto (recettori D1) proietta al globus pallidus e alla sostanza nera reticolare. I neuroni con recettore D2, che hanno funzione opposta, proiettano al globus pallidus interno e al nucleo subtalamico del Lewis.

SINTOMI CLINICI

L’esordio della malattia si manifesta quando c’è una perdita di neuroni che arriva almeno al 60-80%. Questo significa che esiste una fase pre-clinica della malattia che è silente dal punto di vista sintomatico della durata di circa 3 anni. Il ritardo diagnostico, invece si stima essere intorno ai 5 anni.

Presentazione clinica della malattia:

Disordine di marcia: il soggetto affetto da PD presenta un progressivo aggravamento della sintomatologia sia posturale che dinamica. Quando il soggetto cammina è presente tremore nell’arto superiore del lato affetto e non è presente il movimento di accompagnamento dell’arto tipico della marcia. Il tronco progressivamente si flette, la facies diventa amimica e infine, in uno stadio più avanzato, si ha uno spostamento del baricentro e una maggior tendenza alle cadute.

Tremore a riposo è il sintomo più conosciuto: scompare durante il movimento e solitamente prende una mano, ma può prendere anche un piede. Si valuta nel paziente a riposo oppure durante la deambulazione, che fa slatentizzare o evidenziare il tremore.

Spesso, in ambito clinico è necessario evidenziare il tremore mettendo in atto delle manovre che lo accentuano: si può chiedere al paziente di alzare e abbassare ripetutamente l’arto non affetto o lo si coinvolge in compiti mentali come il ripetere le tabelline. In tutti questi casi il tremore aumenta.

Bradicinesia: lentezza ed impaccio nei movimenti fini della mano. Il pazienta fatica a vestirsi, a mangiare, a passare da una postura ad un’altra. Non viene perduta però la forza muscolare. Quando questa viene perduta in un arto inferiore, il paziente tipicamente trascina l’arto poiché non è in grado di sollevarlo. Una caratteristica della bradicinesia è la

micrografia: il soggetto con Parkinson all’inizio scrive in dimensioni normali e poi progressivamente la scrittura si rimpicciolisce.

Ipomimia facciale

Ipofonia, poiché vengono coinvolti tutti i muscoli volontari.

Segni clinici che per mettono di evidenziare l’ipocinesia sono:

o prova indice-pollice (di cui sopra)

o apertura e chiusura della mano

o far battere il piede a terra più volte

La rigidità comporta nel paziente avanzato, la postura tipica del Parkinson, con tronco incurvato in avanti, arti superiori e inferiori flessi. Questa postura è definita camptocormia, nome greco che deriva dalla postura assunta dai giocatori di bocce mentre giocavano. I segni per evidenziare la rigidità sono:

o Aumento della resistenza alla mobilizzazione passiva delle articolazioni;

o Rigidità nucale, la quale peraltro va differenziata dal rigor nucalis, tipico della meningite; per differenziarli si deve tener presente che nel rigor da meningite i movimenti di lateralità sono permessi, mentre nella rigidità da Parkinson si trova un aumento di resistenza sia nei movimenti di lateralità che in quelli di

flesso-estensione.

L’instabilità posturale deriva dalla combinazione di altri fattori, come la rigidità e l’ipocinesia.

Esistono varie scale per definire la progressione di malattia del paziente, da uno stadio iniziale in cui il paziente manifesta pochi sintomi, ad uno finale, in cui è costretto sulla sedia a rotelle. [il professore non si sofferma un attimo e nemmeno nomina queste scale, NdR].

CIRCUITI COINVOLTI DA MALATTIA Situazione normale

Nello striato sono presenti cellule con recettori D1 e D2. Le cellule con i recettori D1 sono quelle che poi formano con i loro assoni il fascio diretto, mentre le altre cellule danno origine alla via indiretta.

via diretta: ha la funzione di modulare e mantenere l’attività motoria in corso.

