Transferrin

Transferrin  is  a  protein  involved  in  the  transport  of  iron.  Transferrin  was  labeled  with 68Ga  as  [68Ga]apotransferrin. The tracer was found to be able to detect Staphylococcus aureus infection in a  rat model within an hour of injection [78]. 

 Nonspecific Tracers Used in Infection to Discriminate Infection from Malignancy

[18F]fluorothymidine ([18F]FLT)

Synthesis  of  DNA  can  be  imaged  by  [18F]FLT.  During  an  infection,  microorganisms  are  constantly  growing with actively synthesizing nucleic acids. The growth of Staphylococcus aureus in rabbit was  imaged using [18F]FLT. However, nucleic acid formation is not limited to bacteria growth and makes  the  tracer  just  as  nonspecific  as  [18F]FDG  [79,  80].  In  another  study  using  a  model  with  Yersinia  enterocolitica, [18F]FLT was not useful in assessing bacterial proliferation [81]. 

Other clinically available PET tracers have been used in the evaluation of different aspects a particular  infection.  In  tuberculosis,  for  example,  [18F]NaF  used  to  evaluate  calcification  of  tuberculous  granulomas  in  mice,  the  complex  lipid  covering  was  evaluated  by  [11C]choline  or  [18F]fluoroethylcholine. The use of these tracers is limited to the pathology of a particular infection and  lacked specificity for the infection [8]. 

 

Conclusion and Future Perspective

PET imaging of infection has gained prominence over the last decade. [18F]FDG has been found useful  in many site‐specific infections. It is likely to be validated in more clinical situations in the future. The  introduction of PET/MRI into clinical practice may open a new chapter in infection imaging, especially  where soft‐tissue definition is essential. The use microorganism‐specific tracers are being explored and  the presence of longer acting PET tracer such as 64Cu and 89Zr has increased the possibilities especially  in the labeling of antibodies. A lot of the tracers are at the preclinical stage of development. A lot more  research is needed for the clinical application of these tracers. The search for an ideal PET tracer is still  ongoing. The ideal tracer should be able to distinguish infection from inflammation, cheap, easy to  prepare, and not require handling of blood products. A tracer should be able to detect both resistant  and susceptible species. 

Another major clinical hurdle is biofilm formation making bacteria not sensitive to anti‐bacterial agents  as these agents are not able to penetrate into biofilm. Recent research on adaptive biofilm‐targeted  agents can trigger development of a completely new class of imaging agents in the future. 

3

Tracers used in PET imaging of infection

References

   

1. Sathekge M, Maes A, Van de Wiele C. FDG‐PET imaging in HIV infection and tuberculosis. Semin Nucl Med 2013; 

43:349‐66. 

2. Ammann RW, Stumpe KD, Grimm F, et al. Outcome after discontinuing long‐term benzimidazole treatment in 11  patients with non‐resectable alveolar echinococcosis with negative FDG‐PET/CT and anti‐EmII/3‐10 serology. PLoS  Negl Trop Dis 2015; 9:e0003964. 

3. Ankrah AO, Sathekge MM, Dierckx RA, Glaudemans AW. Imaging fungal infections in children. Clin Transl Imaging  2016; 4:57–72. 

4. Glaudemans AW, Signore A. FDG‐PET/CT in infections: the imaging method of choice? Eur J Nucl Med Mol Imaging  2010; 37:1986‐91. 

5. Auletta S, Varani M, Horvat R, Galli F, Signore A, Hess S. PET radiopharmaceuticals for specific bacteria imaging: a  systematic review. J Clin Med 2019; 8:E197. 

6. Heuker M, Sijbesma JWA, Suarez RA, et al. In  vitro imaging of 18F‐fluorodeoxyglucose micropositron emission  tomoghraphy. Sci Rep 2017; 7:4973. 

7. Ankrah AO, Glaudemans AWJM, Klein HC, Dierckx RAJO, Sathekge M. The role of nuclear medicine in the staging  and management of human immune deficiency virus infection and associated diseases. Nucl Med Mol Imaging  2017; 51:127–39. 

