III Methodologie
2. Effect van stamcellen als therapie
Als we de functionaliteit beoordelen van het hart voor en na de interventie kunnen we hiervoor verschillende methoden aanwenden. Onderzoeksmiddelen zoals een MRI-CT of echografie zijn vaak gebruikte middelen om dit objectief te beoordelen. Parameters zoals
18
LVEF, LVEDV en LVESV kunnen aantonen in welke mate het hart beter pompt dan voorheen. Ook de contractiliteit en O2 verbruik van de hartspier bepalen zijn functionaliteit.
Uiteraard is het belangrijk om te onderscheiden welke positieve effecten optreden bij elke soort gebruikte stamcel.
2.1 BMC.
Veruit de meest gebruikte soort cellen bij stamceltherapie zijn afkomstig van beenmerg. De laatste jaren wordt meer en meer gebruik gemaakt van niet-gefractioneerde mononucleaire beenmerg cellen (BMMNC).
De eerste grote studie die onderzoek deed naar het effect van autologe BMC's was de STAR studie [22]. Onderzoek van de 391 grote patiëntenpopulatie toonde een verbeterde LVEF (+6.2% versus -3.5% bij placebo, p< 0.05) en toegenomen contractiliteit tot 5 jaar post operatief. Dit is een van de weinige studies die effectief een daling van de mortaliteit kon aantonen.
Een andere studie onderzocht ook het effect van toediening van autologe BMC [23]. Men zag een significante daling van het LA volume tegenover placebo (90+/-25 ml versus 80+/-26 ml, p=0.006) en daling van het plasma NT-pro-BNP (p=0.03).
Hu Li et al [24] stelde een significante stijging vast van de LVEF bij de BMMNC behandelde groep 10.62% in vergelijking met placebo 5.69% (p<0.03) na controle van het hart aan de hand van MRI en echocardiografie. De 6MWD verlengde met 45 seconden tegenover maar 10 seconden in de placebo groep (p<0.042). Ook de perfusie score verbeterde maar niet significant (p<0.826).
Perin et al. behandelde 20 patiënten en zag geen verschil in LVEF van het hart met placebo groep. Er was wel een trend naar een daling van het volume stress geïnduceerd defect. Verder werden geen significante resultaten gevonden op basis van functionaliteit, de levenskwaliteit daar en tegen nam wel toe [25].
Bij een vergelijkende studie van Heldman et al [15]. tussen BMC's en MSC's, daalde de infarctgrootte niet bij gebruik van BMC's terwijl deze wel daalde bij injectie van MSC's. Ook de LVEF en LVESV verbeterden niet na injectie van BMC's.
19
De resultaten van hoger genoemde studies sluiten aan bij de conclusies van Jeevanatham die in zijn overzichtsstudie [26] concludeert men dat transplantatie van BMC's op lange termijn een positief effect heeft op de LV functie, de infarctgrootte en hart remodelling bij personen met ischemisch hartfalen in vergelijking met de standaard therapie.
2.2 MSC.
Slechts twee studies onderzochten het effect van MSC's. De resultaten van de studie van Mathiasen [27] werd tot heden nog niet teruggevonden op Pubmed. Ook verschillende andere gerandomiseerde trials met betrekking tot MSC's zijn nog lopende of ongepubliceerd, zoals de ATHENA en PRECISE trial.
De vergelijkende studie van Heldman et al. [15] toonde een verschil in 6MWD bij gebruik van MSC van 28.2 meter en 32.6 meter na respectievelijk 6 en 12 maand. Bij de BMC groep was deze 25.7 meter en 16.9 meter na 6 en 12 maand. De 6MWD steeg dus enkel bij gebruik van MSC's (P=0,03) Het littekenweefsel daalde significant in volume met 18.9% in vgl. met het totale hartvolume bij gebruik van MSC (p=0,004) en daalde niet bij BMC. Er kon ook een significante toename vastgesteld worden van 8.4% van levend hartspierweefsel bij gebruik MSC in tegenstelling tot geen toename bij gebruik van BMC. Er kon geen verandering aangetoond worden in ventrikel volume en LVEF [15].
Het onderzoek van Hare et al [20] naar het verschil tussen autologe en allogene MSC's gefilterd uit beenmerg van. Deze studie toont geen verbetering van de EF noch bij allogene noch bij autologe stamcellen. Enkel de allogene zorgden voor een verbetering van de LVEDV, terwijl de autologe een positief effect hadden op de 6MWD.
2.3 Cardiale stamcellen.
Een drietal studies maakten gebruik van cardiale progenitorcellen of cardiale stamcellen (CSC). Deze cellen kunnen uit beenmerg gekweekt worden of kunnen rechtsreeks uit het hart worden gehaald.
Slechts 75% van de doelpopulatie in de studie van Bartunek et al. [19] kreeg de volledige dosis CSC's toegediend, omdat de extractie uit beenmerg van mesenchymale cellen en de
20
productie hieruit van cardiale progenitorcellen niet altijd optimaal verloopt. Bij de
onderzochte populatie steeg de LVEF van 27.5 naar 35% in tegenstelling tot de controle groep 27.5 naar 28% (p<0.0001). De LVESV daalde (p<0.001) en de 6MWD steeg (p<0.01).
Een andere belangrijke studie is de SCIPIO trial van Bolli et al. [18]. Deze toonde een niet significante stijging van LVEF van 30% naar 35,9% na 1 maand (p= 0,014) en naar 38,5% na 4 maand (p=0,001) in vergelijking met de controle. Bij verdere opvolging van 8 patiënten blijft de LVEF stijgen tot 42,5% na 1 jaar. Deze stijging bleek niet significant (p=0,156) maar suggereert een blijvende verbetering op langere termijn.