La sostanza nera proietta ai neuroni striatali aventi recettori D1 e D2. La dopamina eccita il neurone che esprime il recettore D1, mentre inibisce il neurone esprimente D2. Le cellule D1 proiettano al globus pallidus parte interna (GPi) e alla sostanza nera pars reticularis (SNr) situata sotto la pars compacta. Le cellule D1, che usano come neurotrasmettitore il GABA, inibiscono i neuroni del globus pallidus e della sostanza nera pars reticularis con cui contraggono sinapsi. A loro volta, l’azione normale di GPi e di SNr sarebbe quella di inibire il talamo e altri nuclei del tronco.

Quindi, per riassumere: il primo neurone della sostanza nera ha azione eccitatoria (dopaminergica) su un neurone inibitorio gabaergico (quello del neostriato), che avrebbe azione inibitoria nei confronti di GPi e SNr, dai quali, a loro volta, si dipartono fibre inibitorie destinate al talamo.

L’effetto finale, quindi è di attivazione della via, attraverso un’inibizione dell’inibizione.

via indiretta: ha la funzione di reprimere i movimenti

Le cellule dopaminergiche provenienti dalla sostanza nera pars compacta inibiscono i neuroni striatali esprimenti il recettore D2. Questi neuroni vanno a loro volta a fare sinapsi inibitoria con i neuroni del Globus Pallidus esterno (GPe), che a loro volta hanno azione inibitoria sul nucleo subtalamico. Quest’ultimo, invece, ha azione eccitatoria (glutammatergica) verso GPi e SNr.

L’effetto finale è, quindi un’inibizione del circuito che converge nel GPi e SNr.

[Il professore, a seguito di una domanda, ribadisce un concetto: entrambe le vie, sia quella diretta che quella indiretta, convergono nel GPi e nella SNr, che rappresentano la via finale comune dei nuclei della base. Tuttavia la via diretta, inibendo GPi e SNr, determina una disinibizione del talamo, mentre la via indiretta determina un’inibizione del nucleo subtalamico].

Situazione patologica

Circuito diretto: quando manca la sostanza nera e quindi la dopamina, viene a mancare anche l’eccitazione dei neuroni che esprimono D1. Questi neuroni non riescono quindi ad inibire il GPi e la SNr. Dal momento che questi ultimi non vengono inibiti, aumenta di conseguenza la loro azione inibitoria sul talamo e sui nuclei sottocorticali. Questo si riflette dal punto di vista clinico nella comparsa dei fenomeni ipocinetici e bradicinetici.

Per quanto riguarda invece il circuito indiretto: la mancata inibizione da parte delle cellule dopaminergiche sulle cellule esprimenti D2 dello striato, comporta un aumento dell’attività intrinseca delle cellule inibitorie striatali sul GPe, il quale avrebbe a sua volta attività inibitoria verso il nucleo subtalamico. L’effetto finale, quindi, è di iperattivazione del nucleo subtalamico, che ha effetto eccitatorio sugli altri due nuclei su cui proietta (GPi e SNr).

[Il professore fa vedere dei video che mostrano pazienti con tutti i sintomi tipici sopraelencati. In particolare poi, cita un filmato in cui si vede un paziente con Parkinson avanzato con freezing nella marcia e instabilità posturale con cadute a terra. Quando però il soggetto viene messo su una cyclette, non mostra deficit e va benissimo.]

COMPLICANZE NON MOTORIE DEL PARKINSON

1) complicanze psichiatriche: depressione, ansia, disturbi psicotici, disturbi cognitivo-comportamentali

2) disturbi disautonomici: ipotensione ortostatica 3) disturbi gastro-intestinali: stipsi, disfagia 4) disturbi urologici

5) disturbi del sonno: soprattutto della fase R.E.M., insonnia, sonnolenza diurna, incubi 6) dolori e disestesie

Per quanto riguarda i disturbi cognitivo-comportamentali, è da segnalare che alcuni soggetti

mostrano inerzia, apatia, rallentamento ideativo. Fra i disturbi psicotici, sono presenti allucinazioni soprattutto visive, generalmente correlate al trattamento con dopamino-agonisti ed L-Dopa.

La sindrome delle gambe senza riposo è un’altra manifestazione che si correla al sonno: il paziente ha una sensazione di fastidio alle gambe e sente la necessità di alzarsi e di muoversi per far recedere la sintomatologia. Questo comporta di conseguenza l’insonnia e la sonnolenza diurna. La disfagia è un sintomo importante, che colpisce il 10 % dei pazienti. Essa determina un’aumentata permanenza dei cibi nel cavo orale con colpi di tosse e voce gorgogliante dopo assunzione di liquidi.