8. Ankrah AO, van der Werf TS, de  Vries  EF,  Dierckx  RA,  Sathekge  MM, Glaudemans AW. PET/CT imaging of  mycobacterium tuberculosis infection. Clin Transl Imaging. 2016; 4:131‐44. 

9. Ankrah AO, Klein HC, Span LFR, et al. The role of PET in monitoring therapy in fungal infections. Curr Pharm Des  2018; 24:795–805. 

10. Termaat MF, Raijmakers PG, Scholten HJ, Bakker FC, Patka P, Haarman HJ. The accuracy of diagnostic imaging for  the  assessment  of  chronic  osteomyelitis:  a  systematic  review  and  meta‐analysis.  J  Bone  Joint  Surg  Am  2005; 

87:2464‐71. 

11. Stumpe KD, Zanetti M, Weishaupt D, Hodler J, Boos N, Von  Schulthess GK. FDG positron emission tomography  for  differentiation  of  degenerative  and  infectious  endplate  abnormalities  in  the  lumbar  spine  detected  on  MR  imaging. AJR Am J Roentgenol 2002; 179:1151‐7. 

12. Schmitz  A,  Risse  JH,  Grünwald  F,  Gassel  F,  Biersack  HJ,  Schmitt  O.  Fluorine‐18  fluorodeoxy‐glucose  positron  emission tomography findings in spondylodiscitis: preliminary results. Eur Spine J 2001; 10:534‐9. 

13. Signore A, Jamar F,  Israel O, Buscombe J, Martin‐Comin J, Lazzeri E. Clinical indications, image acquisition and  data  interpretation  for  white  blood  cells  and  anti‐granulocyte  monoclonal  antibody  scintigraphy:  an  EANM  procedural guideline. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018; 45:1816‐31. 

14. Prodromou  ML Ziakas  PD,  Poulou  LS,  Karsaliakos  P,  Thanos  L,  Mylonakis  E.  FDG  PET  is  a  robust  tool  for  the  diagnosis of spondylodiscitis: a meta‐analysis of diagnostic data. Clin Nucl Med 2014; 39:330‐5. 

15. Navaz A, Torigian DA, Siegelman ES, Basu S, Chryssikos T, Alavi A. Diagnostic performance of FDG‐PET, MRI, and  plain film radiography (PFR) for the diagnosis of osteomyelitis in the diabetic foot. Mol Imaging Biol 2010; 12:355‐

42. 

16. Chryssikos T, Parvizi J, Ghanem  E,  Newberg A,  Zhuang  H, Alavi A.  FDG‐PET  imaging can diagnose periprosthetic  infection of the hip. Clin Orthop Relat Res 2008; 466:1338‐42. 

17. Chacko TK, Zhuang H, Stevenson K, Moussavian B, Alavi A. The importance of the location of fluorodeoxyglucose  uptake in periprosthetic infection in painful hip prostheses. Nucl Med Commun 2002; 23:851‐5. 

44 45

3

Chapter Three

18. Vanquickenborne B, Maes A, Nuyts J, et al. The value of (18)FDG‐PET for the detection of infected hip prosthesis. 

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:705‐15. 

19. Mumme  T,  Reinartz  P,  Alfer  J,  Müller‐Rath  R,  Buell  U,  Wirtz  DC.  Diagnostic  values  of  posittron  emission  tomography versus triple‐phase bone scan in hip arthroplasty loosening. Arch Orthop Trauma Surg. 2005;125:322–

9. 

20. Basu S, Kwee TC, Saboury B, et al. FDG PET for diagnos‐ ing infection in hip and knee prostheses: prospective study  in 221 prostheses and subgroup comparison with combined (111)In‐labeled leukocyte/(99m)Tc‐sulfur colloid bone  marrow imaging in 88 prostheses. Clin Nucl Med 2014; 39:609–15. 