2.4 Skeletale myoblasten.
Twee studies publiceerde hun resultaten met gebruik van skeletale myoblasten. Brickwedel J et al [28] beschreef een onderzoekspopulatie van 7 personen. Een hoog gedoseerde groep (n=2) een laag gedoseerde (n=2) en een groep die placebo injecties kreeg (n=3). De LVEF bleef onveranderd in de drie verschillende groepen. Hierbij steeg de EF kort na de injectie bij de hoog en laag gedoseerde groep maar verslechterde terug na langdurige follow-up. In de placebo groep zag men geen verbetering en ging de EF discreet achteruit. Het LV volume daalde bij de hoog gedoseerde, bleef stabiel bij de laag gedoseerde en verslechterde bij de placebo groep. De laag gedoseerde groep bevatte de enige patiënt die een verbetering kende van levenskwaliteit en steeg van NYHA 3 naar 2 [28].
Een tweede randomised controlled trial (RCT) bevatte 23 personen met ook een hoog gedoseerde (800 miljoen cellen) een laag gedoseerde (400 miljoen cellen) en een placebo groep. Er werd tijdens de 6 maand follow-up geen verschil gedetecteerd in LVEF,
beweeglijkheid van de hartwand of algemene structuur van het LV. Het BNP steeg minder sterk in de behandelde groep dan in de controle groep (-82pg/ml low dose en 143 pg/ml high dose tegenover 275pg/ml stijging bij de placebo groep) Het aantal complicaties was evenredig in de drie groepen, maar VT kwam meer voor bij de behandelde groep 3/7 tegenover placebo 1/6. De 6MWD toonde geen verbetering bij de placebo groep terwijl een toename van
gemiddeld 85 meter en 95 meter werd bemerkt bij de behandelde groep (high en low dose groep) [16] .
21
2.5 Autologe CD 133+ endotheliale progenitor cellen.
Een onderzochte populatie van 7 personen die uitbehandeld waren en één voor één kandidaat voor harttransplantatie toonde na injectie van CD133+ progenitor cellen een daling van het NT-pro-BNP en een significante stijging van de LVEF (tot 35% via echocardiografie (p=0,013) en tot 40% met MRI (p=0,09)) na twee maanden follow-up. Men zag twee sterfgevallen van de 7 patiënten door niet-cardiale aandoeningen (pneumonie en cerebrovasculaire oorzaak). Er was ook een significante stijging van de NYHA klasse vanaf 3 maand tot 2 jaar follow-up (p=0.038) [21].
2.6 Aldehyde dehydrogenase bright cellen.
Dit soort cellen wordt ook uit beenmerg geïsoleerd en bevatten verschillende soorten
progenitor cellen. Zowel hematopoëtische, endotheliale, mesenchymale en neurale stamcellen vinden we hierin terug. Een onderzoekspopulatie van 20 personen (10 controle, 10 behandeld) toonde een LVEF toename van 10.6% bij de controle en 10.9% bij de behandelde groep. Het LVESV daalde significant bij de behandelde groep (93.2 naar 85.9, p=0.04) en de LVEDV kende een daling maar deze was niet significant. Maximale O2 verbruik toonde een borderline significantie (15.5 naar 17.7 ml/kg per min, p=0.05) tegenover geen verandering bij de
placebo groep. NYHA klasse veranderde niet in beide groepen tijdens de follow-up [17].
3. Levenskwaliteit
Stamcel therapie voor patiënten met chronisch hartfalen heeft tot doel de hartfunctie te verbeteren door de pathofysiologische mechanismen van schade te herstellen/beïnvloeden.
Het is wel belangrijk dat niet enkel de functionaliteit verbetert, maar ook dat de patiënt zich effectief beter voelt met andere woorden dat zijn levenskwaliteit verbetert. Te vaak is er nog een discrepantie tussen de uitkomst van de behandeling en de uitkomst voor de patiënt.
De gepubliceerde studies in verband met onderzoek gedaan naar de functionaliteit van de verschillende soorten stamcellen op de hartspier zijn veel uitgebreider dan onderzoek naar verbetering op vlak van levenskwaliteit bij de behandelde persoon.
22
Als parameter voor de verbetering van de levenskwaliteit kan de 6MWD of 6 minuten wandelafstand worden gebruikt. Enkele studies bemerkten een verbetering van de wandelafstand in 6 minuten. Er werd daarbij gebruik gemaakt van BMC, BMMNC, MSC, skeletale myoblasten en cardiopoëtische stamcellen met verschillende injectiemethodes [15, 16, 19, 20]. Enkel bij gebruik van BMMNC tijdens een CABG procedure kon deze toename als significant worden beschouwd [24].
Het gebruik van een score tabel kan voor de patiënt ook een manier zijn om uit te drukken hoe goed hij zich voelt. Deze score, berekend aan de hand van een vragenlijst, de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) toonde bij gebruik van BMMNC met transendocardiale toediening na 6 maand een significante verbetering (p= 0.09) [25].
Een andere studie van Bolli R et al. toonde een verbetering van deze MLHFQ score van 46.44 naar 26.69 (p<0.0001) met gebruik van autologe CSC via intracoronaire stop flow techniek, tegenover 7 controle patiënten waar de NYHA en MLHFQ score niet veranderden [18].
23
Tabel 2: Overzicht resultaten geanalyseerde studies.
Studie N Techniek Cell type Studie design Resultaat
Povsic, T.J. stijging quality of life in vgl. met controle
Bartunek, J. dalen bij hoge dosis op korte termijn, geen effect op lange termijn Heldman,