È importante capire e distinguere se questi sintomi sono da mettersi in relazione alla fase ON oppure alla fase OFF del trattamento con dopamino-agonisti e L-Dopa, ovvero se siano da imputare ad un eccesso o, al contrario, ad una carenza di farmaco in circolo.

-> slide sulla storia naturale del Parkinson

Secondo alcuni ricercatori, il Parkinson sarebbe preceduto da fasi prodromiche che durerebbero 20 anni o forse anche di più, caratterizzate da sintomi quali costipazione, disturbi comportamentali del sonno, depressione. A questa fase seguirebbe poi quella in cui compaiono i sintomi motori, senza presenza di sintomi non motori, della durata di 5 anni. Dopo questa fase compare la fase della sindrome del trattamento a lungo termine. Ciò che accade lungo il decorso della malattia è la progressiva scomparsa dei neuroni dopaminergici nigro-striatali; questi ultimi hanno anche la funzione di ricaptazione della dopamina dal terminale sinaptico, quindi di buffer, cioè di riserva di dopamina. Il paziente nel Parkinson viene dunque depleto della dopamina endogena e può

rispondere solo alla dopamina che gli viene somministrata con la terapia farmacologica. In questa fase la risposta al trattamento dipende strettamente dai livelli ematici di farmaco e si possono manifestare:

perdita di risposta alla terapia

deterioramento di fine dose

frequenti fenomeni di freezing e di blocco motorio

comparsa di discinesie: solitamente sono dovute ad eccesso di farmaco.

È da tener presente che quando si inizia la terapia del Parkinson, all’inizio la somministrazione avviene ogni 4 ore-4 ore e mezzo e la risposta motoria del soggetto è positiva: non ha fluttuazioni e il compenso è buono. Tuttavia, con il progredire della malattia, l’effetto della terapia tende a finire sempre prima; si verificano allora delle fluttuazioni motorie sia in fase OFF che in fase ON e nella malattia avanzata il fenomeno si accentua ulteriormente: la fase ON diminuisce e il paziente necessita di somministrazioni sempre più ravvicinate (ogni 3 ore e poi ogni 2 ore e mezza, e così via) o di opzioni terapeutiche alternative.

DIAGNOSI STRUMENTALE

1. Imaging morfologico (TAC o RM), per escludere altre cause di parkinsonismo, come l’idrocefalo o cause vascolari.

2. SPECT o DATscan. Si utilizza un tracciante (loflupane) radioattivo che lega una proteina coinvolta nel trasporto o nell’incorporazione in vescicole della dopamina nel neurone e, tramite sistemi di rilevazione, posso vedere la quantità di dopamina presente. Il tracciante delinea bene, nel normale, i gangli della base e nel Parkinson, data la diminuzione di dopamina, è apprezzabile la ridotta captazione proprio in corrispondenza di tali nuclei. La ridotta captazione è asimmetrica e questo è tipico di questa malattia.

È un esame funzionale da richiedere in caso di sospetto Parkinson o di casi dubbi.

[Il professore presenta una serie di casi clinici di dubbi diagnostici per Parkinson che, dopo esame DATscan hanno evidenziato una sostanziale ipocaptazione del tracciante, sostenendo quindi la diagnosi].

OPZIONI TERAPEUTICHE

Fino a qualche anno fa si iniziava il trattamento con i dopamino-agonisti poiché si pensava che iniziare con la L-dopa fosse la causa di conseguenze drammatiche legate alla sindrome del

trattamento a lungo termine. Oggi invece si è più dell’idea di iniziare con la L-Dopa. Altri farmaci che si possono somministrare quando il paziente non è più compensato solo dalla L-Dopa sono:

dopamino-agonisti, inibitori enzimatici, solitamente somministrati in associazione con L-Dopa per inibire la sua degradazione cerebrale da parte di alcuni enzimi e prolungarne l’effetto,

anticolinergici e amantadina.