21. Hao R, Yuan L, Kan Y, Yang J. 18F‐FDG PET for diagnosing painful arthroplasty/prosthetic joint infection. Clin Transl  Imaging 2017; 5:315‐22. 

22. Sah BR, Husmann L, Mayer D, et al. Diagnostic performance of 18F‐FDG‐PET/CT in vascular graft infections. Vasc  Endovascular Surg 2015; 49:455‐64. 

23. The 2015 ESC guidelines for the management of infective endocarditis. Eur Heart J 2015;36; 3036‐7. 

24. Swart LE, Gomes A, Scholtens AM, et al. Improving the diagnostic performance of 18F‐fluorodeoxyglucose positron‐

emission tomography/computed tomography in prosthetic heart valve endocarditis. Circulation 2018; 138:1412‐

27. 

25. Scarsbrook A, Barrington S. Evidence based indications for the use of PET/CT in the United Kingdom. Clin Radiol  2016; 71:e171‐88. 

26. Juneau  D,  Golfam  M,  Hazra  S,  et  al.  Positron  emission  tomography  and  single‐photon  emission  computed  tomography imaging in the diagnosis of cardiac implantable electronic device infection: a systematic review and  meta‐analysis. Circ Cardiovasc Imaging 2017; 10:e005772. 

27. Dumarey N, Egrise D, Blocklet D, et al. Imaging infection with 18F‐FDG‐labeled leukocyte PET/CT: initial experience  in 21 patients. J Nucl Med 2006; 47:625‐32. 

28. Bhattacharya A, Kochhar R, Sharma S, et al. PET/CT with 18F‐FDG‐labeled autologous leukocytes for the diagnosis  of infected fluid collections in acute pancreatitis. J Nucl Med 2014;‐55:1267–72. 

29. Bhargava KK, Gupta RK, Nichols KJ, Palestro CJ. In vitro human leukocyte labelling with 64Cu: an intraindividual  comparison with [111In]oxine and [18F]FDG. Nucl Med Biol 2009; 36:545‐9. 

30. Miñana E, Roldán M, Chivato T, Martínez T, Fuente T. Quantification of  the  chromosomal radiation damage  induced by labelling of leukocytes with [18F]FDG. Nucl Med Biol 2015; 42:720‐3. 

31. Nanni  C,  Errani  C,  Boriani  L,  et  al. 68Ga‐citrate  PET/CT  for  evaluating  patients  with  infections  of  the  bone: 

preliminary results. J Nucl Med 2010; 51:1932‐6. 

32. Vorster M, Maes A, van de Wiele C, Sathekge M. 68Ga‐citrate PET/CT in tuberculosis: a pilot study. Q J Nucl Med  Mol Imaging 2019; 63:48‐55.  

33. Salomäki SP, Kemppainen J, Hohenthal U, et al. Head‐to‐head comparison of 68Ga‐citrate and 18F‐FDG PET/CT  for  detection of infectious foci in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. Contrast Media Mol Imaging 2017; 

2017:3179607. 

34. Vorster M, Maes A, Jacobs A, et al. Evaluating the possible role of 68Ga‐citrate PET/CT in the characterization of  indeterminate lung lesions. Ann Nucl Med 2014; 28:523‐30. 

35. Ebenhan  T,  Zeevaart  JR,  Venter  JD,  et  al.  Preclinical  evaluation  of 68Ga‐labeled  1,4,7‐triazacyclononane‐1,4,7‐

triacetic acid‐ubiquicidin as a radioligand for PET infection imaging. J Nucl Med 2014; 55:308‐14. 

36. Bhatt J, Mukherjee A, Shinto A, Karuppusamy KK, Korde A, Kumar M, et al. Gallium‐68 labeled Ubiquicidin derived  octapeptide as a potential infection imaging agent. Nucl Med Biol 2018; 62‐63:47‐53. 

3

Tracers used in PET imaging of infection

37. Ebenhan T, Sathekge MM, Lengana T, et al. 68Ga‐NOTA‐functionalized Ubiquicidin: cytotoxicity, biodistribution,  radiation dosimetry, and first‐in‐ human PET/CT imaging of infections. J Nucl Med 2018; 59:334‐9. 

38. Vilche M, Reyes AL, Vasilskis E, Oliver P, Balter H, Engler H. 68Ga‐NOTA‐UBI‐29‐41 as a PET tracer for detection of  bacterial infection. J Nucl Med 2016; 57:622‐7. 

39. Salber D, Gunawan J, Langen KJ, et al. Comparison of [99mTc]‐ and [18F]ubiquicidin autoradiography to anti‐

Staphylococcus aureus immunofluorescence in rat muscle abscesses. J Nucl Med 2008; 49:995‐9. 

40. Ebenhan T, Mokaleng BB, Venter JD, Kruger HG, Zeevaart JR, Sathekge M. Preclinical assessment of a 68Ga‐DOTA  functionalized depsipeptide as a radiodiagnostic infection imaging agent. Molecules 2017 ;22:E1403. 

41. Mokaleng BB, Ebenhan T, Ramesh S, et al. Synthesis, 68Ga‐radiolabeling, and preliminary in vivo assessment of a  depsipeptide‐derived compound as a potential PET/CT infection imaging agent. Biomed Res Int 2015; 2015:284354. 

42. Nielsen KM, Kyneb MH, Alstrup AK, et al. (68) Ga‐labeled phage‐display selected peptides as tracers for positron  emission tomography imaging of Staphylococcus aureus biofilm‐associated infections: selection, radiolabelling and  pre‐ liminary biological evaluation. Nucl Med Biol 2016; 43:593‐0605. 

43. Nielsen KM, Jorgensen NP, Kyneb MH, et al. Preclinical evaluation of potential infection‐imaging probe [68Ga]Ga‐

DOTA‐K‐A9 in sterile and infectious inflammation. J Label Compd Radiopharm [Internet] 2018 [cited 2019. 02.26]. 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jlcr.3640. https://doi.org/10.1002/ jlcr.3640 

44. Satpati D, Arjun C, Krishnamohan R, Samuel G, Banerjee S. 68Ga‐labeled ciprofloxacin con‐ jugates as radiotracers  for targeting bacterial infection. Chem Biol Drug Des 2016; 87:680‐6. 

45. Langer O, Brunner M, Zeitlinger M, et al. In vitro and in vivo evaluation of [18F]ciprofloxacin for the imaging of  bacterial infections with PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005; 32:143‐50. 

46. Sellmyer MA, Lee I, Hou C, et al. Bacterial infection imaging with [18F]fluoropropyl‐trimethoprim. Proc Natl Acad  Sci U S A 2017; 114:8372–7. 

47. Eigner S, Beckford Vera D, Lebeda O, Eigner Henke K. 68Ga‐DOTA‐puromycin: in vivo imaging of bacterial infection. 

J Nucl Med 2013; S54:1218. 

48. Betts HM, Milicevic Sephton S, et al. Synthesis,  in vitro evaluation, and radiolabeling of fluorinated puromycin  analogues: potential candidates for PET imaging of protein synthesis. J Med Chem 2016; 59:9422‐30. 

49. DeMarco VP, Ordonez AA, Klunk M, et al. Determination of [11C]rifampin pharmacokinetics within Mycobacterium  tuberculosis‐infected  mice  by  using  dynamic  positron  emission  tomography  bioimaging.  Antimicrob  Agents  Chemothe. 2015; 59:5768‐7. 

50. Weinstein EA, Liu L, Ordonez AA, et al. Noninvasive determination of 2‐[18F]‐fluoroisonicotinic acid hydrazide  pharmacokinetics  by  positron  emission  tomography  in  mycobacterium  tuberculosis‐infected  mice.  Antimicrob  Agents Chemother 2012; 57:6284‐90. 