Le specialità commerciali in uso sono:

Madopar = L-Dopa+Benserazide

Sinemet = L-Dopa+Carbidopa

Vanno assunte mezz’ora prima dei pasti per un assorbimento ottimale.

N.B. Nel paziente con sindrome da trattamento a lungo termine con fenomeni ON-OFF poco controllati, la L-Dopa non basta più e bisogna ricorrere a formulazioni a lento rilascio per mantenere quanto più costanti i livelli plasmatici del farmaco. Si possono anche dare delle formulazioni di dopamino-agonisti a rilascio prolungato, come la Rotigotina che, essendo un cerotto, agisce per via transdermica.

TERAPIE ALTERNATIVE

Quando il paziente non è più controllabile con terapia farmacologica si può ricorrere a:

Terapia infusionale tramite pompa: si esegue una PEG e tramite un tubicino che arriva in duodeno si fa un rilascio di Duodopa da un dispositivo esterno. Permette di somministrare una quantità costante di farmaco durante la giornata. È un trattamento valido al massimo per due-tre anni, poiché è poco tollerato dal paziente e non è scevro da complicanze.

Pompa di Apomorfina a livello sottocutaneo. Anche questa a lungo andare può dare effetti collaterali

Terapie chirurgiche: la stimolazione ad alta frequenza prevede che venga impiantato un elettrodo su un nucleo (generalmente il GPi e ultimamente soprattutto il subtalamico). Tale elettrodo è collegato ad uno stimolatore esterno che eccita i neuroni e li depolarizza

portando ad una inibizione funzionale. Inattivando il nucleo subtalamico viene ripristinato il circuito normale: il nucleo subtalamico non eccita più il GPi e la SNr e i sintomi

scompaiono.

Nel caso dell’elettrostimolazione del GPi, invece, si determina una diminuzione di attività di questo nucleo e di conseguenza anche dell’effetto inibitorio che esercita sul talamo.

Controindicazioni all’elettrostimolazione:

o paziente > 70 anni

o disturbi psichiatrici

o parkinsonismi atipici, coma la PSP o la MSA (che colpiscono i gangli della base, per cui l’elettrostimolazione cerebrale profonda non ha effetto in quanto andrei ad intervenire su circuiti già lesionati).

Anche questa terapia, comunque, non deve essere protratta per troppo tempo, poiché con l’avanzare della malattia possono comparire delle altre alterazioni che la rendono inefficace.

ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA)

È una sinucleopatia. È una malattia che colpisce non solo il cervello, dando disturbi sia neurologici che psichiatrici, ma anche il cuore, il sistema autonomico, la cute e il sistema genitourinario. È una malattia orfana, perché è rara. L’incidenza è dello 0,6-0,7/100000 persone/anno e la prevalenza è molto più bassa rispetto al Parkinson.

Ci sono due sottotipi di MSA:

Parkinsoniano, in cui c’è prevalenza di sindromi parkinsoniane

Cerebellare

La fase prodromica è caratterizzata da sintomi non motori: disfunzione sessuale, incontinenza e urgenza della minzione.

La fase motoria vera e propria è caratterizzata da parkinsonismo con bradicinesia, rigidità e

tendenza alle cadute. I segni possono essere asimmetrici, come nel Parkinson. Generalmente non si ha tremore; se presente (50% dei casi), il tremore è irregolare posturale.

La MSA risponde poco al trattamento con L-Dopa, poiché, a differenza di quanto avviene nel Parkinson, si ha una distruzione dello striato e i circuiti sono interrotti (la L-Dopa è efficace solo laddove i circuiti e i gangli della base sono integri). Nel sottotipo cerebellare l’esordio è

caratterizzato da sintomi cerebellari: tremore di azione, marcia atassica, nistagmo.

Non sono mai presenti i segni piramidali e quando presenti mettono in dubbio la diagnosi. Può essere presente una accentuazione dei riflessi. Sono presenti anche posture anomale: tronco piegato

Non sono mai presenti i segni piramidali e quando presenti mettono in dubbio la diagnosi. Può essere presente una accentuazione dei riflessi. Sono presenti anche posture anomale: tronco piegato

In document University of Groningen Serotonergic augmentation strategies; possibilities and limitations Jongsma, Minke Elizabeth (Page 68-72)