51. Zhang Z, Ordonez AA, Smith‐Jones P, et al. The biodistribution of 5‐[18F]fluoropyrazinamide in Mycobacterium  tuberculosis‐infected mice determined by positron emission tomography. PLoS One 2017; 12:e0170871. 

52. Lupetti A, Welling MM, Pauwels EK, Nibbering PH. Detection of fungal infections using radiolabeled antifungal  agents. Curr Drug Targets 2005; 6:945‐54. 

53. Livni E, Fischman AJ, Ray S, et al. Synthesis of 18F‐labeled fluconazole and positron emission tomography studies in  rabbits. Int J Rad Appl Instrum B. 1992;19:191‐9. 

54. Wiehr S, Warnke P, Rolle AM, et al. New pathogen‐ specific immunoPET/MR tracer for molecular imaging of a  systemic bacterial infection. Oncotarget 2016; 7:10990‐1001. 

55. Pickett  JE,  Thompson  JM,  Sadowska  A,  et  al.  Molecularly  specific  detection  of  bacterial  lipoteichoic  acid  for  diagnosis of prosthetic joint infection of the bone. Bone Res 2018; 6:13. 

46 47

3

Chapter Three

56. Santangelo  PJ,  Rogers  KA,  Zurla  C,  et  al.  Whole‐body  immunoPET  reveals  active  SIV  dynamics  in  viremic  and  antiretroviral therapy‐treated macaques. Nat Methods 2015; 12:427‐32. 

57. Rolle AM, Hasenberg M, Thornton CR, et al. ImmunoPET/ MR imaging allows specific detection of Aspergillus  fumigatus lung infection in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:E1026‐33. 

58. Petrik  M,  Franssen  GM,  Haas  H,  et  al.  Preclinical  evaluation  of    two 68Ga‐siderophores  as  potential  radiopharmaceuticals for Aspergillus fumigatus infection imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39:1175‐83. 

59. Petrik M, Haas H, Laverman P, et al. 68Ga‐triacetylfusarinine C and 68Ga‐ferrioxamine E for Aspergillus infection  imaging: uptake specificity in various microorganisms. Mol Imaging Biol 2014; 16:102‐8. 

60. Takemiya K, Ning X, Seo W, et al. Novel PET and near infrared imaging probes for the specific detection of bacterial  infections associated with cardiac devices. JACC Cardiovasc Imaging 2018; 12:875‐86 

61. Ning X, Seo W, Lee S, et al. PET imaging of bacterial infections with fluorine‐18 labeled maltohexaose. Angew Chem  Int Ed Engl 2014; 53:14096‐101. 

62. Ning X, Lee S, Wang Z, et al. Maltodextrin‐based imaging probes detect bacteria in vivo with high sensitivity and  specificity. Nat Mater 2011;10:602‐7. 

63. Gowrishankar G, Namavari M, Jouannot EB, et al. Investigation of 6‐[18F]‐fluoromaltose as a novel PET tracer for  imaging bacterial infection. PLoS One 2014; 9:e107951. 

64. Li  J,  Zheng  H,  Fodah  R,  Warawa  JM,  Ng  CK.  Validation  of  2‐18F‐fluorodeoxysorbitol  as  a  potential  radiopharmaceutical for imaging bacterial infection in the lung. J Nucl Med 2018; 59:134‐9. 

65. Ordonez AA, Weinstein EA, Bambarger LE, et al. A systematic approach for developing bacteria‐specific imaging  tracers. J Nucl Med 2017; 58:144‐50. 

66. Yao S, Xing H, Zhu W, et al. Infection imaging with 18F‐FDS and first‐in‐human evaluation. Nucl Med Biol 2016; 

43:206‐14. 

67. Weinstein  EA,  Ordonez  AA,  DeMarco  VP,  et  al.  Imaging  Enterobacteriaceae  infection  in  vivo  with  18F‐

fluorodeoxysorbitol positron emission tomography. Sci Transl Med 2014; 6:259ra146. 

68. Mills B, Awais RO, Luckett  J, et  al.  [18F]FDG‐6‐P  as a novel in vivo  tool  for  imaging  staphylococcal  infections.  

EJNMMI  Res  2015; 5:13. 

69. Martìnez ME, Kiyono Y, Noriki S, et al. New radiosynthesis of 2‐deoxy‐2‐[18F]fluoroacetamido‐D‐glucopyranose  and its evaluation as a bacterial infections imaging agent. Nucl Med Biol 2011; 38:807‐17. 

70. Peña‐Zalbidea  S,  Huang  AY,  Kavunja  HW,  et  al.  Chemoenzymatic  radiosynthesis  of  2‐deoxy‐2‐[18F]fluoro‐d‐

trehalose  ([18F]‐2‐FDTre):  a  PET  radioprobe  for  in  vivo  tracing  of  trehalose  metabolism.  Carbohydr  Res  2019; 

472:16‐22. 

71. Rajamani S, Kuszpit K, Scarff JM, Lundh L, Khan M, Brown J, et al. Bioengineering of bacterial pathogens for  noninvasive imaging and in vivo evaluation of therapeutics. Sci Rep 2018; 8:12618. 

72. Diaz LA, Foss CA, Thornton K, et al. Imaging of muscculoskeletal bacterial infections by [124I]FIAU‐PET/CT. PLoS  One 2007; 2:e1007. 

73. Zhang XM, Zhang HH, McLeroth P, et al. [124I]FIAU: human dosimetry and infection imaging in patients with  suspected prosthetic joint infection. Nucl Med Biol 2016; 43:273‐9. 

74. Mutch  CA,  Ordonez  AA,  Qui  H,  et  al.  [11C]  Para‐aminobenzoic  acid:  a  positron  emission  tomography  tracer  targeting bacteria‐specific metabolism. ACS Infect Dis 2018; 4:1067‐72. 

75. Zhang Z, Ordonez AA, Wang H, et al. Positron emission tomography imaging with 2‐[18F]F‐p‐aminobenzoic acid  detects Staphylococcus aureus infections and monitors drug response. ACS Infect Dis 2018; 4:1635‐44. 

3

Tracers used in PET imaging of infection

76. Neumann KD, Villanueva‐Meyer JE, Mutch CA, et al. Imaging active infection in vivo using D‐amino acid derived  PET radiotracers. Sci Rep 2017; 7:7903. 

77. Panizzi P, Nahrendorf M, Figueiredo JL, et al. In vivo detection of Staphylococcus aureus endocarditis by targeting  pathogen‐specific prothrombin activation. Nat Med 2012; 17:1142‐6. 

78. Kumar V, Boddeti DK, Evans SG, Roesch F, Howman‐Giles R. Potential use of 68Ga‐apo‐transferrin as a PET imaging  agent for detecting Staphylococcus aureus infection. Nucl Med Biol 2011; 38:393‐8. 

79. Jang SJ, Lee YJ, Lim S, et al. Imaging of a localized bacterial infection with endogenous thymidine kinase using  radioisotope‐labeled nucleosides. Int J Med Microbiol 2012; 302:101‐7. 

80. Tan Y, Liang J, Liu D, et al. 18F‐FLT PET/CT imaging in a Wister rabbit inflammation model. Exp Ther Med 2014; 8:69‐

72. 

81. Wiehr  S,  Rolle  AM,  Warnke  P,  Kohlhofer  U,  Quintanilla‐Martinez  L,  Reischl  G,  et  al.  The  positron  emission  tomography  tracer  3′‐deoxy‐3′‐[18F]Fluorothymidine  ([18F]FLT)  is  not  suitable  to  detect  tissue  proliferation  induced by systemic yersinia enterocolitica infection in mice. PLoS One 2016; 11:e0164163. 

                                                      

 

48

3

Chapter Three

 

   

 

   

Chapter 4 

             

The Role of Nuclear Medicine in the Staging and Management of 

In document University of Groningen Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction Ankrah, Alfred (Page 44-52)